DE2100319C3 - Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OA
R'O
oder
35
R'O
in denen A und R die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und R' ein Kohlenwasserstoffoder
ein Acylrest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest ist, hydrolysiert oder
45
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder
oder
AO
in denen A ein Acylrest ist, unter Bildung der entsprechenden 17/3-Hydroxyverbindung hydrolisiert
oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH
acyliert.
4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 und
übliche Träger.
Die Erfindung betrifft Ostranverbindungen der 55 Das Verfahren zur Herstellung dieser Ostranverbinallgemeinen
Formel düngen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an
OA sich bekannter Weise
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 60
in der A ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest mit bis zu 1Ö C-Atomen, der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl-j
oder Tetrahydrothienylrest und R ein Kohlen wasserstöffrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist.
R'O
oder
RO
in denen A und R die oben angegebene Bedeutung ίο
haben und R' ein Kohlenwasserstoff- oder ein Acylrest, vorzugsweise ein niederer Alkylrest
ist, hydrolysiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
15
oder
AO
oder
35
40
in denen A ein Acylrest ist, unter Bildung der entsprechenden 17/S-Hydroxyverbindung hydrolysiert
oder c) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß die in 16ß-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest
substituierten Verbindungen (I) eine sehr starke antiandrogene Wirkung haben. Beispielsweise hat Πβ-Hydroxy-16/?-ätbylöstra-4-en-3-on
ungefähr die doppelte bis 4fache Wirkung von 2-Acetyl-7-oxo-lÄ3,4a,4b,
Sjö^.lO.lOa-dodecahydrophenanthren. Ferner wurde
gefunden, daß die Verbindungen (I) auch bei Verabreichung über lange Zeiträume keine wesentlichen
Nebenwirkungen auf die Nebenniere, Thymusdrüse, Hypophyse und Leber usw. haben. Die akute Toxizität
der Verbindungen (I) ist ebenfalls sehr niedrig. Beispielsweise liegt die LD50 von 17/?-Hydroxy-160-äthylöstra-4-en-3-on
bei 5 bis 10 g/kg (Ratte, Maus) bei intramuskulärer und intraperitonealer Injektion und
bei mehr als 10 g/kg (Ratte, Maus) bei oraler Verabreichung.
Gegenstand der Erfindung sind demgemäß die neuen Verbindungen der Formell, ein Verfahren
zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen.
In den in 16/3-SteHung mit einem Kohlenwasserstoffrest
substituierten östranderivaten (I) ist der Substituent R in 16-Stellung ein Kohlenwasserstoffrest
mit wenigstens 2 C-Atomen, ζ. Β. ein geradkettig«",
verzweigter oder cyclischer, gesättigter oder ungesättigter Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest, z. B. Äthyl,
Isopropyl, Butyl, Äthinyl, Propargyl, Vinyl, Allyl, Cycloalkyl und Phenyl, die vorzugsweise bis zu
6 C-Atomen enthalten.
Diese Reste können mit niederen Alkylresten oder Halogenatomen wie Chlor und Brom weiter substituiert
sein. Der Rest A ist ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest, z. B. Acetyl, Propionoyl, Valeryl, önanthioyl,
Capryloyl, Caproyl, Lauroyl, Decylenoyl, Cyclohexylbutyroyl,
Phenylpropionyl, Palmitoyl, Stearyl, Phenoxyacetyl, Tetrahydropiranyl, Tetrahydrofuryl
und Tetrahydrothienyl.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden, indem in 3-Stellung geschützte Hydroxy-16/9-kohlenwasserstoffsubstituierte
östra-2,5(10>- oder -S^-dien-H/f-ol-verbindungen oder ihre Ester hydrolysiert werden. Die in 3-Stellung geschützten Hydroxy-16/?
- kohlenwasserstoffs'ibstituierten Östra - 2,5(10)-
oder -S^-dien-n/J-olverbindungen oder ihre Ester
können durch die folgenden Formeln dargestellt werden:
OA
R
R
acyliert.
Die Mehrzahl älter Männer (etwa 70%) leidet an einem Prostataadenom, d. h. einer Vergrößerung der
Vorsteherdrüse. Sie klagen über Dysuria (schmerzhaftes oder schwieriges Urinieren) und sind von
Anurese oder Urämie bedroht. Bisher wurde jedoch noch kein wirksames Mittel gegen das Prostataadenom
entwickelt. Zwar wurden einige Verbindungen mit antiandrogener Wirkung in klinischen Versuchen
erprobt, jedoch erwiesen sich die meisten auf Grund starker Nebenwirkungen, z. B. einer erheblichen Atrophie
der Nebenniere und Thymusdrüse sowie ernster Leberstörungen, als ungeeignet für die Abhilfe.
55 R'O
(Π)
6o R'O
(HI)
Hierin ist R' ein Kohlenwasserstoffrest, z. B. ein geradkettiger, verzweigter oder cyclischer, gesättigter
oder ungesättigter Alkylrest, Aralkylrest oder Arylrest,
5 ' 6
ζ. B. Methyl, Äthyl, Propyl, terL-Butyl und Benzyl, den, Säurehalogeniden, Ketenen oder Säureaziden
oder einer der obengenannten Acylreste. Die Hydrolyse durchgeführt werden. Mit den organischen Säuren
der Verbindungen (II) oder (Uli wird vorzugsweise in können Kondensationsmittel wie Carbodiimid und
j einem geeigneten Lösungsmittel mit Hufe eines sauren Phosphoroxychlorid verwendet werden. Die oben-'
Reagens, z.B. einer anorganischen Säure, wie Salz- 5 genannte organische Säure kann eine geradkettige
! säure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphor- Fettsäure mit bis zu IOC-Atomen, eine cyclische
j säure, oder einer organischen Säure, ζ B. Ameisen- Fettsäure mit bis zu 10 C-Atomen, z. B. Cyclohexyl-
; säure, Essigsäure, Oxalsäure oder Toluolsulfonsäure, propionsäure, Cyclobutyipropionsäure, Phenoxy-ί
durchgeführt. Als Lösungsmittel eignen sich die ver- essigsäure, Phenylpropionsäure oder Furylpropionschiedenen
Alkohole wie Methanol, Äthanol und io säure sein. Die Acylierungsreaktion wird in Gegenf
ButanoL Äther, z. B. Tetrahydrofuran, Äthyläther und wart eines Katalysators durchgeführt Geeignet sind
: Dioxan, Wasser oder andere gebräuchliche Lösungs- alkalische Katalysatoren, z. B. Pyridin, Picolin, KoIIi-
;; mittel für Steroide. Die Reaktion geht innerhalb din und Chinolin, oder tertiäre Amine, z. B. Triäthylweniger
Stunden bis zur Vollendung unter Bildung amin, oder saure Katalysatoren, z.B. Lewis-Säuren
einer 1 ^"-Hydroxy- oder -Acyloxy-lo/i-kohlenwasser- 15 wie Bortrifluorid, Zinkchlorid und Aluminiumchlorid,
stoffsubstituierten östra-4- oder -S-en-S-onverbin- p-Toluolsulfonsäure und Kaliumhydrogensulfat Die
dung. Wenn die Reaktion unter milden Bedingungen Reaktion wird im allgemeinen in einem der gebräuchp
durchgeführt wird, beispielsweise bei der Hydrolyse liehen protonen-inerten Lösungsmittel für Steroide
der Verbindungen (II) oder (III) mit Ameisensäure durchgeführt. Geeignet als Lösungsmittel sind bei-S
oder Oxalsäure, wird die entsprechende I5-Verbin- 20 spielsweise halogeniert« Kohlenwasserstoffe, z.B.
f dung erhalten. Dagegen werden bei Durchführung Chloroform und Methylenchlorid, Kohlenwasserder
Hydrolyse mit einer anorganischen Säure wie stoffe, z. B. Toluol, Benzol und Hexan, Ester, z. B.
Salzsäure, die entsprechenden ^-Verbindungen gebil- Äthylacetat, Dimethylformamid, Pyridin und Picolin.
det. Wenn R' ein Acylrest ist, kann die Hydrolyse Es ist auch möglich, einen großen Überschuß des
auch unter alkalischen Bedingungen durchgeführt 25 AcylierungscJtteK ? B. des organischen Säureanhywerden.
Hierbei verwendet man beispielsweise Alkali- drids od. dgl., zu verwenden, wobei das Acylierungshydroxyde,
z. B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, mittel gleichzeitig als Lösungsmittel wirksam ist. Die
j- Alkalicarbonate, z.B. Natriumcarbonat, Natrium- Reaktion findet gewöhnlich bei 00C bis Raumtempehydrogencarbonat,
Kaliumcarbonat, Alkaliacylate, ratur statt, jedoch kann die Reaktion beschleunigt
z.B. Natriumacetat, Kaliumacetat, quaternäre Ammo- 30 werden, indem das System auf eine Temperatur von
niumhydroxyde, z.B. Trimethylbenzylammoniumhy- etwa 100r C erhitzt wird. Nach beendeter Reaktion
droxyd, tertiäre Amine, z. B. Triäthylendiamin, An- kann das Reaktionsgemisch beispielsweise mit einer
ionenaustauscherharze, z. B. stark basische Styrol- großen Wassermenge behandelt werden, wobei die
Copolymerharze, Aluminiumoxyd, basische Lösungs- 17/i-Acyloxyderivate kristallisieren. Zur Isolierung
mittel, z. B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid, 35 der Verbindung kann das Reaktionsgemisch auch
\ Pyridin, Kollidin und Aldehydkollidin. Wenn an der mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert wer-ί
3-Stellung in Fällen hydrolysiert werden soll, in denen den. Wenn der 3-Enoläther der Acylierung unter-A
und R'Acylreste sind, sollte unter milden alkalischen worfen wird, kann es geschehen, daß die 3-Stellung
oder sauren Bedingungen gearbeitet werden. von der Acylierung unbeeinflußt bleibt, jedoch kann
Die Ausgangsverbindungen(II) und (III) können 40 dieses Produkt im allgemeinen unter sauren Bedindurch
die sogenannte Birch-Reaktion der entspre- gungen in die 4-en-3-on-Derivate umgewandelt werchenden
östra-l,3,5(10)-trienverbindungen hergestellt den. Wenn die Acylierungsreaktion in Gegenwart
werden. Hierbei werden die Trienverbindungen mit eines sauren Katalysators entweder unter dem Einfluß
einem Alkalimetall in flüssigem Ammoniak behandelt. von Wärme oder für eine längere Zeit durchgeführt
Als Alkalimetalle können Lithium. Natrium oder 45 wird, wird die 3-Stellung ebenfalls acyliert, wobei
Kalium verwendet werden. Zuweilen werden Lösungs- 3,17/J-diacylierte Verbindungen gebildet werden. Diese
mittel, z. B. verschiedene Äther, beispielsweise Äthyl- Verbindungen können leicht zu den gewünschten
äther, Tetrahydrofuran und Dimethoxyäthan. oder 17/i-monoacylierten Verbindungen hydrolysiert wer-Alkohole,
z. B. Methanol, Äthanol und tert.-Butanol, . den, indem sie unter leicht alkalischen oder sau>en
als Lösungsvermittler verwendet. Die Reaktion wird 50 Bedingungen behandelt weiden. Zur Einstellung der
gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen dem alkalischen Bedingungen wird zweckmäßig eine Alkali-Siedepunkt
von Ammoniak und - 80 C durchgeführt. hydroxyd- oder Alkalicarbonatlösung verwendet, wäh-Wenn
R ein ungesättigter Alkylrest ist, kann es rend die sauren Bedingungen sich leicht mit einet
geschehen, daß der Kohlen wasserst offrest (z. B. Allyl alkoholischen Lösung einer anorganischen Säure,
und Phenyl) unter den obengenannten Bedingungen 55 z. B. Salzsäure oder Schwefelsäure, einstellen lassen,
gesättigt ist. Wenn diese Sättigung verhindert werden Mβ - Hydroxy -\6ß- kohlenwasserstoffsubstituierte
soll, kann die Reaktion durchgeführt werden, nachdem östra-4-en-3-one können hergestellt werden, inderr
der 17-Hydroxyrest in Tetrahydropyranyläther, Tetra- die Verbindungen, z. B. Verbindungen der Forme
hydrofuryläther oder Tetrahydrothienyläther oder in
ein Ketalderivat des 17-Oxorestes umgewandelt v*or- 60
den ist.
ein Ketalderivat des 17-Oxorestes umgewandelt v*or- 60
den ist.
Π β - Acyloxy - 16/ί - kohlenwasserstoffsubstituierte
östra-4-en-3-one können durch Acylierung von östra-4-en-3-onen, die in 16/}-Stellung mit einem Kohlenwasserstoffrest
substituiert sind, hergestellt werden. 65 Diese Acylierung wird beispielsweise unter Verwendung
von reaktionsfähigen Derivaten von organischen Säuren, z. B. Säureanhydriden, gemischten Anhydri-
7 8
OA wertvolle Mittel zur Verhinderung des Prostata-
R adenoms und werden im allgemeinen oral und durch
Injektion verabreicht. Sie können zur medikamentösen Behandlung von Prostatakarzinomen, Hirsutismus,
$ Akne, Alopecie, Stein-Leventhal-Syndrom usw. in geeigneter Form verwendet werden. Die Injektionsflüssigkeiten
werden beispielsweise durch Auflösen
AO oder Suspendieren der Verbindungen (I) in Pflanzen
ölen (z. B. Sesamöl, Baumwollsaatöl, Rizinusöl, Oliven-
OA ίο öl, Maisöl und Erdnußöl) gegebenenfalls in Kombi-
R nation mit Antiseptika (z. B. Benzylalkohol, Benzyl-
benzoat und Chlorbutanol), Lösungsvermittlern und oberflächenaktiven Mitteln hergestellt. Die Konzentration
der Verbindungen (I) in Injektionsflüssigkeiten 15 auf ölbasis beträgt etwa 1 bis 200 mg/ml. Von den
Verbindungen (I) sind die 170-Acylderivate in ülen
AO leicht löslich. Sie haben eine verhältnismäßig lang
anhaltende antiandrogene Wirkung. Beispielsweise
worin A ein Acy !rest ist und R die obengenannte hält die antiandrogene Wirkung von 17/f-Caproyloxy-Bedeutung
hat, hydrolysiert werden. Die Reaktion 20 16/?-äthylöstra-4-en-3-on in vivo länger als etwa
kann unter ziemlich strengen alkalischen Bedingungen, 3 Wochen an, wenn 100 bis 600 mg verabreicht werden,
wie sie oben genannt wurden, durchgeführt werden. Für die orale Verabreichung werden die Verbin-Die
auf diese Weise hergestellten, in 16/f-Stellung düngen (I) in Pulver, Tabletten. Kapseln, Pillen,
mit einem Kohlenwasserstoffrest substituierten Ver- Flüssigkeiten, Sirupe, Elixiere, Granulat usw. einbindungen(I)
haben eine starke antiandrogene Wir- 25 gearbeitet. Sie können äußerlich beispielsweise in
kung und erwiesen sich als weniger wirksam als die Form von Salben und Suppositorien angewandt werentsprechenden
16a-Isomeren, die anabolische, andro- den. Nachstehend werden einige Beispiele für Rezepgene,
progestative, ovulationshemmende und die türen genannt, in denen die Verbindungen gemäß
Schwangerschaft aufrecht erhaltende Eigenschaften der Erfindung als Heilmittel für das Prostataadenom
haben. Die Verbindungen der Formel I sind somit jo verwendet werden.
Injektionsflüssigkeit
1. 16/S-Äthylöstra-4-en-3-on-17/?-ol 10 Gewichtsteile
Sesamöl 100(D Raumteile
2. 17/?-Caproyloxy-16/3-äthylöstra-4-en-3-on 200 Gewichtsteile
Benzylbenzoat 20 Raumteile
Sesamöl 1000 Raumteile
Kapseln
17/?-CaproyIoxy-16/?-äthyIöstra-4-en-3-on 20 Gewichtsteile
Lactose 140 Gewichtsteile
Maisstärke 50 Gewichtsteile
Zuckerester 4 Gewichtsteile
Calciumsalz von Carboxymethylcellulose 4 Gewichtsteile
Magnesiumstearat 2 Gewichtsteile
220 mg/Kapsel
17/?-Acetyloxy-16/?-äthylöstra-4-en-3-on 20 Gewichtsteile
Lactose 100 Gewichtsteile
Maisstärke 90 Gewichtstefle
Zuckerester 4 Gewichtstefle
Calciumsalz von CarboxymeiJiylcellulose 4 Gewichtstefle
Magnesiumstearat 2 Gewichtsteile
220 mg/Tablette
Die effektive Dosis der Verbindungen (I) bei intra- 60 In den folgenden Beispielen sind sämtliche Tempe-
mnskulärer oder subkutaner Verabreichung beträgt raturen unkorrigiert. Die Prozentsätze sind in allen
gewöhnlich etwa 100 bis 600 mg/Woche für Erwach- Fallen auf das Gewicht bezogen,
sene mit einem Gewicht von 50 kg. Für die orale .
Verabreichung liegt die effektive Dosis bei etwa 50 bis π e 1 s ρ 1 e, 1
300 mg/Tag für Erwachsene mit einem Gewicht von 65 I. Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-l 3/J-tnetb.yl-
50kg. Die Dosis und die Abslände zwischen den gona-l,3,5(10)-trien-H7-on in 45ml Methanol werden
Verabreichungen können mit der Krankheit und/oder 45 ml Aceton und 2 g Kaliumhydroxyd gegeben,
den Symptomen variieren. Das Gemisch wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird.
Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 2,0 g einer öligen Substanz erhalten werden.
Durch Umkristallisation aus Äther werden 1,8 g farblose Nadeln von S-Methoxy-lo-isopropyliden-13/i-methylgona-l,3,5(10)-trien-17-on
vom Schmelzpunkt 155° C erhalten.
Elementaranalyse für C22H28O2:
Berechnet ... C 81,44, H 8,70;
gefunden .... C 81,64, H 8,94.
Berechnet ... C 81,44, H 8,70;
gefunden .... C 81,64, H 8,94.
Ultraviolettabsorption: λ £»°Η 248 πΐμ.
2. Zu einer Lösung von 1,0 g 3-Methoxy-lo-isopropyliden-130-methylgona-l,3,5(lO)-trien-17-on
in 150 ml Äthanol werden 0,1g Platinoxyd gegeben, wodurch die Verbindung bei Umgebungstemperatur
und Normaldruck katalytisch reduziert wird. Der Katalysator wird entfernt und das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,0 g Kristalle abgeschieden werden. Durch Umkristallisation
aus Methanol werden farblose Nadeln von 3 - Methoxy - Ιββ - isopropyl - 13/J - methylgona -1,3,
5(10)-trien-17-on vom Schmelzpunkt 109 bis IH0C
erhalten.
Elementaranalyse für C22H30O2:
Berechnet ... C 80,93, H 9,26;
gefunden .... C 80,70, H 9,28.
Berechnet ... C 80,93, H 9,26;
gefunden .... C 80,70, H 9,28.
Infrarotabsorption: v"il740cm~1.
3. Zu einer Lösung von 2,0 g 3-Methoxy-16/i-isopropyl
-130 - methylgona -1,3,5(10) - trien -17 - on in
200 ml Methanol wird 1,0 g Natriumborhydrid bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten unter
ständigem Rühren gegeben. Das Gemisch wird anschließend 30 Minuten stehengelassen.
Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen. Die sich abscheidenden Kristalle werden abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet (2,0 g). Durch Umkristallisation aus Äther-n-Hexan (1:1) werden
farblose Nadeln von 3-Methoxy-16/?-isopropyl-130-methylgona-l,3,5(lO)-trien-17/?-ol
vom Schmelzpunkt 136° C erhalten.
Elementaranalyse für C22H32O2:
Berechnet ... C 80,44, H 9,83;
gefunden .... C 80,16, H 9,95.
Berechnet ... C 80,44, H 9,83;
gefunden .... C 80,16, H 9,95.
Infrarotabsorption:
4. Eine Lösung von 2,0 g S-Methoxy-lo/i-isopropyl-130-methylgona-l,3,5(lO)-trien-17/i-ol
in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird in 300 ml flüssigem
Ammoniak bei etwa —70° C gelöst, worauf 20 ml trockenes Äthanol zugesetzt werden. Dann wird
Lithiummetall unter Rühren innerhalb von 30 Minuten zugesetzt
Das Reaktionsgemisch wird weitere 30 Minuten gerührt. Nach dieser Zeit wird das Ammoniak abgedämpft.
Der Rückstand wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird dann unter vermindertem Druck
abgedampft Hierbei werden 2,0 g eines farblosen Öls erhalten. Dieses öl wird in 80 ml Methanol
gelöst Zur Lösung werden 7 ml 6n-Salzsäure unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten
stehengelassen. Nach dieser Zeit wird die Lösung in Eiswasser gegossen, worauf mit Äther extrahiert
wird. Der Äther wird unter vermindertem Druck abdestilliert, wobei 1,8 g eines farblosen Öls erhalten
werden. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch
von Äther und n-Hexan (1:1) werden 1,6 g farblose Nadeln von n/J-Hydroxy-lo/J-isopropyl-Dß-methylgon-4-en-3-on
vom Schmelzpunkt 145 bis 147°C erhalten.
Elementaranalyse für C21H32O2:
Berechnet ... C 79,70, H 10,19; gefunden .... C 79,80, H 10,34.
Berechnet ... C 79,70, H 10,19; gefunden .... C 79,80, H 10,34.
Ultraviolettabsorption: λ£2Ηΐημ(*·), 240(15600);
Infrarot-Absorption: vlB x r1660, 1615-'; NMR (ή,
CDCl3), 3,76 ppm (17a-H, 1H, d, J = 9HS).
5. Auf die vorstehend unter 1. bis 4. beschriebene Weise wird nß-Hydroxy-lo/S-cyclohexylöstra^en-3-on
aus Cyclohexanon und 3-Methoxyöstra-l,3, 5(10)-trien-17-on hergestellt. Schmelzpunkt 148 bis
151°C. Ultraviolett-Absorption: λ *°H240πΐμ.
Elementaranalyse für C24H36O2:
Berechnet ... C 80,85, H 10,18; gefunden .... C 81,12, H 10,05.
Berechnet ... C 80,85, H 10,18; gefunden .... C 81,12, H 10,05.
1. Zu einem Gemisch von 4,0 g metallischem Magnesium und 150 ml trockenem Äther werden
tropfenweise 10,5 ml Äthyljodid gegeben. Zu der so erhaltenen Ätherlösung von Äthylmagnesiumjodid
wird unter Rühren eine Suspension von 15g 3-Methoxy-16-oxoöstra-1,3,5(10)-trien-170-öl
in 100ml getrocknetem Äther gegeben. Das Gemisch wird
2 Stunden stehengelassen, worauf eine wäßrige Lösung, die mit Ammoniumchlorid gesättigt ist, zugesetzt
wird, um überschüssiges Äthylmagnesiumjodid zu zerstören. Die erhaltene Lösung wird mit Äther
extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther abgedampft
und ein farbloses öl erhalten wird. Das öl wird aus Äther umkristallisiert, wobei 15,3 g 3-Methoxy-16a
- äthylöstra -1,3,5(10) - trien -16/3,170 - diol vom
Schmelzpunkt 131 bis 133° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C21H30O3:
Berechnet ... C 76,32, H 9,15; gefunden .... C 76,04, H 8,89.
2. Zu einer Lösung von 20 g 3-Methoxy-16a-äthylöstra-l,3,5(lO)-trien-160,170-diol
in 300ml trockenem Tetrahydrofuran werden 500 ml flüssiges Ammoniak
und anschließend 100 ml Äthanol gegeben, während mit einem Gemisch von Trockeneis und Aceton
gekühlt wird. Zum Gemisch werden dann nach und nach 7,0 g metallisches Lithium innerhalb von 2 Stunden
gegeben.
Vom Reaktionsgemisch wird das Ammoniak abgedampft. Zur erhaltenen Lösung werden 200 ml Wasser
gegeben, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherschicht
wird mit Wasser gewaschen und getrocknet worauf das Lösungsmittel abgedampft wird, wobei ein
farbloses öl erhalten wird. Dieses öl wird in 80 ml
Methanol gelöst. Zur Lösung werden 14 ml konzentrierte
Salzsäure unter Rühren gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten stehengelassen. Zur Reaktionslösung
werden 200 ml Wasser gegeben. Die Lösung wird mit Äther extrahiert und die Ätherschicht mit Wasser
gewaschen und getrocknet worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei werden 17,0 g 16/*,17/i-Dihydroxy-16a-äthylöstra-4-en-3-on
in Form eines farblosen Öls erhalten. Ultraviolett -Absorption 240 ηΐμ (in Äthanol).
3. Zu einer Lösung von 5,0 g 16^,17^-Dihydroxyl6a-äthyIöstra-4-en-3-on
in 100 ml Methanol werden 13 ml konzentrierte Schwefelsäure unter Rühren gegeben.
Die Reaktionslösung wird 15 Minuten stehengelassen, worauf 300 ml einer 10%igen wäßrigen
Lösung von Natriumhydrogencarbonat allmählich zugegossen werden. Die ausgefällten Kristalle werden
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden aus Äther umkristallisiert, wobei 3,6 g
16/?-Äthylöstra-4-en-3,17-dion vom Schmelzpunkt 79
bis 80° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C20H28O2:
Berechnet ... C 79,95, H 9,39;
gefunden .... C 79,93, H 9,24.
Berechnet ... C 79,95, H 9,39;
gefunden .... C 79,93, H 9,24.
4. Zu einer Lösung von 3,0 g 16/i-Äthylöstra-4-en-3,17-dion
in 150 ml Dioxan werden 15 g Äthylo-formiat und 0,1 g p-Toluolsulfonsäure gegeben,
worauf 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 300 ml einer 5%igen *>
wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen.
Das erhaltene Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und
getrocknet, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird und rohe Kristalle von 3-Äthoxy-l6/J-äthylöstra-3,5-dien-17-on
erhalten werden. Die Kristalle werden aus Äther umkristallisiert, wobei 3,0 g der Verbindung
vom Schmelzpunkt 114 bis 115° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C22H32O2:
Berechnet ... C 80,44, H 9,83; gefunden .... C 80,61, H 9,56.
Berechnet ... C 80,44, H 9,83; gefunden .... C 80,61, H 9,56.
5. Zu einer Lösung von 3,0 g der gemäß Abschnitt 4 hergestellten Enol-Äther-Verbindung in 50 ml Methanol
werden 1,5 g Natriumborhydrid gegeben. Die Reaktionslösung wird 1,5 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen und dann in 300 ml Wasser gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und
aus Äther umkristallisiert, wobei 2,8 g 3-Äthoxy-16/i-äthylöstra-3,5-dien-l
7/?-ol vom Schmelzpunkt 131
bis 133° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C22H34O2:
Berechnet ... C 79,95, H 10,37;
gefunden .... C 79,99, H 10,41.
Berechnet ... C 79,95, H 10,37;
gefunden .... C 79,99, H 10,41.
6. Zu einer Lösung von 2,5 g 3-Äthoxy-16/<-äthylöstra-3,5-dien-170-ol
in 50 ml Methanol werden 1,2 ml konzentrierte Salzsäure gegeben, worauf 10 Minuten
gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 250 ml Wasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden
abfiltriert und aus Äther umkristallisiert, wobei 2,3 g 17/i-Hydroxy-16j8-äthylöstra-4-en-3-on vom Schmelzpunkt
152 bis 153° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C20H30O2:
Berechnet ... C 79,42, H 10,00;
gefunden .... C 79,53, H 10,01.
Berechnet ... C 79,42, H 10,00;
gefunden .... C 79,53, H 10,01.
O]0 = +41° (c = 1,0, Äthanol).
Ultraviolett-Absorption: X7n^ mfi(f) 240(15 800).
Ultraviolett-Absorption: X7n^ mfi(f) 240(15 800).
te Beispiel 3
1. In 150ml Dioxan werden 3,0g 16/1,17/J-Dihydroxy-16a-äthylÖstra-4-en-3-on,
das gemäß Beispiel 2(2) hergestellt wurde, gelöst Zur Lösung werden
7$ ml Äthyl-o-formiat und 0,5 g p-Toluolsuffonsäure
gegeben, worauf 15 Minuten gerührt wird. Die Reaktionslösung
wird in eine 10%ige wäßrige Natrium-
55 hydrogencarbonatlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht
wird mit Wasser gewaschen. Durch Abdampfen des Lösungsmittels werden 2,7 g 3-Äthoxy-l6/3,17/J-dihydroxy-16o-äthylöstra-3,5-dien
erhalten.
2. Zu einer Lösung von 3,1 g 3-Äthoxy-l 6/3,17/?-dihydroxy-16a-äthylöstra-3,5-dien
in 30 ml Pyridin werden nach und nach 1,3 ml Phosphoryltrichlorid gegeben, worauf 50 Minuten auf 8O0C erhitzt wird. Die
Reaktionslösung wird in 200 ml Wasser gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Äther extrahiert. Die
Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen, worauf das Lösungsmittel abgedampft wird. Hierbei werden
1,6 g 3-Äthoxy-l6/3-äthylöstra-3,5-dien-17-on vom
Schmelzpunkt 114 bis 115° C erhalten.
Elementarnalyse für C22H32O2:
Berechnet ... C 80,44, H 9,83;
gefunden .... C 80,61, H 9,56.
Berechnet ... C 80,44, H 9,83;
gefunden .... C 80,61, H 9,56.
3. Das auf diese Weise erhaltene 3-Äthoxy-l 6/i-ä thy 1-östra-3,5-dien-17-on
wird auf die im Beispiel 2 (5.) beschriebene Weise reduziert, wobei 3-Äthoxy-16ß-äthylöstra-3,5-dien-17/i-ol
erhalten wird, das auf die im Beispiel 1 (6.) beschriebene Weise hydrolysiert wird. Hierbei wird H/i-Hydroxy-lo/i-äthylöstra^en-3-on
erhalten.
1. In 100 ml Methanol werden 10 g 3-Methoxy- 16ß, 1 Iß -dihydroxy -16a-äthylöst ra-1,3,5(10)-trien, das
gemäß Beispiel 2(1.) hergestellt wurde, gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 10 ml konzentrierte
Schwefelsäure gegeben. Die Reaktionslösung wird 10 Minuten stehengelassen und dann in 300 ml einer
10%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Die
Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Lösungsmittel abdestilliert wird.
Hierbei wird ein blaßgelbes öl erhalten. Dieses öl wird aus Methanol umkristallisiert, wobei 8,2 g
3-Methoxy-16/3-äthylöstron vom Schmelzpunkt 94° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C2JH28O2:
Berechnet ... C 80,73, H 9,03;
gefunden .... C 80,71, H 9,09.
Berechnet ... C 80,73, H 9,03;
gefunden .... C 80,71, H 9,09.
2. Zu einer Lösung von 5,0 g 3-Methoxy-16/3-äthylöstron
in 140 ml Methanol werden unter Rühren 20 g Natriumborhydrid gegeben. Das Gemisch wird
1 Stunde stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in 300 ml Wasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle
werden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äther werden 4,7 g 3 - Methoxy - 16/? - äthylöstra - 13,
5(10Mrien-17/i-ol vom Schmelzpunkt 73° C erhalten.
Elementaranalyse für C21H30O2:
Berechnet ... C 80,21, H 9,62;
gefunden .... C 79,96, H 9,83.
Berechnet ... C 80,21, H 9,62;
gefunden .... C 79,96, H 9,83.
3. Zu einer Lösung von 10 g 3-Methoxy-16/i-äthylöstra-l,3,5(10)-trien-17/*-ol
in 150 ml getrocknetem Tetrahydrofuran werden 300 ml flüssiges Ammoniak
und 30 ml Äthanol gegeben, während mit einem Gemisch von Trockeneis und Aceton gekühlt wird.
Zur erhaltenen Lösung werden nach und nach 4,0 g metallisches Lithium innerhalb von 1,5 Stunden gegeben,
während gerührt wird. Nachdem die tiefblaue Farbe dnr Reaktionslösung verschwunden ist, wird
das Ammoniak abgedampft. Zur erhaltenen Lösung werden 200 ml Wasser gegeben. Das Gemisch wird
mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird abgedampft, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Das
öl wird in 30 ml Methanol gelöst und die Lösung mit 3 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, worauf
10 Minuten gerührt wird. Die Reaktionslösung wird in 100 ml Wasser gegossen. Die hierbei ausgefällten
Kristalle werden abfiltriert. Durch Umkristallisation aus Äther werden 8,6 g 17/J-Hydroxy-16/?-äthylöstra-4-en-3-on
vom Schmelzpunkt 152 bis 153° C erhalten.
Elementaranalyse Tür C20H30O2:
Berechnet ... C 79,42, H 10,00; gefunden .... C 79,53, H 10,01.
4. Auf die vorstehend in Abschnitt (1 bis 3) beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen
hergestellt:
CH3O
| R |
Schmelzpunkt
CC) |
berech
Formel |
Elemen
net fur C |
taranalyse
H |
gefu
C |
nden
H |
| =CH—CH3 -CH2-CH=CH2 |
140—141 135—137 |
Q21H26O2 C22H28O2 |
81,25 81,44 |
8,44 8,70 |
81,19 81,32 |
8,49 8,79 |
| 150—151 | C25H28O2 | 83,29 | 7,83 | 83,14 | 7,80 | |
| -H-C3H7 | — | Qj2H30O2 | 80,93 | 9,26 | 80,99 | 9,38 |
OH
CH3O
| R |
Schmelzpunkt
( C) |
berech
Formel |
Elemen
net fur C |
aranalyse
H |
gefu
C |
nden
H |
| =C—CH3 | 140—141 | C2IH28O2 | 80,73 | 9,03 | 80,53 | 8,96 |
| -CH2-CH=CH2 | 138—140 | C22H30O2 | 80,93 | 9,26 | 80,85 | 931 |
| -O | 174—176 | C25H30O2 | 82,83 ! | o\34 ; | 83,00 | 8,28 |
| -^C3H7 | 120—121 | C22H32O2 | 80,44 ! | 9,83 | 80,51 | 9,63 |
f..
OH
| Schmelzpunkt | Elementaranalyse | Formel | C | H | gefunden | C | H | |
| R | CC) | berechne: für | QoH28O2 | 79,95 | 9,35 | 79,99 | 930 | |
| 131—133 | QiH30O2 | 80,21 | 9,62 | 80,01 | 9,69 | |||
| =CHCH3 | 137—138 | C^H30O2 | 82,24 | 8,63 | 82,19 | 8.64 | ||
| -CH2CK=CH2 | 160 | QiH32O2 | 79.70 | 10,19 | 79,80 | 10,03 | ||
| -O | 149 151 | |||||||
| -n-C3H7 | ||||||||
5,0 g 17/i-Hydroxy-16/i-äthylöstra-4-en-3-on werden
in 100 ml trockenem Pyridin gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 15 g Essigsäureanhydrid gegeben.
Die erhaltene Lösung wird 6 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in eine große
Menge von Eiswasser gegossen. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen,
wobei 5,2 g 17/}-Acetoxy-16/?-äthylöstra-4-en-3-on
vom Schmelzpunkt 113 bis 114°C erhalten werden.
Elementaranalyse für C22H32O3:
Berechnet ... C 76,70, H 9.36;
gefunden .... C 76,74, H 9,28.
Berechnet ... C 76,70, H 9.36;
gefunden .... C 76,74, H 9,28.
Ultraviolett-Absorption: Α^°Ηΐημ(ί) 240 (16 300).
Beispiel 6
20 g 17/j-Hydroxy-16/J-äthylöstra-4-en-3-on werden
in 100 ml Capronsäureanhydrid gelöst. Zur Lösung werden unter Rühren 3,0 g p-Toluolsulfonsäure gegeben.
Das Gemisch wird 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen.
überschüssiges Capronsäureanhydrid wird durch Wasserdampfdestillation entfernt. Das erhaltene Produkt
wird mit Äther extrahiert. Der Äther wird abdestilliert, wobei 25 g 16jS-Aihyäösira-3,5-dien-3,17-diol-3,17/J-dicapronat
vom Schmelzpunkt 62 bis 63° C erhalten werden.
Ultraviolett-Absorption: λ ™°Η236πΐμ.
24 g dieses Dicapronats werden in 200 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 30 ml 5%ige Salzsäure
gegeben. Das Gemisch wird 30 Minuten erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in 500 ml
Wasser gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Der Äther wird abdestilliert, wobei 21 g 17/?-Caproyloxy-16/?'äthylöstra-4-en-3-on
vom Schmelzpunkt 70 bis 7 Γ C erhalten werden.
Elementaranalyse für C26H40O3:
Berechnet ... C 77,95, H 10,07;
gefunden.... C 77,97, H 10,11.
Berechnet ... C 77,95, H 10,07;
gefunden.... C 77,97, H 10,11.
Ultraviolett-Absorption: λ §£Η ηΐμ (e) 240 (15 300).
Beispiel 7 Elementaranalyse für C20H30O2:
In 20 ml trockenem Pyridin werden 3 g 17/i-Hy-. Berechnet ... C 79,42, H 10,00;
droxy-16/?-äthylöstra-4-eh-3-on gelöst. Zur Lösung gefunden
C 79,53, H 10,01.
werden 1,5 g Caproylchlorid gegeben, während mit Eis gekühlt wird. Das Gemisch wird 30 Minuten bei
dieser Temperatur gehalten. Nach dieser Zeit wird es in 100 ml Eiswasser gegossen. Das kristalline Pulver
wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, wobei 2,7 g 1Ίβ - Caproyloxy -\6fi- äthylöstra - 4 - en - 3 - on
erhalten werden.
Zu einer Lösung von 5 g S-Äthoxy-lo/i-äthylöstra-3,5-dien-17/f-ol
in 100 ml Pyridin werden 30 ml Essigsäureanhydrid gegeben, worauf 5 Stunden bei 400C
gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird allmählich in 300 ml Eiswasser gegossen. Die Fällung wird
abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Die rohen Kristalle (5,0 g) von S-Äthoxy-H/i-acetoxy-lo/i-äthylöstra-3,5-dien
werden in 150 ml Methanol gelöst. Zur Lösung werden 3 ml konzentrierte Salzsäure
gegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten stehengelassen. Die Reaktionslösung wird in 400 ml Wasser
gegossen. Das ausgefällte Steroid wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Durch Umkristallisation
aus Äther werden 4,7 g H/i-Acetoxy-lo/J-äthylöstra-4-en-3-on
vom Schmelzpunkt 113 bis 114° C erhalten.
Elementaranalyse für C22H32O3:
Berechnet ... C 76,70, H 9,36;
Jo gefunden .... C 76,74, H 9,28.
Jo gefunden .... C 76,74, H 9,28.
Zu einer Lösung von 4,5 g 17/?-Acetoxy-16^-äthylöstra-4-en-3-on
in 300 ml Methanol werden 70 ml einer 5%igen Lösung von Natriumhydroxyd in Methanol
gigeben, worauf 1,5 Stunden auf QO0C erhitzt
wird. Die Reaktionslösung wird in 300\ml Wasser gegossen, wobei Kristalle ausgefällt werden, die abfiltriert
werden. Die Kristalle werden mff Wasser
gewaschen und aus Äther umkristallisiert, wobei 4,1 g Π β - Hydroxy -16/3 - äthylöstra - 4 - en - 3 - on vom
Schmelzpunkt 152 bis 153° C erhalten werden.
Ultraviolett-Absorption: λ Ü8H 240 Γημ(ί = 14 900).
2
Zu 5,0 g n/J-Hydroxy-lo/J-äthylöstra-^-en-S-on in
100 ml trockenem Pyridin werden 10 ml Proprionsäureanhydrid gegeben, worauf das Gemisch 10 Stunden
bei 7O0C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch
wird in 300 ml 10%igem Natriumhydrogencarbonat gegossen, worauf mit Äther extrahiert wird. Die
Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel
wird abdestilliert, wobei ein farbloses öl erhalten wird. Durch Umkristallisation aus Hexan
werden 3,7 g 17/i-Propionyloxy-16/i-äthylöstra-4-en-3-on
vom Schmelzpunkt 45 bis 47° C erhalten.
Elementaranalyse für C23H34O3:
Elementaranalyse für C23H34O3:
Berechnet ... C 77,05, H 9,56;
gefunden .... C 77,11, H 9,59.
Ultraviolett-Absorption: Xn^ 239 χημ.
319
/ο
Beispiel 11 JO
Zu einer Lösung von 3,0 g H/i-Hydroxy-16/i-äthyI-östra-4-en-3-on
in 150 ml trockenem Pyridin werden 5 ml Phenoxyacetylchlorid gegeben, während mit Eis
gekühlt wird. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten stehengelassen, in 300 ml Wasser gegossen und mit as
Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer 10%igen Natriumhydrogencarbonatlösung und dann
mit Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Der Äther wird abdestilliert, wobei 2,9 g 17/i-Hydroxy-16/i-äthylöstra-4-en-3-on-17/i-phenoxyacetat
vom Schmelzpunkt 112 bis 114° C erhalten werden.
Elementaranalyse für C28H36O4:
Berechnet... C 77,03, H 8,31;
gefunden .... C 77,12, H 8,2V.
Ultraviolett-Absorption: kmax 224,239,270,277 πΐμ.
Im folgenden wird die Überlegenheit der erSndungsgemäßen
Verbindungen in verschiedenen Versuchen belegt:
I. Antiandrogenwirkung (systemischer Test)
1. Versuchsmethode
1. Versuchsmethode
Männliche Ratten vom Stamm SD-JCL (Alter 21 Tage, Körpergewicht 40 bis 55 g) wurden kastriert.
Vom nächsten Tag ab wurde täglich eine Einzeldosis von je 2,4 mg der Testverbindung als Lösung in
0,25 ml Sesamöl, das 20% Benzylbenzoat enthielt, für eine Zeit von 12 Tagen mit Ausnahme der Sonntage
subkutan im Iguinalbereich injiziert. Testosteronpropionat (T. P.) wurde in einer Dosis von 0,15 mg/Tag
als Lösung in 0,2 ml Sesamöl während der gleicher Zeit im Hals-Rücken-Bereich subkutan injiziert. Am
Tag nach der letzten Injektion ließ man die Ratten unter Äthernarkose ausbluten, worauf das Gewicht
der Samenblasen und der Ventral- und Dorsalprostata gemessen wurde. Die Antiandrogenwirkung
der Testverbindungen wurde aus der durch Testosteronpropionat verursachten Hemmung der Gewichtszunahme
jedes Organs ermittelt. Die Inhibitionsrate in Prozent wurde mit Hilfe der folgenden
Formel berechnet:
(Organgewicht bei der Gruppe, die nur T. P. erhielt) (Organgewicht
bei der Gruppe,
^6 ^Q festverbindung + T. P. erhielt)
(Organgewicht bei der Gruppe,
di d χär erhielt)
di d χär erhielt)
100 (%]
(Organgewicht bei der Gru (Organgewicht bei der Gruppe, die nur T. P. erhielt) - die nur den χ,-äger erhielt)
1. 160-Äthyl-17/3-hydroxyöstr-4-en-3-on.
2. 16/?-(2'-Allyl)-17£-hydroxyöstr-4-en-3-on.
2. Testverbindungen
| 3. Ergebnisse |
Zahl der
Ratten |
Ir
Samenblasen |
lhibitionsrate (
Ventral prostata |
Dorsal
prostata |
|
| Verbindung | Dosis | 10 10 4 6 5 |
50,2 73,2 45,1 18,3 8,8 |
33,9 46,1 41,5 14,9 18,0 |
36,4 |
| 1 | 2,4 mg· 10 9,6 mg· 10 2,4 mg· 10 2,4 mg· 10 2,4 mg· 10 |
61,7 18,4 23,1 16,2 |
|||
| 2 | |||||
| Vergleichsverbindung 1*) Vergleichsverbindung 2*) |
*) Vergleichsverbindung 1:
lo/J-Methyl-n/J-hydroxyöstM-en-S-on.
*) Vergleichsverbindung 2:
16a-Athyl-l 7/!-hydroxyöstr-4-en-3-on.
Aus den vorstehenden Werten wurde gefolgert, daß die Testverbindungen 1 und 2 eine erheblich
stärkere Antiandrogenwirkung haben als die Vergleichsverbindungen
1 und 2.
II. Antiandrogenwirkung
(Test mit örtlicher Anwendung)
(Test mit örtlicher Anwendung)
1. Versuchsmethode
Männliche Ratten vom SD-JCL-Stamm (Alter 8 Wochen, Körpergewicht 250 bis 330 g) erhielten
einen 1 cm langen Bauchschnitt unter Nembutalnarkose. Beide Seiten der Samenblasen wurden herausgezogen. Eine Suspension der Testverbindung in
0,1 ml wäßrigem Träger wurde in die linke Samenblase injiziert. Die rechte Samenblase diente als
Kontrolle und wurde in der gleichen Weise nur mit dem Träger behandelt. Am fünften Tag nach der
Injektion ließ man die Ratten unter Äthernarkbse ausbluten, worauf das Gewicht der Samenblasen
ermittelt wurde. Die Antiandrogenwirkung der Testverbindungen wurde aus der Verminderung des
Gewichts der linken Samenbiase im Vergleich zu der
als Kontrolle dienenden rechten Samenblase ermittelt
19
2. Testverbindungen
1. 16/?-Äthyl-170-hya^o^räte-4-en-3-on.
2.
160-Cyclohexyl-17^hydroxyöstr-4-en-3-on.
3. Ergebnisse
| Verbindung | Dosis |
Zahl der
Ratten |
Gewicht der Samenblase
(mg ± S. E) |
H- H- |
14,1
9,5*) |
rechts | H- H- |
9,2
9,0 |
| (mg) | links | H- H- | 283 28,6*) |
286,9
260,5 |
± ± |
17,4
14,5 |
||
|
Kontrolle
1 |
0
2,5 |
Ui Ui |
3123
196,4 |
366,1
390,2 |
||||
|
Kontrolle
2 |
0 5,0 |
5
4 |
4193
225,7 |
III. Honnonwirkungen außer Antiandrogenwirkung bei 16/?-Äthyl-17/?-hydroxyöstr-4-en-3-on (EE)
A. Androgenwirkung 1. Versuchsmethode und Verbindungen
·) Signifikant bei P <0,01.
Die Werte zeigen, daß beide Testverbindungen Antiandrogenwirkung bei örtlicher Anwendung aufweisen.
Männliche Ratten vom Stamm SD-JCL (21 Tage alt, Körpergewicht 40 bis 45 g) wurden kastriert
Vom nächsten Tag ab wurde Testosteronpropionat (T. P.) bzw. EE als Lösung in 0,25 ml Sesamöl, das
20% Benzylbenzoat enthielt, täglich mit Ausnahme der Sonntage im Hals-Nackenbereich subkutan injiziert. Die Injektionen wurden an 12 Tagen vorgenom
men. Am Tag nach der letzten Injektion ließ man die Ratten unter Äthernarkose ausbluten, worauf das
Gewicht der Samenblasen und der Ventral- und Dorsalprostata ermittelt wurde.
2. Ergebnisse
Gesamtdosis (mg)
Zahi der Ratten
Gewicht der Organe (mg ± S. E.)
Ventralprostata
Kontrolle
EE
EE
TP
TP
2.4 10 9,6 10 0,15 · 10
1.5 10
5 5 5 5 2
6,9 ± 0,2
12,0 ± 0,8
19,2 ± 0,9
259,7 ± 11,9
525,3 ± 4,9
8,6 ± 0,4
28,7 ± 5,8
46,9 ± 4,7
126,7 ± 10,7
168,1 ± 13,1
8,9 ± 0,4
13,0 ± 1,4
15,0 ± 0,4
79,2 ± 3,6
114,1 ±4,4
die auf der Grundlage der in der Tabelle genannten bring undBurn (E. Bülbring und J. H. B u r η,
Ergebnisse aufgestellt wurden, wurde der Schluß 35 J. Physiol. 85, 320,1935).
gezogen, daß die Androgenwirkung von EE geringer
war als Vsoo (0,3%) derjenigen von TP. C. Progestative Wirkung
derjenigen von Östradiol, bestimmt nach der modi- Wirkung von Progesteron hat.
Claims (3)
1. östranverbindungen der allgemeinen Formel
OA
IO
in der A ein Wasserstoffatom oder ein Acylrest
mit bis zu 10 C-Atomen, der Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuryl- oder Tetrahydrothienylrest und
R ein Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 6 C-Atomen ist.
2. lo/S-Äthyl-n/J-hydroxyöstra-^-en-a-on.
3. Verfahren zur Herstellung von östranverbindungen nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP238570A JPS4916856B1 (de) | 1970-01-07 | 1970-01-07 | |
| JP5748570A JPS4916858B1 (de) | 1970-07-01 | 1970-07-01 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2100319A1 DE2100319A1 (de) | 1971-07-15 |
| DE2100319B2 DE2100319B2 (de) | 1974-03-28 |
| DE2100319C3 true DE2100319C3 (de) | 1974-10-31 |
Family
ID=26335748
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712100319 Expired DE2100319C3 (de) | 1970-01-07 | 1971-01-05 | Neue Östranverbindungen, ihre Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
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| CH (1) | CH577527A5 (de) |
| DE (1) | DE2100319C3 (de) |
| DK (1) | DK129123B (de) |
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| NL (1) | NL151006B (de) |
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