DE1620719A1

DE1620719A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Bis-(ss-phenyl-ss-acyloxyaethyl)piperazinen

Info

Publication number: DE1620719A1
Application number: DE19651620719
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Wolf-Die Vigelius
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1965-02-11
Filing date: 1965-11-24
Publication date: 1970-05-14
Also published as: FR5170M; DE1620728B2; GB1089811A; US3378553A; DK116215B; DE1620728A1

Description

Warner-Lambert Pharmaceutical Company 1β?Π71Ρ

Morris Plains, M.J., U.S.A.

Dr. Ex]

24. Nov. 1965

Verfahren zur Herstellung von , ΐΛ-Bis-i ß -phenyl- Q -acyloxyäthyl)piperazinen

Die Erfindung beschäftigt sich mit der Herstellung neuartiger, pharmakologisch wirksamer Piperazinderivaten der allgemeinen Formel

F¹ i

. · τι /-irr /iTj Γ" TJ

CH-CH₉-N N-GH₉-GH '(I)

H-G-O · GH CH ^O - C - R

0 R^ R), 0

in der die beiden R unsubstituierte oder substituierte, niedrigbis Tiittel-molekulare aliphatische oder aromatische oder araliphatische Kohlenwasserstoffreste und R., R₂, R^ und R₁, _w stoffatome oder niedrigmolekulare Kohlenwasserstoffreste bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklicher Säureadditionssalze.

Es hat sich herausgestellt, daß diese 1,^-substituierten Piperazinderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften

-2-BAD ORIGINAL

009820/1920

aufweisen und gleichzeitig von den unangenehmen Nebenwirkungen und der merklichen Toxizität frei sind, die bekannten Verbindungen ähnlicher pharmazeutischer Aktivität eigen sind.

Die Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von l,4-Bis(ß-phenyl- ß-acyloxyäthyDpiperazinen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalzen, dessen Eigenart darin besteht, daß/ man ein I₁^-BiSi ß-phenyl- 3-hydroxyäthyl)piperazin der allgemeinen Formel

Ή,* tXry

^ CH GH *

GH-GH₂-N ^N-GH₀-GH ( II )

OH GH—-GH OH

in der H₁ Hp_f .EL und A₁, die obige Bedeutung besitzen, mit einem Säureanhydrid (B-UO)₂O oder einem Säurehalogenid H-CO-HaI mit R in obiger Bedeutung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, und bei Benutzung des Säurehalogenids in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-Fängers, z.B. Triäthylamin, umsetzt.

Die als Ausgangsmaterial benutzten Piperazinderivate gemäß Formel II kann man nach einer von H.j. Hoth und A. Brandau im

-3- * 009820/192 0 ^BAD°

Archiv der Pharmazie 292/64 (1959)» S, 761 - 777 (insbes. S, 669) für im Piperäzlnrlng unsubstltuiertes Piperazin offenbarten Methode herstellen, indem man das entsprechende Piperazin

ι¹ ι²

,(JH ~ CH

HW WH

— GH
H,.

in V/nrme und in einera geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, mit Styroloxyd umsetzt. Dabei hat es sich gezeigt, da;3 diese unveresrerten Ausgangsalkohole selbst zum Teil antiphlogistische und antipyretische Wirkung aufvieisen. Die Erfindung umfaßt demgemäß au:h die \iewinnung der neuartigenj am Piperazinring alkylierten l,*f-3is( ß-phenyl-9 -hydroxyäthyl) piperazine mit pharmal<olof-ischer Wirksamkeit.

Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "aliphatisch" umfa'it unverzweigte und verzweigte sowie substituierte aliphatische Reste mit 1 bis 6 C-Atomen im niedrigen und mit 7 bis 18 C-Atomen im mittleren liolekulargewichtscereich. .ie aliOhatisciien Reste können durch z.B« Niedrigalkoxv, Halogen, einen Arylrest oder mehrere Arylreste subsüituiert sein. ' " '- - ■ '

0098 20/192

Der Ausdruck "aromatisch" umfaßt unsubstituierte und ' substituierte aromatische Reste, wie Phenyl, Benzyl oder Tolyl., die ein- oder mehrfach durch Amino-, Nitro- oder Niedrigalkoxy-Reste substituiert sein können.

Der Ausdruck "aralaliphatisch" umfaßt Kohlenwasserstoffe, bei denen ein Phenylrest mit einem unverzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 6 C-Atomen verbunden ist..

Die erfindungsgemäß hergestellten 1,^-di-substituierten Piperazinderivate weisen interessante pharmakologische Aktivität auf, indem sie entzündungshemmend, analgetisch und antipyretisch wirken. Man kann sie zwecks therapeutischer Verwertung zusammen mit üblichen pharmazeutisch verwendeten Trägermaterialien zu Dosierungseinheiten in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Suppositorien verarbeiten. Erfahrungsgemä.^f3 lassen sie sich auch ohne offensichtliche Gewebeschädigung injizieren. Ihre Hydrochloride zeichnen sich durch ihre leichte Löslichkeit aus, jedoch sind auch andere Salze herstellbar und gleich gut brauchbar.

Die hochwertigen therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgeraäß hergestellten 1,4-di-substituierten Piperazinderivate sind aus den nachstehend wiedergegebenen T3Stergebnissen ersichtlich.

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-ο-

Als bekannte Vergleichspräparate wurden

a) Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon (bekannt z.B. unter dem geschützten Warennamen "Pyramiden") für die analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirkung,

b) das Dextropropoxyphen-Hydrochlorid enthaltende, codeinähnliche Präparat, das z.B. unter dem geschützten Warennamen "Darv.on" bekannt ist, für die analgetische Wirksamkeit benutzt* \

Als typische Vertreter der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen wurden untersucht

A) 1,4—Bis(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyl)piperazin-dihydrochlorid (I) (aus der höherschmelzenden Esterbase vom Schmp. 166-7°),

B) l,^-Bis(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)piperazin vom Schmp. 127-9° (IV), · ₍

C) niedrigerschmelzendes trans-(l,4-Bis-j.ß-phenyl-ßhydroxyäthylj -2,5-dimethylpiperazin) (-11Ia),

D) höherschmelzendes 1,^-Bis(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetramethylpiperazin (Va).

Bei der analgetischen Wirkung (gemäß Phenyl-p-chinonmethode) wirken 20 mg/kg Maus von Substanz A etwa, so stark wie 25 mg/kg

-6-

00 9 820/1920 "bad

Produkt a und 10 mg/kg Produkt b. Die entsprechenden

j**

für Maus liegen für A) über 1000 mg/kg s.c, für a) bei 263
rag/kg s.c. und für b) bei 1*K) mg/kg s.c. Polglich ist das
therapeutisch wichtige Verhältnis von Effektivdosis zu letaler LD-Q-Dosis bei

Substanz A=I : 50

Produkt a) = 1 : 11

Produkt b) = 1 : 1^.

Bei der antiphlogistischen Wirkung wirken 30 mg/kg Haus, i.g. von Substanz B ebenso stark wie 150 rag/kg i.g. von Produkt a) Die entsprechenden LD.Q-Werte für Maus liegen für B) über
2000 mg/lcg i.g. und für a) bei 1125 mg/kg i.g.. Daraus errech net sich das Verhältnis von Effektivdosis zu letaler
bei

Substanz B= 1: 65 Produkt a) = 1 : 7,5.

Bei der antipyretischen Wirkung an Kaninchen wirken 100 mg/kg s.c. von Substanz A) so stark wie 50 mg/kg s.c. Produkt a. Infolge des weit höheren s.c.-LD^Q-Wertes von Substanz A ergibt sich für sie aber das günstigere Verhältnis von Effektivdosis zu letaler LD^_n-DoSiS bei

Substanz A=I : 10 Produkt a) = 1 : 5.

Gegenüber bekannten, spezifisch hochaktiven Präparaten wie
1-Dihydro-Hydrocortlson (bekannt z.B. unter dem geschützten

009820/1920 Bj^''

Warennamen "Decortln H") als Antiphlogisticum und Morphin als Analg-etikum besteht die Überlegenheit der Substanzen A und B darin, daß sie alle drei vorstehend getesteten Wirkungen in Kombination zeigen und überdies von den unerwünschten" Nebenerscheinungen dieser spezifisch hochaktiven bekannten Präparate

frei sind.'

Substanz C

1. Toxizität; DL5O laut eigener Untersuchung G: 1400 mg Maus/kg i.g. .

Präparat a) 1125 mg Haus/kg i.g. ·"

Präparat b) 490 mg I4aus/kg i.g.

Die Substanz zeigte in den pharmakologischen Untersuchungen ;anaigetische und antlphlogistische Effekte.

2. Anaigetisehe Wirkung

a) Phenyl-p-chinontest

,Versuchstiere waren männliche Ratten (Wistar) im Gewicht von 80 - 100 g, 30 Minuten nach der Applikation der zu unters-uchenden Substanz wurde Phenyl-p-chinon 0,5 ml der 0,02 4-igen Losung pro 100 g i.p. verabreicht. Die Beobächtungsseit nach Phenyl-p-chinonapplikation betrug 20 Minuten. Als positiver Effekt wurde die Unterdrückung der typischen Schmerzreaktion gewertet. Die Ergebnisse gehen aus folgender Tabelle hervor:

009820/192 0

Traganth- schleim	200	i	• g.	6
C	—	i	• g.	6
Traganth schleim	i	• g.	6

Applika- Anzahl Tiere mit positiver Substanz mg/kg tionsart d.Tiere Schmerzreaktion

Durch 200 mg/kg der Substanz wird demnach bei der Hälfte der Tiere die Schmerzreaktion unterdrückt.

b) Heizplattenversuch

Versuchstiere waren männliche Hause (NMRI-Stamm) im. Gewicht von 18 - 22 g. Die Tiere wurden auf eine konstant auf 60 C

erhitzte Glasplatte gesetzt. Gemessen wurde die Zeit vom Aufbringen auf die Platte bis zur Schmerzreaktion (Lecken der Vorderpfoten). Nach einer Ausgangsmessung erfolgte die Applikation der Substanz 30 Minuten vor dem nächsten Schmerzreiz. Die Reaktionszeit wurde nach 30» 60, 90 und 120 Minuten gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:

Substanz Dosis Applika- Zahl d. Änderung d. Heaxtionsmg/kg tionsart Tiere zeit in % nach

30 60 90 120 i.

Traganth-	100	i	• g.	10	30	17	41	45
schleim	50
C	i	• g·	10	40	58	8?	87
Präp. b	i	• g.	10	38	50	62	ö9

100 mg/kg Substanz C sind demnach stärker wirksam als 50 mg/kg Vergleichspräparat b). - _^_

00 9 820/1920 ■^Bao °^O!NA_t

3. Antiphlogistische Wirkung

Versuchstiere waren männliche Ratten im Gewicht von 80-100 g (Wistar). Nach einer Volumenausgangsmessung wurde den Tieren in die Hinterpfote subplantar 0,1 ml Ovalbumin injiziert. Messungen der durch die Einweißinjektion hervorgerufenen Entzündung wurden nach 60 und 120 Minuten durchgeführt. Als therapeutischer Effekt wurde die Unterdrückung .bzw. Verminderung des Pfotenoedems gewertet. Die Ergebnisse sind folgender Tabelle zu entnehmen:

Substanz	mg/kg	tionsart	60	120 Min.	V/ert
Traganth- schleim		i. g.	69	68	100 %
U	100	i.g.	38	39	55 %
Präo.a	150	i.g.	46		67 %

Wie aus der Tabelle hervorgeht wird das Oedem durch 100 mg/kg Substanz G stärker gehemmt als durch 150 mg/kg Präparat a). *

Substanz D

Toxizität: Die LD 50 (Maus) beträgt 1800 mg/kg i.g.

1. Analgetische Wirkung .

Phenyl-p-chinontest

Die Versuchsanordnung entspricht der unter Substanz G angegebenen. Die Ergebnisse sind folgende:

-10-

0 0 9 8 2 0/ 1920 bad original

Substanz Dosis Applika- Anzahl Tiere mit positiver mg/kg tionsart d.Tiere Schmerzreaktion

Traganth- schleim	200	i.g.	6
D	250	i.g.	6
D	-	i.g.	6
Traganth- schieim	i.g.	6

2 0 6

Demnach wird die Schmerzreaktion durch Substanz ü stärker als durch Substanz 'J unterdrückt.

2. Antlohlogistische Wirkung

Die Versuchsanordnung entspricht der unter Substanz C angegebenen. Die Ergebnisse gehen aus folgenden Tabellen nervor:

üosis Applika- #-uale Schwellung nach relativer Substanz rag/kg tionsart 60 120 r.in. viert

59 100 % 43 72 % 45 75 %

150 mg/kg Substanz D sind demnach etwas stärker antiphlogistisch wirksam als die gleiche Dosis Präparat a).

Mit dieser Substanz wurden weitere Teste über die antiphlogistische Wirkung durchgeführt. Dabei verwendeten wir zunächst Dextran als entzündungserregendes Agens. Die Ergebnisse gehen aus der folgenden Tabelle hervor:

bad ^¹ 009820/1920

Traganth- schieim	-	i,	61
D	150	i.	43
Präp.a	150	i.	44
• g.
-g.
• g.

Dosis Applika-' #-uale Schwellung nach Relativer _mg/_kg tionsart 60 120 Min. Wert

Tragenth- schieim	150	i.g.	52	56	100 %
D	150	i.g.	35	35	65 %
Präp. a)	i.g.	40	41	76 %

Bei Anwendung von Formalin anstelle von Eiweiß bzw. Dextran ergaben sich folgende Resultate:

Dosis Applilta- #-uale Schwellung nach Relativer _mg/kg tionsart 60 120 Min. Wert

Traganth- schleim	150	i.g.	32	48	100 %
0	150	i.g.	31	31	78 %
Präp. a)	i.g.	26	32	73 %

Demnach ist Substanz D im Dextranoedem bedeutend stärker, im Formalinoedem etwas schwächer wirksam als Präparat a).

Nachstehend wird die Erfindung anhand einiger der zahlreich möglichen Ausführungsbeispiele näher erläutert:

BEISPIEL 1

1,4-^is-(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-piperazin-Dihydro chlori (I)

a) Herstellung: der Hydroxyverbindung; 1 Hol PiOerazin wird in 1/3 Liter Alkohol gelöst und unter

-12-

009820/1920 8AD

Sieden langsam mit der Lösung von 2 Mol Styroloxyd in 1/6 Liter Alkohol versetzt. Der abfiltrierte, mit Alkohol und ' Äther gewaschene und getrocknete Niederschlag, bestehend aus dem Gemisch der beiden diastereomeren l,ij~Bis-(ß-phenyl-ßhydroxyäthyl)-piperazine besitzt den Schmp. 210 - 225 G.

b) Herstellung,des Esters

1/2 Mol dieses Niederschlages wird mit der gleichen Gewichts-» menge Propionsäureanhydrid 1/2 Stunde lang gekocht, im Vakuum auf dem Wasserbad von Propionsäure und Propionsäureanhydrid befreit und zweimal aus je 1/3 Liter Benzin umkristallisiert. Die so erhaltene höherschmelzende Esterbase l,i|~Bis-(ß-phenyl . ß-propionoxyäthyl)-piperazin mit dem Schmp. 1O6-7°G wird in der zehnfachen Menge Methanol gelöst und unter Sieden mit so viel konzentrierter Salzsäure versetzt, daß deutlich saure Reaktion bestehen bleibt. Der nach Filtration beim Abkühlen entstandene Niederschlag von 1,^1—Bis-(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyD-piperazin-Dihydrochlorid besitzt nach Waschen mit Methanol und Äther und Trocknen den Schmp. ⁰

Durch Aufarbeiten der Mutterlauge in üblicher Weise werden weitere Mengen gewonnen.

Das Hydrochlorid der anderen diastereomeren Form wird durch Eindampfen der ersten Esterbasen-Mutterlauge, Aufnehmen des Rückstandes in Äther, Sättigung der ätherischen Lösung mit

-13-

009820/1920

; -13- ' ■■-.■·

trockenem Chlorwasserstoff und mehrmaliges Umkristallisieren des Niederschlages aus verdünntem Methanol mit dem Schmp. 225-6 C erhalten. Die zugrundeliegende niedrigerschmelzende Esterbase 1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-piperazin besitzt den Schmp. 54-5⁰C (aus Benzin).

BEISPIEL 2

l^-Bis-Eß-phenyl-ß-fdiphenylacetoxyJäthylJ-piperazin-Dihydrochlorid (II)

1 Mol gemäß Beispiel la hergestelltes 1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyD-piperazin und 2 Mol Triethylamin werden in 4,5 Liter Dimethylformamid heiß gelöst, langsam mit 2 Mol Diphenylacetylchlorid versetzt und 2 Stunden lang auf 110⁰C erwärmt. Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit 5 Liter tiarme-m Wasser verrührt, wieder abfiltriert, mit Methanol und Äther trocken gewaschen und aus 1 Liter Dimethylformamid auskristallisiert. Nach Lösen in 2 Liter Chloroform wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, die gleiche Menge Äther zugesetzt und das ausgefallene Dihydrochlorid (Fp. 22^-5⁰C) aus 2,5 Liter Butanol auskristallisiert.

BEISPIEL 3 .

trans-l_t^-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-2.5-dimethylpiperazinCEII) a)_r iiers.fcellung der Hydroxyverbindungen 1 Mol trans-2,5-Dimethylpiperazin, 2 Mol Styroloxyd. und

00982 0/1920 ' *—— ^v

. - - " ' " ßAD ORIOINAE.

-IA-

Liter n-Butanol werden 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und aus einem Liter Butanol sowie anschließend aus 10 Litern Äthanol kristallisiert. Das so dargestellte hochschmelzende trans-1,4— Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,5-ä-imethyl-piperazin hat den Schmp. 20J+-6°C.

Das durch Einengen der äthanolischen Mutterlauge auf 1/3 Liter und Abkühlen kristallisiert erhaltene, niedrigschmelzende transl,^-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2_f5-dimethyl-piperazin (HIa) hat den Schmp. 150-1⁰C.

b) Herstellung der Ester

1 Mol des hochschmelzenden trans-l^-Bis-Cß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,5-ä-imethyl-piperazins wird in der gleichen Gewichtsmenge Acetanhydrid eine Stunde lang gekocht und anschließend vom Essigsäure-Acetanhydridgemisch im Vakuum auf dem Wasserbad befreit. Der Rückstand viird dreimal aus je 1/2 Liter Hexan-Benzol-(2:1)-Gemisch umkristallisiert. Das so erhaltene hochschmelzende trans-l,^-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin zeigt den Schmp. 156-7⁰C

1 Mol des niedrigschmelzenden trans-l,^-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2^-dimethyl-piperazine wird mit der gleichen Qewichtsraenge Acetanhydrid eine Stunde lang gekocht und anschließend vom Essigsäure-Acetanhydridgemisch im Vakuum auf dem Wasserbad

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■ -15-

befreit. Der Ölige Rückstand wird mit *1 /h Liter Hexan verrieben und'der abfiltrierte feste Anteil zweimal aus je 1/2 Liter Hexan auskristallisiert.

Dem so erhaltenen niedrigschmelzenden trans-ij^-Bis-iß-phenylß-acetoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin vom Schmp. 12^-6°C liegt ein weiteres diastereomeres trans-l,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl")-2,5-dimethyl-piperazin vom Schmp. 171-2⁰C zugrunde, das λ durch alkalische Verseifung der Esterbase nach üblichen Methoden erhalten werden kann.

Das bei der Gewinnung des niedrigschmelzenden trans-1,4—Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazins angefallene Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in einem Liter Äther gelöst und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das abfiltrierte Hydrochlorid wird aus l/h Liter Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene Dihydrochlorid des flüssigen trans-l,4-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazins besitzt den Schmp. 20?-?°C.

BEISPIEL k

cis-1 .^t-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl) -2«5-dimethyl^piperazin. (IV) a) Herstellung der Hydroxyverbindung

1 Mol eis-2,5-Dimethyl-piperazin werden mit 2 Mol Styroloxyd in l/h Liter n-3utanol drei Stunden am Rückfluß gekocht. Das beim -

BAD 009820/1920

Abkühlen kristallisierende Produkt wird abfiltriert und viermal aus je 2 1 Alkohol kristallisiert. Das so dargestellte cis-(l,*J— Bis-£ß-phenyl-ß-hydroxyäthylj-2,5-cLimethyl~piperazin) zeigt den Schrro. 157-8⁰G.

b) Herstellung des Esters

1 Hol cis-( 1 ,U—Bis-iß-phenyl-B-hydroxyäthylJ-E^-dLimethylpiperazin) wird mit der gleichen Gewichtsmenge Acetanhydrid eine Stunde lang gekocht und anschließend auf dem Wasserbad im Vakuum vom Essigsäure-Acetanhydrid-G-emisch befreit. Der beim Anreiben kristallisierende Rückstand wird dreimal aus je 3 Liter Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene eis-(1,4— Bis-^ß-phenyl-ß-acetoxyäthylj-2,5~dimethvl-piperazin) besitzt den Schmp. 9ü-l°G.

BEISPIEL 5

1 _tk- Bis-(ß-phenyl-ß-aoetoxyäthyl)-2,3,5.6-tetramethyl-piperazin( V) a) Hersteliun.¹-; der Hydroxyverbinaun/--

1 Mol 2,3,5,6-Tetramethyl-Oiperazin uerden mit 2 riol Styroloxyd in lA Liter n-Butaiiol sieben Stunden gekocht, liach Abkühlen viird das Reaktions.'remißch mit 1/2 Liter Petroläther verrührt, aas kristallisierte Produkt abfiltriert und dreimal aus je

2 Liter umkristallisiert. .Jas so erhaltene höherschmelzeri^e

1,A—Bis-(ß-phenyl-ß-hyiroxyäthyl)-2,315 »ö-tetraethyl-pioerazin (Va) besitzt den Schnp. 1.50-1⁰C.

Die beiden r.ütterläuren der "!.und 2. Kristallisation werden zur

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Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus je 200 ml Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene niedrigerschraelzende 1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,3 »5,6-tetramethyl-piperazin besitzt den Schmp. 123-5⁰C.

b) Herstellung des Esters

1 Mol des hochschmelzenden 1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetramethyl-piperazins wird mit der 1 1/2-fachen Qewichtsmenge Acetanhydrid eine Stunde lang gekocht und anschliessend vom Essigsäure-Acetanhydrid-Gemisch im Vakuum auf dem Wasserbad befreit. Der ölige Rückstand wird in 5 Liter Äther gelöst, mit Kohle behandelt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das abfiltrierte Salz wird zweimal aus je 5 Liter Alkohol umkristallisiert. Das so gewonnene l,4-Bis-(ß-phenyl-S-acetoxyäthyl)-2,3,5,6-tetramethyl-piperazin-hydrochlorid zeigt den Schmp. 219-2O⁰C.

In ähnlicher Weise werden dargestellt:

1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-piperazin (niedrigerschmelzende Base) (VI) .

(Aoetylester vom niedrigerschmelzenden 1,4 hydroxyäthyl)-piperazin (Schmp. 206-7°C). Schmp. 127-9⁰C aus Benzin. Nach Beispiel 1.

1,4-Bis- (13-phenyl-ß-acetoxyäthyl) -piperazin (höherschmelzende Base) (711) (Acetylester vom höherschmelzenden

0 0 9 8 2 0/1920

ß-hydroxyäwD-pIperazin (Schmp. 235-6°C).

,ij— Bip- (ß-phenyl-ß-butyryloxyäthyl) -piperazin-Diiiyclrochlorid

(Esterbase Schmp. 110-1⁰G aus Benzin). Sc#p. 218-9°C aus Isopropanol. Nach Beispiel 1.

.v#_fij—Bis- (ß-phenyl-ß-isovalery loxyä thyl) -piperazin (Base) (IX) Schmp. 113-5 C aus Benzin. Nach Beispiel 2.

lj^-Bis-iß-phenyl-ß-methoxyacetoxyäthylJ-piperazin-Dioxalat (X) Schmp. 189°C (Zers.) aus Alkohol. Nach Beispiel 2.

!,^-Bis-tß-phenyl-ß-chloracetoxyäthyD-piperazin-üihydrochlorid (XI). Schmp. 216-220⁰G aus Methanol. Nach Beispiel 1.

l,4-3is-(ß-phenyl-ß-taenzoyloxyäthyl)-piperazin (Base) (XII). Schmp. 177-9⁰C aus Essigester. Nach Beispiel 1.

1,4—Bis-(ß-phenyl-ß-phenylacetoxyäthyl)-piperazin-Dihydrochlorid (XIII). Schmp. 210-2⁰C aus Eisessig. Nach Beispiel 2.

-( ß-pheatiyl-ß-cinnamoyloxyäthyl)-piperazin-Dihydrochlorid (XIV). (Estarbase Schmp. 202⁰G aus Toluol). Schmp. 235-7⁰C aus Eisessig. Nach Beispiel 2.

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l,4-Bis-Lß-phenyl-ß-(o-nitrobenzoyloxy)-äthylJ-piperazin (Base) (XV). Schmp. 168-17O°G aus "Butanol. Nach Beispiel 2.

1,4-Bis-[fl-phenyl-ß-(p-nitrobenzoyloxy)-äthylj-piperazin (XVI) (Diastereomerengemisch der Basen).

Schmp. 147-174°C aus Butanol. Nach Beispiel 2.

l^-Bis-^ß-phenyl-ß-ip-aminobenzoyloxjO-äthylJ-piperazin (Base) (XVII). Schmp. l69-7O°fJ aus Alkohol. Durch Reduktion voran- "

gehender Verbindung nach den üblichen Methoden.

1,4-Bi B-Iß-oheny1-ß-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-äthyl J-piperazin (Base) (XVlII).

Schmp. 189-91°C aus n-Butanol. Nach Beispiel 2.

trans-1,4-Bis-(3-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin (höherschmelzende Base) (XIX) (aus der höherschmelzenden A^-kohi.->ase). Schmp. 118-9°C aus Hexan. Nach Beispiel 3· ι

trans-l,4-Bis-(ß-phenyl-ß-propionoxy'ithyl)-2,5-dimethyl-oiperazin (niedrigerschmelzende Base) (XX) (aus der niedrigerschmelzenden Alkohlbase). Schmp. 104-S⁰C aus Hexan. Nach 3ei-3.

trans-I,^-3Is-(ä-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-2,5-dimethyl-pipera zin-Dihy<lrochlorid (XXI). (Flüssige Esterbase Kp_{Q Q1} 223-6⁰C)

.· -2U-

EAD ORIGINAL 009820/ 1920

(zugrundeliegende Alkoholbase mit dem Schmp. 171-2°C)* Schmp. 201-2⁰C aus Äthanol. Nach Beispiel 3.

i:is-l ,^—Bis-(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin vBase) (XXII). (Alkoholbase wie XX). Schmp. Ö5-6°G aus Hexan. Nach Beispiel 3·

1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)piperazin (niedrigschmelzend) Schrat). 206-7°G. (XXIII).

1,4—Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyji thyl) piperazin (hochschmelzend) Schmp. 235-6°G (XXIV).

1,·4—Bis-iß-phenyl-^-butyrgloxyäthyDpiperazin Schmp. 110-1⁰G (aus Ligroin).

Selbstverständlich dient die vorliegende Beschreibung nur zur näheren hrfindungserlauterung, und es sind noch viele Varianten möglich, ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen.

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung; von 1,^-Bis(ß-phenyl-ß-acyloxyäthyl)pipera,zinen der allgemeinen Formel

CH / - GH₀ - / N N B₁ f² N —- oh - GH₂ C - GH \ O D °ό^Η5 2 ,OH GH
\ I —Π — G<-0 GH Il H 1 0 0 R₃

in der die beiden H unsubstituierte oder substituierte niedrig oder mittelmolekulare aliphatische, aromatische oder. araliphatische Kohlenwasserstoffreste und R^, Rp, Ro Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Kohlenwasserstoffreste bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l,4-Bis(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)piperazin der allgemeinen I¹'ormel

R., E₀ ,1 j 2

G₆H ^GH. H _/C6H₅

^GH - GHp - N N -CH₀ - CH '

OH' ■ i;H CH OH

ι ι

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BAD ORiGlNAL

in der H₁, R₂, R~ und H^ die obi/re Bedeutung besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, mit einem Säureanhydrid (H-CO)₂O oder in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-Fängers, wie Trimethylamin, mit einem Säurehalogenid H-CO-HaI, wobei R jedesmal die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Esterbase mit geeigneter Säure in das entsprechende Säureaddit ions salz ür*- wandelt.

2. Verfahren zur Herstellung von l,4-Bis(ß-phe:iyl-ß-hydroxyäthyDpiperazinen der allgemeinen Formel

i¹ ι²

- V .CH CH

CH-GH₂-N Ti - CH₂ - üH

OH \ / OH

GH CH'

H - ■ t ■

in der H₁ ¹, Hg¹» ^B3' ^und- %' niedrigmolekulare aliphatische Kohlenwasserstoffreste oder Wasser, und xiieoriCTiolekulare Kohlenvrasserstoffreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, da^ man Piperazine der allgemeinen Formel

I¹ I²

y CH GH

HN NH

R ' H, '

3 Ii- 009820/1920 ~²³"

in der R-, ', Ro'» ^i' ^¹'¹ %.' '^^β vorstehende Bedeutung besitzen, mit Styroloxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol in der Wärme umsetzt.

SAD ORfG

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