DE1620719A1 - Verfahren zur Herstellung von 1,4-Bis-(ss-phenyl-ss-acyloxyaethyl)piperazinen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Bis-(ss-phenyl-ss-acyloxyaethyl)piperazinenInfo
- Publication number
- DE1620719A1 DE1620719A1 DE19651620719 DE1620719A DE1620719A1 DE 1620719 A1 DE1620719 A1 DE 1620719A1 DE 19651620719 DE19651620719 DE 19651620719 DE 1620719 A DE1620719 A DE 1620719A DE 1620719 A1 DE1620719 A1 DE 1620719A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phenyl
- bis
- piperazine
- substance
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/092—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings with aromatic radicals attached to the chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Warner-Lambert Pharmaceutical Company 1β?Π71Ρ
Morris Plains,
M.J.,
U.S.A.
Dr. Ex]
24. Nov. 1965
Verfahren zur Herstellung von , ΐΛ-Bis-i ß -phenyl- Q -acyloxyäthyl)piperazinen
Die Erfindung beschäftigt sich mit der Herstellung neuartiger, pharmakologisch wirksamer Piperazinderivaten der allgemeinen
Formel
F1 i
. · τι /-irr /iTj Γ" TJ
CH-CH9-N N-GH9-GH '(I)
H-G-O · GH CH ^O - C - R
0 R^ R), 0
in der die beiden R unsubstituierte oder substituierte, niedrigbis
Tiittel-molekulare aliphatische oder aromatische oder araliphatische
Kohlenwasserstoffreste und R., R2, R^ und R1, w
stoffatome oder niedrigmolekulare Kohlenwasserstoffreste bedeuten,
sowie deren pharmakologisch unbedenklicher Säureadditionssalze.
Es hat sich herausgestellt, daß diese 1,^-substituierten
Piperazinderivate wertvolle pharmakologische Eigenschaften
-2-BAD ORIGINAL
009820/1920
aufweisen und gleichzeitig von den unangenehmen Nebenwirkungen
und der merklichen Toxizität frei sind, die bekannten Verbindungen
ähnlicher pharmazeutischer Aktivität eigen sind.
Die Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung von l,4-Bis(ß-phenyl- ß-acyloxyäthyDpiperazinen der vorstehend
angegebenen allgemeinen Formel I und deren pharmakologisch
unbedenklichen Säureadditionssalzen, dessen Eigenart darin besteht,
daß/ man ein I1^-BiSi ß-phenyl- 3-hydroxyäthyl)piperazin
der allgemeinen Formel
Ή,* tXry
^ CH GH *
GH-GH2-N ^N-GH0-GH ( II )
OH GH—-GH OH
in der H1 Hpf .EL und A1, die obige Bedeutung besitzen, mit einem
Säureanhydrid (B-UO)2O oder einem Säurehalogenid H-CO-HaI mit
R in obiger Bedeutung in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, und bei Benutzung des Säurehalogenids in Gegenwart
eines Halogenwasserstoff-Fängers, z.B. Triäthylamin, umsetzt.
Die als Ausgangsmaterial benutzten Piperazinderivate gemäß
Formel II kann man nach einer von H.j. Hoth und A. Brandau im
-3- * 009820/192 0 BAD°
Archiv der Pharmazie 292/64 (1959)» S, 761 - 777 (insbes.
S, 669) für im Piperäzlnrlng unsubstltuiertes Piperazin offenbarten
Methode herstellen, indem man das entsprechende Piperazin
ι1 ι2
,(JH ~ CH
HW WH
— GH
H,.
H,.
in V/nrme und in einera geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol, mit Styroloxyd umsetzt. Dabei hat es sich gezeigt, da;3 diese
unveresrerten Ausgangsalkohole selbst zum Teil antiphlogistische
und antipyretische Wirkung aufvieisen. Die Erfindung umfaßt
demgemäß au:h die \iewinnung der neuartigenj am Piperazinring
alkylierten l,*f-3is( ß-phenyl-9 -hydroxyäthyl) piperazine mit
pharmal<olof-ischer Wirksamkeit.
Der in der Beschreibung und in den Ansprüchen verwendete Ausdruck "aliphatisch" umfa'it unverzweigte und verzweigte sowie
substituierte aliphatische Reste mit 1 bis 6 C-Atomen im niedrigen
und mit 7 bis 18 C-Atomen im mittleren liolekulargewichtscereich.
.ie aliOhatisciien Reste können durch z.B« Niedrigalkoxv,
Halogen, einen Arylrest oder mehrere Arylreste subsüituiert
sein. ' " '- - ■ '
0098 20/192
Der Ausdruck "aromatisch" umfaßt unsubstituierte und '
substituierte aromatische Reste, wie Phenyl, Benzyl oder Tolyl.,
die ein- oder mehrfach durch Amino-, Nitro- oder Niedrigalkoxy-Reste
substituiert sein können.
Der Ausdruck "aralaliphatisch" umfaßt Kohlenwasserstoffe, bei
denen ein Phenylrest mit einem unverzweigten aliphatischen Rest
mit 1 bis 6 C-Atomen verbunden ist..
Die erfindungsgemäß hergestellten 1,^-di-substituierten Piperazinderivate
weisen interessante pharmakologische Aktivität auf,
indem sie entzündungshemmend, analgetisch und antipyretisch wirken. Man kann sie zwecks therapeutischer Verwertung zusammen
mit üblichen pharmazeutisch verwendeten Trägermaterialien zu Dosierungseinheiten in Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen,
Suspensionen oder Suppositorien verarbeiten. Erfahrungsgemä.f3
lassen sie sich auch ohne offensichtliche Gewebeschädigung injizieren. Ihre Hydrochloride zeichnen sich durch ihre leichte
Löslichkeit aus, jedoch sind auch andere Salze herstellbar und
gleich gut brauchbar.
Die hochwertigen therapeutischen Eigenschaften der erfindungsgeraäß
hergestellten 1,4-di-substituierten Piperazinderivate sind
aus den nachstehend wiedergegebenen T3Stergebnissen ersichtlich.
009820/1920
-ο-
Als bekannte Vergleichspräparate wurden
a) Dimethylaminophenyldimethylpyrazolon (bekannt z.B.
unter dem geschützten Warennamen "Pyramiden") für die
analgetische, antiphlogistische und antipyretische Wirkung,
b) das Dextropropoxyphen-Hydrochlorid enthaltende, codeinähnliche
Präparat, das z.B. unter dem geschützten Warennamen "Darv.on" bekannt ist, für die analgetische
Wirksamkeit benutzt* \
Als typische Vertreter der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen
wurden untersucht
A) 1,4—Bis(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyl)piperazin-dihydrochlorid
(I) (aus der höherschmelzenden Esterbase
vom Schmp. 166-7°),
B) l,^-Bis(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)piperazin vom Schmp.
127-9° (IV), · (
C) niedrigerschmelzendes trans-(l,4-Bis-j.ß-phenyl-ßhydroxyäthylj
-2,5-dimethylpiperazin) (-11Ia),
D) höherschmelzendes 1,^-Bis(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetramethylpiperazin
(Va).
Bei der analgetischen Wirkung (gemäß Phenyl-p-chinonmethode)
wirken 20 mg/kg Maus von Substanz A etwa, so stark wie 25 mg/kg
-6-
00 9 820/1920 "bad
Produkt a und 10 mg/kg Produkt b. Die entsprechenden
j**
für Maus liegen für A) über 1000 mg/kg s.c, für a) bei 263
rag/kg s.c. und für b) bei 1*K) mg/kg s.c. Polglich ist das
therapeutisch wichtige Verhältnis von Effektivdosis zu letaler LD-Q-Dosis bei
rag/kg s.c. und für b) bei 1*K) mg/kg s.c. Polglich ist das
therapeutisch wichtige Verhältnis von Effektivdosis zu letaler LD-Q-Dosis bei
Substanz A=I : 50
Produkt a) = 1 : 11
Produkt b) = 1 : 1^.
Bei der antiphlogistischen Wirkung wirken 30 mg/kg Haus, i.g.
von Substanz B ebenso stark wie 150 rag/kg i.g. von Produkt a) Die entsprechenden LD.Q-Werte für Maus liegen für B) über
2000 mg/lcg i.g. und für a) bei 1125 mg/kg i.g.. Daraus errech net sich das Verhältnis von Effektivdosis zu letaler
bei
2000 mg/lcg i.g. und für a) bei 1125 mg/kg i.g.. Daraus errech net sich das Verhältnis von Effektivdosis zu letaler
bei
Substanz B= 1: 65 Produkt a) = 1 : 7,5.
Bei der antipyretischen Wirkung an Kaninchen wirken 100 mg/kg
s.c. von Substanz A) so stark wie 50 mg/kg s.c. Produkt a. Infolge
des weit höheren s.c.-LD^Q-Wertes von Substanz A ergibt
sich für sie aber das günstigere Verhältnis von Effektivdosis zu letaler LD^n-DoSiS bei
Substanz A=I : 10 Produkt a) = 1 : 5.
Gegenüber bekannten, spezifisch hochaktiven Präparaten wie
1-Dihydro-Hydrocortlson (bekannt z.B. unter dem geschützten
1-Dihydro-Hydrocortlson (bekannt z.B. unter dem geschützten
009820/1920 Bj^''
Warennamen "Decortln H") als Antiphlogisticum und Morphin als
Analg-etikum besteht die Überlegenheit der Substanzen A und B
darin, daß sie alle drei vorstehend getesteten Wirkungen in Kombination zeigen und überdies von den unerwünschten" Nebenerscheinungen
dieser spezifisch hochaktiven bekannten Präparate
frei sind.'
Substanz C
1. Toxizität; DL5O laut eigener Untersuchung
G: 1400 mg Maus/kg i.g. .
Präparat a) 1125 mg Haus/kg i.g. ·"
Präparat b) 490 mg I4aus/kg i.g.
Die Substanz zeigte in den pharmakologischen Untersuchungen
;anaigetische und antlphlogistische Effekte.
2. Anaigetisehe Wirkung
a) Phenyl-p-chinontest
,Versuchstiere waren männliche Ratten (Wistar) im Gewicht
von 80 - 100 g, 30 Minuten nach der Applikation der zu
unters-uchenden Substanz wurde Phenyl-p-chinon 0,5 ml der
0,02 4-igen Losung pro 100 g i.p. verabreicht. Die Beobächtungsseit
nach Phenyl-p-chinonapplikation betrug 20
Minuten. Als positiver Effekt wurde die Unterdrückung der typischen Schmerzreaktion gewertet. Die Ergebnisse gehen
aus folgender Tabelle hervor:
009820/192 0
Traganth- schleim |
200 | i | • g. | 6 |
C | — | i | • g. | 6 |
Traganth schleim |
i | • g. | 6 | |
Applika- Anzahl Tiere mit positiver Substanz mg/kg tionsart d.Tiere Schmerzreaktion
Durch 200 mg/kg der Substanz wird demnach bei der Hälfte der Tiere die Schmerzreaktion unterdrückt.
b) Heizplattenversuch
Versuchstiere waren männliche Hause (NMRI-Stamm) im. Gewicht
von 18 - 22 g. Die Tiere wurden auf eine konstant auf 60 C
erhitzte Glasplatte gesetzt. Gemessen wurde die Zeit vom Aufbringen auf die Platte bis zur Schmerzreaktion (Lecken
der Vorderpfoten). Nach einer Ausgangsmessung erfolgte die Applikation der Substanz 30 Minuten vor dem nächsten
Schmerzreiz. Die Reaktionszeit wurde nach 30» 60, 90 und
120 Minuten gemessen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben:
Substanz Dosis Applika- Zahl d. Änderung d. Heaxtionsmg/kg tionsart Tiere zeit in % nach
30 60 90 120 i.
Traganth- | 100 | i | • g. | 10 | 30 | 17 | 41 | 45 |
schleim | 50 | |||||||
C | i | • g· | 10 | 40 | 58 | 8? | 87 | |
Präp. b | i | • g. | 10 | 38 | 50 | 62 | ö9 | |
100 mg/kg Substanz C sind demnach stärker wirksam als 50
mg/kg Vergleichspräparat b). - _^_
00 9 820/1920 ■Bao °^O!NAt
3. Antiphlogistische Wirkung
Versuchstiere waren männliche Ratten im Gewicht von 80-100 g (Wistar). Nach einer Volumenausgangsmessung wurde den Tieren
in die Hinterpfote subplantar 0,1 ml Ovalbumin injiziert. Messungen der durch die Einweißinjektion hervorgerufenen Entzündung
wurden nach 60 und 120 Minuten durchgeführt. Als therapeutischer Effekt wurde die Unterdrückung .bzw. Verminderung
des Pfotenoedems gewertet. Die Ergebnisse sind folgender
Tabelle zu entnehmen:
Substanz | mg/kg | tionsart | 60 | 120 Min. | V/ert |
Traganth- schleim |
i. g. | 69 | 68 | 100 % | |
U | 100 | i.g. | 38 | 39 | 55 % |
Präo.a | 150 | i.g. | 46 | 67 % |
Wie aus der Tabelle hervorgeht wird das Oedem durch 100 mg/kg
Substanz G stärker gehemmt als durch 150 mg/kg Präparat a). *
Substanz D
Toxizität: Die LD 50 (Maus) beträgt 1800 mg/kg i.g.
1. Analgetische Wirkung .
Die Versuchsanordnung entspricht der unter Substanz G angegebenen.
Die Ergebnisse sind folgende:
-10-
0 0 9 8 2 0/ 1920 bad original
Substanz Dosis Applika- Anzahl Tiere mit positiver
mg/kg tionsart d.Tiere Schmerzreaktion
Traganth- schleim |
200 | i.g. | 6 |
D | 250 | i.g. | 6 |
D | - | i.g. | 6 |
Traganth- schieim |
i.g. | 6 | |
2 0 6
Demnach wird die Schmerzreaktion durch Substanz ü stärker
als durch Substanz 'J unterdrückt.
2. Antlohlogistische Wirkung
Die Versuchsanordnung entspricht der unter Substanz C angegebenen.
Die Ergebnisse gehen aus folgenden Tabellen nervor:
üosis Applika- #-uale Schwellung nach relativer
Substanz rag/kg tionsart 60 120 r.in. viert
59 100 % 43 72 % 45 75 %
150 mg/kg Substanz D sind demnach etwas stärker antiphlogistisch
wirksam als die gleiche Dosis Präparat a).
Mit dieser Substanz wurden weitere Teste über die antiphlogistische
Wirkung durchgeführt. Dabei verwendeten wir zunächst Dextran als entzündungserregendes Agens. Die Ergebnisse
gehen aus der folgenden Tabelle hervor:
bad ^1
009820/1920
Traganth- schieim |
- | i, | 61 |
D | 150 | i. | 43 |
Präp.a | 150 | i. | 44 |
• g. | |||
-g. | |||
• g. |
Dosis Applika-' #-uale Schwellung nach Relativer mg/kg tionsart 60 120 Min. Wert
Tragenth- schieim |
150 | i.g. | 52 | 56 | 100 % |
D | 150 | i.g. | 35 | 35 | 65 % |
Präp. a) | i.g. | 40 | 41 | 76 % | |
Bei Anwendung von Formalin anstelle von Eiweiß bzw. Dextran ergaben sich folgende Resultate:
Dosis Applilta- #-uale Schwellung nach Relativer
mg/kg tionsart 60 120 Min. Wert
Traganth- schleim |
150 | i.g. | 32 | 48 | 100 % |
0 | 150 | i.g. | 31 | 31 | 78 % |
Präp. a) | i.g. | 26 | 32 | 73 % | |
Demnach ist Substanz D im Dextranoedem bedeutend stärker, im Formalinoedem etwas schwächer wirksam als Präparat a).
Nachstehend wird die Erfindung anhand einiger der zahlreich möglichen Ausführungsbeispiele näher erläutert:
1,4-^is-(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-piperazin-Dihydro
chlori (I)
a) Herstellung: der Hydroxyverbindung;
1 Hol PiOerazin wird in 1/3 Liter Alkohol gelöst und unter
-12-
009820/1920 8AD
Sieden langsam mit der Lösung von 2 Mol Styroloxyd in 1/6 Liter Alkohol versetzt. Der abfiltrierte, mit Alkohol und '
Äther gewaschene und getrocknete Niederschlag, bestehend aus dem Gemisch der beiden diastereomeren l,ij~Bis-(ß-phenyl-ßhydroxyäthyl)-piperazine
besitzt den Schmp. 210 - 225 G.
b) Herstellung,des Esters
1/2 Mol dieses Niederschlages wird mit der gleichen Gewichts-»
menge Propionsäureanhydrid 1/2 Stunde lang gekocht, im Vakuum auf dem Wasserbad von Propionsäure und Propionsäureanhydrid
befreit und zweimal aus je 1/3 Liter Benzin umkristallisiert. Die so erhaltene höherschmelzende Esterbase l,i|~Bis-(ß-phenyl
. ß-propionoxyäthyl)-piperazin mit dem Schmp. 1O6-7°G wird in der zehnfachen Menge Methanol gelöst und unter Sieden mit so
viel konzentrierter Salzsäure versetzt, daß deutlich saure Reaktion bestehen bleibt. Der nach Filtration beim Abkühlen
entstandene Niederschlag von 1,^1—Bis-(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyD-piperazin-Dihydrochlorid
besitzt nach Waschen mit Methanol und Äther und Trocknen den Schmp. 0
Durch Aufarbeiten der Mutterlauge in üblicher Weise werden weitere
Mengen gewonnen.
Das Hydrochlorid der anderen diastereomeren Form wird durch Eindampfen der ersten Esterbasen-Mutterlauge, Aufnehmen des
Rückstandes in Äther, Sättigung der ätherischen Lösung mit
-13-
009820/1920
; -13- ' ■■-.■·
trockenem Chlorwasserstoff und mehrmaliges Umkristallisieren
des Niederschlages aus verdünntem Methanol mit dem Schmp. 225-6 C erhalten. Die zugrundeliegende niedrigerschmelzende Esterbase
1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-piperazin besitzt den Schmp. 54-50C (aus Benzin).
l^-Bis-Eß-phenyl-ß-fdiphenylacetoxyJäthylJ-piperazin-Dihydrochlorid (II)
1 Mol gemäß Beispiel la hergestelltes 1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyD-piperazin
und 2 Mol Triethylamin werden in 4,5 Liter Dimethylformamid heiß gelöst, langsam mit 2 Mol Diphenylacetylchlorid
versetzt und 2 Stunden lang auf 1100C erwärmt.
Nach Abkühlen wird der Niederschlag abfiltriert, mit 5 Liter tiarme-m Wasser verrührt, wieder abfiltriert, mit Methanol und
Äther trocken gewaschen und aus 1 Liter Dimethylformamid auskristallisiert.
Nach Lösen in 2 Liter Chloroform wird mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt, die gleiche Menge Äther zugesetzt
und das ausgefallene Dihydrochlorid (Fp. 22^-50C) aus 2,5
Liter Butanol auskristallisiert.
trans-lt^-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-2.5-dimethylpiperazinCEII)
a)r iiers.fcellung der Hydroxyverbindungen
1 Mol trans-2,5-Dimethylpiperazin, 2 Mol Styroloxyd. und
00982 0/1920 ' *—— v
. - - " ' " ßAD ORIOINAE.
-IA-
Liter n-Butanol werden 3 Stunden lang am Rückfluß gekocht. Das
beim Abkühlen auskristallisierende Produkt wird abfiltriert und aus einem Liter Butanol sowie anschließend aus 10 Litern Äthanol
kristallisiert. Das so dargestellte hochschmelzende trans-1,4—
Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,5-ä-imethyl-piperazin hat den
Schmp. 20J+-6°C.
Das durch Einengen der äthanolischen Mutterlauge auf 1/3 Liter und Abkühlen kristallisiert erhaltene, niedrigschmelzende transl,^-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2f5-dimethyl-piperazin
(HIa) hat den Schmp. 150-10C.
b) Herstellung der Ester
1 Mol des hochschmelzenden trans-l^-Bis-Cß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,5-ä-imethyl-piperazins
wird in der gleichen Gewichtsmenge Acetanhydrid eine Stunde lang gekocht und anschließend vom
Essigsäure-Acetanhydridgemisch im Vakuum auf dem Wasserbad befreit. Der Rückstand viird dreimal aus je 1/2 Liter Hexan-Benzol-(2:1)-Gemisch
umkristallisiert. Das so erhaltene hochschmelzende trans-l,^-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin
zeigt den Schmp. 156-70C
1 Mol des niedrigschmelzenden trans-l,^-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2^-dimethyl-piperazine
wird mit der gleichen Qewichtsraenge Acetanhydrid eine Stunde lang gekocht und anschließend
vom Essigsäure-Acetanhydridgemisch im Vakuum auf dem Wasserbad
009820/1920
■ -15-
befreit. Der Ölige Rückstand wird mit *1 /h Liter Hexan verrieben
und'der abfiltrierte feste Anteil zweimal aus je 1/2 Liter
Hexan auskristallisiert.
Dem so erhaltenen niedrigschmelzenden trans-ij^-Bis-iß-phenylß-acetoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin
vom Schmp. 12^-6°C liegt ein weiteres diastereomeres trans-l,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl")-2,5-dimethyl-piperazin
vom Schmp. 171-20C zugrunde, das λ
durch alkalische Verseifung der Esterbase nach üblichen Methoden erhalten werden kann.
Das bei der Gewinnung des niedrigschmelzenden trans-1,4—Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazins
angefallene Filtrat wird eingedampft, der Rückstand in einem Liter Äther gelöst
und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das abfiltrierte Hydrochlorid wird aus l/h Liter Äthanol umkristallisiert.
Das so erhaltene Dihydrochlorid des flüssigen trans-l,4-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazins
besitzt den Schmp. 20?-?°C.
cis-1 .^t-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl) -2«5-dimethyl^piperazin. (IV)
a) Herstellung der Hydroxyverbindung
1 Mol eis-2,5-Dimethyl-piperazin werden mit 2 Mol Styroloxyd in
l/h Liter n-3utanol drei Stunden am Rückfluß gekocht. Das beim -
BAD 009820/1920
Abkühlen kristallisierende Produkt wird abfiltriert und viermal aus je 2 1 Alkohol kristallisiert. Das so dargestellte cis-(l,*J—
Bis-£ß-phenyl-ß-hydroxyäthylj-2,5-cLimethyl~piperazin) zeigt den
Schrro. 157-80G.
b) Herstellung des Esters
1 Hol cis-( 1 ,U—Bis-iß-phenyl-B-hydroxyäthylJ-E^-dLimethylpiperazin)
wird mit der gleichen Gewichtsmenge Acetanhydrid eine Stunde lang gekocht und anschließend auf dem Wasserbad im Vakuum vom
Essigsäure-Acetanhydrid-G-emisch befreit. Der beim Anreiben kristallisierende
Rückstand wird dreimal aus je 3 Liter Hexan umkristallisiert. Das so erhaltene eis-(1,4— Bis-^ß-phenyl-ß-acetoxyäthylj-2,5~dimethvl-piperazin)
besitzt den Schmp. 9ü-l°G.
1 tk- Bis-(ß-phenyl-ß-aoetoxyäthyl)-2,3,5.6-tetramethyl-piperazin( V)
a) Hersteliun.1-; der Hydroxyverbinaun/--
1 Mol 2,3,5,6-Tetramethyl-Oiperazin uerden mit 2 riol Styroloxyd
in lA Liter n-Butaiiol sieben Stunden gekocht, liach Abkühlen
viird das Reaktions.'remißch mit 1/2 Liter Petroläther verrührt,
aas kristallisierte Produkt abfiltriert und dreimal aus je
2 Liter umkristallisiert. .Jas so erhaltene höherschmelzeri^e
1,A—Bis-(ß-phenyl-ß-hyiroxyäthyl)-2,315 »ö-tetraethyl-pioerazin
(Va) besitzt den Schnp. 1.50-10C.
Die beiden r.ütterläuren der "!.und 2. Kristallisation werden zur
009820/ 1 920
Trockne eingedampft und der Rückstand zweimal aus je 200 ml Alkohol kristallisiert. Das so erhaltene niedrigerschraelzende
1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,3 »5,6-tetramethyl-piperazin
besitzt den Schmp. 123-50C.
b) Herstellung des Esters
1 Mol des hochschmelzenden 1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)-2,3,5,6-tetramethyl-piperazins
wird mit der 1 1/2-fachen Qewichtsmenge
Acetanhydrid eine Stunde lang gekocht und anschliessend
vom Essigsäure-Acetanhydrid-Gemisch im Vakuum auf dem
Wasserbad befreit. Der ölige Rückstand wird in 5 Liter Äther
gelöst, mit Kohle behandelt und mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Das abfiltrierte Salz wird zweimal aus je 5 Liter
Alkohol umkristallisiert. Das so gewonnene l,4-Bis-(ß-phenyl-S-acetoxyäthyl)-2,3,5,6-tetramethyl-piperazin-hydrochlorid
zeigt den Schmp. 219-2O0C.
In ähnlicher Weise werden dargestellt:
1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-acetoxyäthyl)-piperazin (niedrigerschmelzende
Base) (VI) .
(Aoetylester vom niedrigerschmelzenden 1,4
hydroxyäthyl)-piperazin (Schmp. 206-7°C). Schmp. 127-90C aus Benzin. Nach Beispiel 1.
1,4-Bis- (13-phenyl-ß-acetoxyäthyl) -piperazin (höherschmelzende Base)
(711) (Acetylester vom höherschmelzenden
0 0 9 8 2 0/1920
ß-hydroxyäwD-pIperazin (Schmp. 235-6°C).
,ij— Bip- (ß-phenyl-ß-butyryloxyäthyl) -piperazin-Diiiyclrochlorid
(Esterbase Schmp. 110-10G aus Benzin). Sc#p. 218-9°C aus Isopropanol. Nach Beispiel 1.
.v#fij—Bis- (ß-phenyl-ß-isovalery loxyä thyl) -piperazin (Base) (IX)
Schmp. 113-5 C aus Benzin. Nach Beispiel 2.
lj^-Bis-iß-phenyl-ß-methoxyacetoxyäthylJ-piperazin-Dioxalat
(X) Schmp. 189°C (Zers.) aus Alkohol. Nach Beispiel 2.
!,^-Bis-tß-phenyl-ß-chloracetoxyäthyD-piperazin-üihydrochlorid
(XI). Schmp. 216-2200G aus Methanol. Nach Beispiel 1.
l,4-3is-(ß-phenyl-ß-taenzoyloxyäthyl)-piperazin (Base) (XII).
Schmp. 177-90C aus Essigester. Nach Beispiel 1.
1,4—Bis-(ß-phenyl-ß-phenylacetoxyäthyl)-piperazin-Dihydrochlorid
(XIII). Schmp. 210-20C aus Eisessig. Nach Beispiel 2.
-( ß-pheatiyl-ß-cinnamoyloxyäthyl)-piperazin-Dihydrochlorid
(XIV). (Estarbase Schmp. 2020G aus Toluol).
Schmp. 235-70C aus Eisessig. Nach Beispiel 2.
009820/1920
l,4-Bis-Lß-phenyl-ß-(o-nitrobenzoyloxy)-äthylJ-piperazin (Base)
(XV). Schmp. 168-17O°G aus "Butanol. Nach Beispiel 2.
1,4-Bis-[fl-phenyl-ß-(p-nitrobenzoyloxy)-äthylj-piperazin (XVI)
(Diastereomerengemisch der Basen).
Schmp. 147-174°C aus Butanol. Nach Beispiel 2.
l^-Bis-^ß-phenyl-ß-ip-aminobenzoyloxjO-äthylJ-piperazin (Base)
(XVII). Schmp. l69-7O°fJ aus Alkohol. Durch Reduktion voran- "
gehender Verbindung nach den üblichen Methoden.
1,4-Bi B-Iß-oheny1-ß-(3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)-äthyl J-piperazin
(Base) (XVlII).
Schmp. 189-91°C aus n-Butanol. Nach Beispiel 2.
trans-1,4-Bis-(3-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin
(höherschmelzende Base) (XIX) (aus der höherschmelzenden
A^-kohi.->ase). Schmp. 118-9°C aus Hexan. Nach Beispiel 3· ι
trans-l,4-Bis-(ß-phenyl-ß-propionoxy'ithyl)-2,5-dimethyl-oiperazin
(niedrigerschmelzende Base) (XX) (aus der niedrigerschmelzenden Alkohlbase). Schmp. 104-S0C aus Hexan. Nach 3ei-3.
trans-I,^-3Is-(ä-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-2,5-dimethyl-pipera
zin-Dihy<lrochlorid (XXI). (Flüssige Esterbase KpQ Q1 223-60C)
.· -2U-
EAD ORIGINAL 009820/ 1920
(zugrundeliegende Alkoholbase mit dem Schmp. 171-2°C)*
Schmp. 201-20C aus Äthanol. Nach Beispiel 3.
i:is-l ,^—Bis-(ß-phenyl-ß-propionoxyäthyl)-2,5-dimethyl-piperazin
vBase) (XXII). (Alkoholbase wie XX). Schmp. Ö5-6°G aus Hexan. Nach Beispiel 3·
1,4-Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)piperazin
(niedrigschmelzend) Schrat). 206-7°G. (XXIII).
1,4—Bis-(ß-phenyl-ß-hydroxyji thyl) piperazin
(hochschmelzend) Schmp. 235-6°G (XXIV).
1,·4—Bis-iß-phenyl-^-butyrgloxyäthyDpiperazin
Schmp. 110-10G (aus Ligroin).
Selbstverständlich dient die vorliegende Beschreibung nur zur näheren hrfindungserlauterung, und es sind noch viele Varianten
möglich, ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen.
-21-
009820/1920
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung; von 1,^-Bis(ß-phenyl-ß-acyloxyäthyl)pipera,zinen
der allgemeinen Formel
\
in der die beiden H unsubstituierte oder substituierte
niedrig oder mittelmolekulare aliphatische, aromatische oder.
araliphatische Kohlenwasserstoffreste und R^, Rp, Ro
Wasserstoffatome oder niedrigmolekulare Kohlenwasserstoffreste bedeuten, sowie deren pharmakologisch unbedenklichen
Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein l,4-Bis(ß-phenyl-ß-hydroxyäthyl)piperazin der allgemeinen
I1'ormel
R., E0 ,1 j 2
G6H ^GH. H /C6H5
^GH - GHp - N N -CH0 - CH '
OH' ■ i;H CH OH
ι ι
009820/1920
BAD ORiGlNAL
in der H1, R2, R~ und H^ die obi/re Bedeutung besitzen, in
einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylformamid, mit einem Säureanhydrid (H-CO)2O oder in Gegenwart eines Halogenwasserstoff-Fängers,
wie Trimethylamin, mit einem Säurehalogenid
H-CO-HaI, wobei R jedesmal die obige Bedeutung besitzt, umsetzt und gegebenenfalls die entstandene Esterbase mit geeigneter
Säure in das entsprechende Säureaddit ions salz ür*-
wandelt.
2. Verfahren zur Herstellung von l,4-Bis(ß-phe:iyl-ß-hydroxyäthyDpiperazinen
der allgemeinen Formel
i1 ι2
- V .CH CH
CH-GH2-N Ti - CH2 - üH
OH \ / OH
GH CH'
H - ■ t ■
in der H1 1, Hg1» B3' und- %' niedrigmolekulare aliphatische
Kohlenwasserstoffreste oder Wasser, und xiieoriCTiolekulare
Kohlenvrasserstoffreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, da^
man Piperazine der allgemeinen Formel
I1 I2
y CH GH
HN NH
R ' H, '
3 Ii- 009820/1920 ~23"
in der R-, ', Ro'» ^i' ^1'1 %.' '^β vorstehende Bedeutung besitzen,
mit Styroloxyd in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Äthanol in der Wärme umsetzt.
SAD ORfG
009820/1920
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US432016A US3378553A (en) | 1965-02-11 | 1965-02-11 | Substituted 1, 4-bis(beta-phenyl-beta-acyloxyethyl)piperazines and their pharmaceutically acceptable acid addition salts |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1620719A1 true DE1620719A1 (de) | 1970-05-14 |
Family
ID=23714396
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1965W0041788 Granted DE1620728B2 (de) | 1965-02-11 | 1965-11-24 | Methylsubstituierte 1,4-bis(2- phenyl-2-hydroxyaethyl)-piperazine |
DE19651620719 Pending DE1620719A1 (de) | 1965-02-11 | 1965-11-24 | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Bis-(ss-phenyl-ss-acyloxyaethyl)piperazinen |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE1965W0041788 Granted DE1620728B2 (de) | 1965-02-11 | 1965-11-24 | Methylsubstituierte 1,4-bis(2- phenyl-2-hydroxyaethyl)-piperazine |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3378553A (de) |
DE (2) | DE1620728B2 (de) |
DK (1) | DK116215B (de) |
FR (1) | FR5170M (de) |
GB (1) | GB1089811A (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0443569A2 (de) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminderivate und deren Verwendung in der Onkologie |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2081557B1 (de) * | 1970-03-02 | 1973-08-10 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2995554A (en) * | 1958-09-08 | 1961-08-08 | Lakeside Lab Inc | Substituted glycolic acid esters of 1, 4-bis-(hydroxyalkyl)-piperazines |
-
1965
- 1965-02-11 US US432016A patent/US3378553A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-11-24 DE DE1965W0041788 patent/DE1620728B2/de active Granted
- 1965-11-24 DE DE19651620719 patent/DE1620719A1/de active Pending
-
1966
- 1966-01-24 GB GB3184/66A patent/GB1089811A/en not_active Expired
- 1966-02-10 FR FR49071A patent/FR5170M/fr not_active Expired
- 1966-02-11 DK DK72166AA patent/DK116215B/da unknown
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0443569A2 (de) * | 1990-02-23 | 1991-08-28 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diaminderivate und deren Verwendung in der Onkologie |
EP0443569A3 (en) * | 1990-02-23 | 1992-10-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Diamine derivatives and their use in oncology |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR5170M (de) | 1967-06-19 |
DE1620728B2 (de) | 1976-12-02 |
GB1089811A (en) | 1967-11-08 |
US3378553A (en) | 1968-04-16 |
DK116215B (da) | 1969-12-22 |
DE1620728A1 (de) | 1970-08-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE1104499B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer aminosubstituierter Triphenylaethylenverbindungen | |
EP0431371B1 (de) | 3-Aminopyrrole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antikonvulsiva | |
DE1695111B1 (de) | Indolderivate | |
DE2802864A1 (de) | 3-isobutoxy-2-pyrrolidino-n-phenyl- n-benzylpropylamin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende arzneimittel | |
DE2503136A1 (de) | 5-methylthiopyrimidine, die als antidiabetische und hypocholesterinaemische arzneimittel geeignet sind | |
DE1620719A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Bis-(ss-phenyl-ss-acyloxyaethyl)piperazinen | |
DE1944759C3 (de) | 3-lndolylacetamide, ihre Salze und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3007710C2 (de) | 5,6;8,9-Tetrahydro-7H-dibenz(d,f)azonin-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel | |
DE2609397A1 (de) | 8-aminotheophyllinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittelzubereitungen | |
DE2406490C2 (de) | 1,4-Dihydro-3(2H)-isochinolinonverbindungen und ihre Salze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE2435816A1 (de) | Substituierte nitrobenzophenonderivate und ihre salze sowie ihre verwendung und verfahren zur herstellung derselben | |
DE2167258C2 (de) | s-Triazolyl-benzophenon-Derivate | |
DE2526405C2 (de) | &beta;-Piperidinoäthylraubasinat und Verfahren zu dessen Herstellung | |
DE1695832C3 (de) | B1,3-biphenylpyrazolin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2320378A1 (de) | Basische ester und verfahren zur herstellung derselben | |
DE1545815C (de) | Piperazindenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2439629B2 (de) | O-dialkylaminoalkyl-5-nitro-2- furanaldoxime, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE870272C (de) | Verfahren zur Herstellung von Thiophenderivaten | |
DE1620728C3 (de) | Methylsubstituierte 1,4-Bis(2phenyl-2-hydroxyäthyl)-piperazine | |
DE2215999B2 (de) | 3-(5-nitro-2-imidazolyl)-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu pyridazine, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DE2049377A1 (de) | Arzneimittelzubereitungen | |
DE2221281A1 (de) | Pyrazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT230372B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-Derivaten | |
DE1470369C (de) | 2 Alkyl 4 alkylamino 6 alkoxy s triazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen | |
DE1445638C (de) | 9 geschweifte Klammer auf gamma eckige Klammer auf N* (beta hydroxyaryl) piperazino eckige Klammer zu propyl geschweifte Klam mer zu 9,10 dihydro 9,10 athano (1,2) anthra zen und seme Salze, Verfahren zu deren Her stellung und pharmazeutisches Mittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OHW | Rejection |