DE1620508A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine - Google Patents

Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo-[5,4-c]-pyridine

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DE1620508A1
DE1620508A1 DE19651620508 DE1620508A DE1620508A1 DE 1620508 A1 DE1620508 A1 DE 1620508A1 DE 19651620508 DE19651620508 DE 19651620508 DE 1620508 A DE1620508 A DE 1620508A DE 1620508 A1 DE1620508 A1 DE 1620508A1
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acid addition
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Dr Guenther Engelhardt
Dr Robert Engelhorn
Dr Wolfgang Grell
Dr Gerhart Griss
Dr Manfred Kleemann
Dr Hans Machleidt
Dr Sigfried Pueschmann
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Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Dr Karl Thomae GmbH
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Description

Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assmann 1620508
Dr. R. Koenigsberger
Dipl. Phys. R. Holzbauer
Patentanwälie
MOnchtn 2, Bräuhausstrafje 4/JIi
Case 5/298
Dr.Fl./S.-
Neue vollständige Anmeldungsunterlagen
Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach an der Riss
Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydro-thiazolo-
ß, 4-c7 pyridine
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydro-thiazolo/5,4-Q7pyridine der allgemeinen Formel I.
sowie von ihren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen und organischen Säuren.
In der obigen Formel bedeuten
R1 ein Wasserstoffatom, einen Acetylrest oder einen durch eine Methylgruppe,, durch ein Chlor- oder Bromatom, durch einen oder zwei Methoxyreste substituierten Benzolsulfonsäurerest und
BAD ORIG«MAL 909838/15 27
Unterlagen IArt 7.5 TAbS, 2 Nr. 1 Satz 3 des Änderunseoee. ¥,4,3,1
R2 ein Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit '.-Iu bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder einen Phenyläthylrest.
Erfindungsgemäß werden die neuen Verbindungen durch Umsetzung eines halogenwasserstoffsauren Salzes eines 3-Brompiperidons-(4) der Formel II,
II
in der
R2' ,die für R2 eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder einen Benzoylrest darstellt, mit einem Thioharnstoff der Formel III ,
H2If-C- ^
in der
R-, die obigen Bedeutungen aufweist, erhalten, wobei, falls R2 1 einen Benzoylrest bedeutet, dieser anschließend durch saure Hydrolyse abgespalten wird.
Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Als Lösungsmittel können Wasser, aliphatische Alkohole oder Gemische von aliphatischen Alkoholen und Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe verwendet werden, als säurebindende Mittel anorganische Basen wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin; letztere können, im
909838/1527
BAD
verwendet, gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Die nach diesem Verfahren erhalte-nen Verbindungen können gewünschtenfalls nach üblichen Methoden in ihre Säureadditionssalze mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure überführt werden. Als Säuren sind bei-, spielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure verwendbar.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Brompiperidone der Formel II sind teils literaturbekannt, teils lassen sie sich nach üblichen Methoden herstellen/vgl, beispielsweise Chem.Abstr.58, 12 544 b oder Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band 5^4, 171 (1960)^» beispielsweise durch Bromierung der substituierten Piperidon-(4)-hydrobromide in Eisessig mit Brom. Die so erhaltenen Verbindungen der Formel II brauchen nicht isoliert zu werden, sondern es kann auch das rohe Reaktionsgemisch direkt mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt werden. Die eingesetzten Thioharnstoffe der Formel III sind entweder literaturbekannt oder lassen.sich nach üblichen Methoden herstellen/Houben Weyl, Methoden der organischen Chemie, Band £, 762 - 768, 884 - 897 (1955)/.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften, sie wirken insbesondere anaige tisch, antitussiv und sedativ.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
909838/ 1527
Beispiel 1
2-Amino-5-allyl-4 ,5,6, 7-tetrahydro-thiazolo/~5,4-c7pyriain
•29,9 g (0,1 Mol) l-Allyl-3-brom-piperidon-4-hydrobromid (P.=1OO°C) werden mit 7,6 g (0,1 Mol) Thioharnstoff in 50 ecm Wasser 2 1/2 Stunden auf 60 C erwärmt,' wobei sich ein pH-Wert in der Reaktionslösung von 1 - 2 einstellt. Die erkaltete saure Reaktionslösung wird dreimal mit 50 ecm Chloroform zur Abtrennung von Reaktionsnebenprodukten ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird mit 35$iger Natronlauge stark alkalisch gemacht, dabei scheidet sich das Reaktionsprodukt in kristalliner Form ab. Unter Zuhilfenahme von Aktivkohle wird das Rohprodukt aus 100 ecm Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 17,0 g, entsprechend 87 $ der Theorie. P.= 970O.
berechnet: C 55,4 $ H 6,72 #
gefunden: C 55,5 $> H 6,79 f°
Beispiel 2
2-p-Brombenzolsulfonamido-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo /5,4-c7-pyridin-hydrochlorid
Eine Lösung von 5,9 g (0,02 Mol) p-Brombenzolsulfonylthioharnstoff (F. 183-1840C, hergestellt durch Umsetzung von p-Brombenzolsulfonsäurechlorid mit Dinatriumcyanamid in wäßriger Lösung zum p-Bfombenzolsulfonylcyanamid-Natrium und anschließende Schwefelwasserstoffanlagerung mittels einer mit Schwefeldioxid gesättigten Lösung von Hatriumthiosulfat) in Pyridin wird mit 5,74 g (0,02 Mol) l-Äthyl-3-brom-piperidon-4-hydrobromid portionsweise versetzt und das Reaktionsgemisch. anschließend 15 Minuten auf dem siedenden Wasserbad erhitzt j dann wird das Pyridin im Vakuum abdestilliert. Der dabei entstehende ölige Trockenrückstand wird mit 20 ecm Äthanol verrieben, wobei das Reaktionsprodukt als Hydrobromid auskristallisiert. Aus diesem Rohprodukt wird mittels Natronlauge die Base in Freiheit gesetzt, die sich mit Salzsäure in ihr Hydrochlorid überführen läßt, welches anschließend aus einem Methanol/Wassergemisch im Verhältnis 1 : 5 umkristallisiert wird,
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BAD
- 5 1620508 der Theorie.
Ausbeute 4,2 g entsprechend 48 io
F-.= 2500C (Zers.) ■■.'".
berechnet: C 38,3.$ H 3 ,90 fo
gefunden: C 37,8 $ H 4P7 fo
Beispiel 3 ,6.,7-tetrahydro-tMazol.o/5,4-c7-
2-p-Toluolsulfonamido-5-amyl-4,5
ρyridin-hydrοchiοrId
10,0 g (0,03 Mol)l-Ämyl-3-brom-piperidon-4-hydrobromid (F.100 1030C), werden in 30 ecm Pyridin gelöst und portionsweise mit 6,9 g (0,03 Mol) p-Toluolsulfonylthioharnstoff versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 15 Minuten auf dem Wasserbad erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ecm Äthanol und 100 ecm V/asser versetzt und mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene Reaktionsrohprodukt wird nach dem -Absaugen unter Zuhilfenahme von Aktivkohle aus Methanol umkristallisiert. ' Ausbeute 6,5 g entsprechend 51 i° der Theorie. F. = 2380C (Zers.)
berechnet: C 51,8 f» H 6,29 $ gefunden: C 51,5 /» H 6,31 1>
Nach dem gleichen Verfahren wurden- die nachstehend angeführten Verbindungen aus 3-Brom-piperidon-(4)-hydrobromid oder seinen in 1-Stellung substituierten Derivaten und der entsprechenden Verbindung der Formel III hergestellt; der Einfachheit halber wurde in den folgenden Beispielen das Brom-piperidon stets mit A bezeichnet und dabei^ventuell vorhandene Substituent in 1-Stellung vermerkt:
Beispiel 4 2-Amino-4,5,6,7-tetrahyc'.ro~thiazolo/'5,4-c7pyridin-dihydroehlorid
F. 269 - 27O0C C6H9N3S
berechnet: C 31,6 # H 4,85 1° gefunden: C 31,9 1° H 4,79 1°
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(aus 1-Benzoyl-A und Thioharnstoff und anschließende Verseifung des gebildeten 2-Amino-5-benzoyl-4s5, ö^-tetrahydro-thiazolo/B^-c/ pyridine mit !Obiger Salzsäure).
Beispiel 5
2-Amino-5-niethyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/"5,4-c7pyridin P. 171 - 173°C ' CHNS
berechnet: C 49,7 1° H 6,55 1<> 7 11
gefunden: C 49,4 0A H 6,51 # "
(aus 1-Methyl-A und Thioharnstoff)
Beispiel 6
2-Amino-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c7pyridin
i1. 102 - 1060C CQH.,1T,S
8 13
berechnet: C 52,5 ί» Η 7,15 % gefunden: C 52,2 ^ H 7,15 ^
(aus 1-Äthyl-A und Thioharnstoff)
Beispiel 7
2-Amino-5-propyl-4,5,6,7-tetrahydro~thiazolo/5,4-c/pyridin
P. 74 - 760C
CH NS berechnet: C 54,9 1" H 7,68 $ 9 15 gefunden: C 54,6 $ · H 7,74 i° (aus 1-Propyl-A und Thioharnstoff)
Beispiel 8
2-Amino-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c7pyridin
P. 104 - 1050C
berechnet: C 54,9 5^ H 7,68 % °C)Ei3^^s gefunden: C 55,1 ^ H 8,09 ^
BAD 909838/1527
Beispiel 9
2-Amino-5-butyl-4,5,6,7-tetrahydro-tMazolo/*5 ,4-c7pyridin
P. 8O0C 0IO3IT1S8
berechnet: C 56,9 fr- H 8,13 %
gefunden: C 56,8 fr H 8,10 fr
(aus 1-Butyl-A und Thioharnstoff)
Beispiel 10
2-Amino-5-isobutyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/"5 ,4-c7pyridin
P. 104 - 1060C C10H17]J5S
berechnet: C 56,9 fr H 8,13 fr gefunden: C 57,1 fr H 8,36 fr (aus 1-Isobutyl-A und Thioharnstoff)
Beispiel 11
2-Amino-5-amyl-4,5,6y7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c7pyridin.
P. 76 - 800C ' C11H19N3S
berechnet: C 58,7 fr H 8,50 fr gefunden: C 59,0 fr H 8,47 fr (aus 1-Amyl-A und Thioharnstoff)
Beispiel 12
2-Ainino-5-phenäthyl-4,5 ,6,7-tetrahydro-thiazolo/5 ,4-c7pyridin
P. 18O0C C14H17U5S
berechnet: C 64,9 fr H 6,62 fr gefunden: C 64,7 fr H 6,58 /0 (aus 1-Phenäthyl-A und Thioharnstoff)
Beispiel 13
2-Acetamido-5-methyl--4,5,6,7-tetrahydro-·thiazolo/5 ,4-c7pyridinhydrochlorid
P. 16'60C - 1670C C9H15Ii3OS-HCl
berechnet: C 38,0 fr H 5,32 /0 gefunden: C 37,7 fr H 5,69.fr (aus 1-Xethyl-A und Acetylthioharnstoff)
9 0 9838/1527
Beispiel 14
2-p-Toluolsulfonamido-5-methyl-4, 5 »6,7-tetrahydro-thiazolo- Po , 4-c7-pyridin-dilrydroohlorid
P. 258 - 26O0C O14H17F3O2S2-2HGl
berechnet: C 46,8 fo H 5,04 # gefunden: 0 46,5 1° H 5,09 $ (ajis 1-Methyl-A und p-Toluol-
s'ulf ony 1 thi oharns t of f)
Beispiel 15
2-/3,4-Pimethoxy"benzolsulfonamido7-5-methyl-4<5 ,6,7-tetrahydrothiazolo/5 ^-c/pyridin-hydrochlorid
P. 278 - 28O0C C. ,-Η. ^,0.S0«HCl
berechnet: C 44,4 ^ H 4,95 $ gefunden: C 43,7 ^ H 4,92 % (aus 1-Methyl-A und (3,4-Dimethoxybenzolsulfonyl)-thioharnstoff)
Beispiel 16
2-p-Toluolsulfonamido-5-äthyl-4<5,6,7-tetrahydro-thiazolo /5 , 4-c7pyridin-hydroChlorid
P. 255 - 2570C C15H19N3O2S2-HCl
berechnet: C 48,1 ^ H 5,38 fo gefunden: C 47,6 ^ H 5,39 1° (aus 1-Äthyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 17-
2-p-Methoxybenzolsulfonamido-5-äthy1-4,5.6,7-tetrahydrothiazolo/5,4-c7pyridin--hydrochlorid
F. 25O0C CTCHnnii,0„So.HCl
berechnet: C 46,2 $ H 5,16 ff gefunden: C 46,3 /^ H 5,40 ^
(aus 1-Äthyl-A und p-Methoxybenzolsulfony!thioharnstoff)
BAD 9098 38/152
Beispiel 18
2-p-Toluolsulf onartiido-5--propyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo /5 , 4-g7 pyridin-hydrö chlorid
P. 247 ~ 2480C C16H21N5O2S2^HGl
oerechnet: C 49,5 # H 5,70 fo
gefunden: . C 49,7 # H 5,76 $
(aus 1-Propyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 19
2-p-Chlorbenzolsulf onamido--5-propyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo/5,4~c/pyridin-hydrochlorid
F. 246 - 2470C C15H18ClN5O2S2^HCl
berechnet: C 44,2 Ji H 4,70 ^ gefunden: C 44,4 $ H 4,90 fo (aus 1-Propyl-A und p-Chlorbenzolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 20
2-p-Toluoleulfonamido-5-isopropyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo /5,4-c7pyridin-hydr0chlorid
P. 262 - 263°C C16H21N5O2S2-HCl
berechnet: C 49,5 % H 5,72 # gefunden: C49,5 # H 5,84 # (aus 1-Isopropyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 21
2-p-Toluolsulfonamido-5~butyl-4,5,6,^-tetrahydro-thiazolo/s,4-c/ pyridin-hydr0chlorid
P. 230 - 2320C C17H25N5O2S2-HCl
berechnet: C 50,7 $ H 6,02 fo gefunden: C 50,8 fo H 6,22 <fo (aus 1-Butyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff)
909838/1527
- ίο -
Beispiel 22
2-p-Methoxybenzolsulfonamido-5-butyl-4 , 5< 6,7-tetrahydrothiazulo/5,4-c7pyridin-hydrobromid
P. 225 - 2260C C17H23N5O3S2-HBr
berechnet: C 44,2 # H 5,26 </o gefunden: C 44,5 $ H 5,44 $ (aus 1-Butyl-A und p-Methoxybenzolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 23 · ■
2-p-Toluolsulfonamido-5-isobutyl-4,5 , 6,7-tetrahydrothiazolo/5,4-c7pyridin-hydrοchlorid
P. 2420C C17H23N3O2S2-HCl
berechnet: C 50,7 % H 6,02 ^ gefunden: C 50,8 ^ H 6,12 <fo (aus 1-Isobutyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 24
2-p-Toluolsulfonamido-5-allyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo /5,4~c7pyridin-hydrochlorid
p. 230 - 2320C C16H19IT3O2S2-HCi
berechnet: C 49,7 % H 5,20 # gefunden: C 49,5 $ H 5,23 f° (aus 1-Allyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 25
2-p-goluolsulfonamido-5-phenäthyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo/5,4-c7 pyridin-hydr0chlorid
P. 246 - 2480C C21H23N3O2S2-HCl
berechnet: C 56,0 σ/ο Ε 5 ,38 $ gefunden: C 55,8 fi H 5,29 1"
(aus 1-Phenäthyl-A und p-Toluolsulfonylthioharnstoff)
909838/1527
1620503 - li -
Beispiel 26
2-p-Methoxybenzolsulf onamido-5-phenäthyl—4,5 ,6,7-tetrahydro-thiazolo/5 ? 4-c7pyridin-hydrochlorid
F. 238 - 240pC . C21H23N5O5S2-HGl
berechnet: G 54,0 96 H 5,18 ^ gefunden: C 53,7 $ H 5,45 # (aus 1-Phenäthyl-A und p-Methoxybenzolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 27
2-o-Meth.oxybenzolsulfonamido-5-ph.enathy 1-4 < ^ , 6,7-tetrahydro~ thiazolo/5 ^-
F. 242 - 2440C C21H25N5O5S2-HCl
berechnet: C 54,0 ^ H 5,18 # gefunden: C 54,2 % H 5,26 56 (aus 1-Phenäthyl-A und o-Methoxybenzolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 28
2-p-Chlorbenzolsulfonamido-5-phBiB,thyl-4,5<6,7-tetrahydrothiazolo/*5,4-c7 pyridin-hydr ο Chlorid
C C9nH9n^pp
berechnet: C 51,0 <fo H 4,49 9δ *υ
gefunden: C 51,1 # H 4,46 ^ (aus 1-Phenäthyl-A und p-Chlarbenzolsulfonylthioharnstoff)
Beispiel 29
2-p-3romb,enzolsulf onamido-5--phenäthyl-4,5 ,6,7-tetrahydrothiazolo/5,4-c7pyridin-hydrochlorid
F. 235 --2360C C20H20BrN5O2S2-HCl
berechnet: C 46,6 96 H 4,12 # gefunden: C 46,6 $ H 4,12 $
(aus 1-Phenäthyl-A und p-Brombenzolsulfonylthioharnstoff)
909838/1527
Beispiel 30
2-/3 14-Dimethoxybenzolsulfonamido/ -5-phenäthyl-4»5 < 6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c7pyridin-3iydroc3ilorid
P. 2480C O00H0C1Ir-O,.S0ΉΟ1
berechnet: G 53,2 $ H 5,28 ^ .
gefunden: C 53,0 '^ H 5,45 ?°
(aus 1-Phenäthyl-A und (3,4-Dimethoxybenzölsulfonyl)-thioharnstoff ).
909838/1527

Claims (14)

Patentansprüche
1.) Als neue Verbindungen 4,5,6,7-Tetrahydrö-thiazolo/5,4-c/ pyridine der allgemeinen Formel I,
in der
R-, ein Wasserstoff atom, einen Acetylrest oder einen durch eine Methylgruppe, durch ein Chlor- oder Bromatom, durch einen oder zwei Methoxyreste substituierten Benzolsulfonsäurerest und Ep öi*1 Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder einen Phenyläthylrest bedeuten, sowie deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren.
2.) 2-Amino-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5, 4-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
3.) 2-Amino-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
4.) 2-Amino-5-propyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c/ pyridin und dessen Säureadditionssalze.
5.) 2-Amino-5-allyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
6.) 2-p-Toluolsulfonamido-5-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo 4-^7pyridin und dessen Säureadditionssalze.
909838/1527 Neue Unterlaaen (Aft7iiAbA.2NM
7.) 2-p-Toluolsulfonamido-5-äthyl-4,5,6,7-te'trahydro-tMazoio /5,4-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
8.) 2-p-Toluolsulfonamido-5-amyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo-/5,4-:c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
9.) 2-p-Methoxybenzolsulfonamido-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
10.) 2-/3,4-Dimethoxybenzolsulfonamidp7-5-phenyläthyl-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
11.) 2-p-Toluolsulfonamido-5-phenyläthy1-4,5,6,7-tetrahydro-thiazolo/5,4-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
12.) 2-p-Brombenzolsulfonamido-5-äthyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo/B^-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
13.) 2-p-Toluolsulfonamido-5-propyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo/5,4-c/pyridin und dessen Säureadditionssalze.
14.) Verfahren zur Herstellung neuer 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo/5,4-c/pyridine der allgemeinen Formel I,
XH
in der
R1 ein Wasserstoffatom, einen Acetylrest oder einen durch eine , Methylgruppe, durch ein Chlor- oder Bromatom, durch einen oder zwei Methoxyreste substituierten B*enzolsulfonsäurerest und ·
R5 ein Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Allyl- oder einen Phenyläthylrest bedeuten, sowie von deren Salzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß 909838/1627
ein halogenwasserstoffsaures Salz eines 3-Brompiperidon-(4) der Formel II,
II
in der
R12 die für Rp eingangs erwähnten Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat oder einen Benzoylrest darstellt, mit einem Thioharnstoff der Formel III,
H5N-C- Nv III
5N-C- Nv
in der '
R-, die obigen Bedeutungen aufweist, vorteilhaft in einem lösungsmittel bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittel, umgesetzt wird, wobei, falls R1ρ einen Benzoylrest bedeutet, dieser anschließend durch saure Hydrolyse abgespalten wird, und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls nach üblichen Methoden mit einer physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt wird.
909838/1527
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