DE1670477A1 - Neue 4-Hydroxy-chinoline - Google Patents

Neue 4-Hydroxy-chinoline

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DE1670477A1
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Rossi Dr Alberto
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
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    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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Description

Heue, vollständig« für den Druck der Offenlegumgeeohrlft ■·-
stiemte An*«ldungsunt«?lagen
Aktenzeichen: F 16 70 477.1-44 U.Zeichen χ 21 200-BH/fc - Ca·· 6037/B 1670A
Anmelder s
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)
Case 60>7/E
Deutschland
Neue 4-Hydroxy-ehinoline.
Die Erfindung betrifft 4-Hydroxychinoline, die in >-Steilung durch eine freie Carboxylgruppe und in 6-Stellung durch eine disubstituierte Sulfamylgruppe substituiert sind, sowie deren Salze und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Der Chinolinring kann in den neuen Verbindungen noch weiter substituiert sein, so in einer oder mehreren der substituierbaren Stellungen. Die Substituenten können gleichartig oder verschieden sein.
009887/2131 IiIiUi UnüdUüKS ni τιτίπι Tir tun im iTiiMiimii mn ι
So kann der carbocyclische Teil des Chinolinringes mono- oder poly-substitulert sein» z.B. durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, insbesondere niedere Alkylreste, beispielsweise Methyl-, Aethyl-, n-Propyl oder Isopropylreste, gerade oder verzweigte in beliebiger Stellung verbundene Butyl-, Pentyl- oder Hexylreste, durch niedere Alkoxyresfce, beispielsweise Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxyreste^ gerade oder verzweigte in beliebiger Stellung verbundene Butoxy-, Pentoxy- oder Hexoxyreste^durch niedere Alkenyloxyreste, wie z.B. Allyloxy- oder Methallyloxyreste,durch Hydroxylgruppen oder durch Halogenatome, wie z.B. Fluor-, Chloroder Bromatome oder das Pseudohalogen Trifluorraethyl.
Der heterocyclische Teil des Chinolinringes kann in 2-Stellung substituiert sein, z.B. durch niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise niedere Alkylre-ste, wie z.B. Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylreste .
Die Sulfamylgruppe in 6-Stellung ist eine dlsubstituierte SuIfamylgruppe. Als Substituenten kommen vorzugsweise in Betracht niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, beispielsweise nieder Alkyl-, Alkenyl- oder gegebenenfalls Alkylenreste, wie z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Iso-. propylreste, gerade oder verzweigte, in beliebiger Stellung
BAD OFIiGlNAL
009887/2131 L
verbundene Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylreste, Allyl- oder Methallylreste, Alkylenreste mit 4-6 Kettengliedern, wie Butylen-(l,4)-, Pentylen-(l,5)-, Hexylen-(l#5)-# Hexylen-(l,6)- oder Heptylen-(2,6)-reste; durch Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff-, Stickstoff- cder Schwefelatome unterbrochene aliphatische Kohlenwasserstoffreste, wie Oxa-, Aza- oder ThIa-alkylenreste, insbesondere solche mit 5 oder 6 Kettengliedern, z.B. 3-Oxa-, 3-Aza- oder 3-Thia-pentylen-(l,5)-, 3-Aza-hexylen-(l,6)-, 3-Niederalkyl-3-azapentylen-(l,5)- oder 4-Methyl-4-aza-heptylen-(2,6)-reste.
Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer antirheuroatischen Wirkung insbesondere eine antiinflammatorlsche Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z.B. an Ratten, zeigt. Die neuen Verbindungen können daher als Antiphlogistica und Antirheuaatica Verwendung finden. Die neuen Verbindungen sind aber auch wertvolle Zwischenprodukte ftir die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Besonders wertvoll sind Verbindungen der Formel OH
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worin R. und R« niedere Alkylreste, wie z.B. die genannten, insbesondere Methyl-, Aethyl-, n- oder Isopropylreste, bedeuten, oder worin R, und R« zusammen einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom, wie ein Sauerstoff-, Schwefel- oder niederalkyliertes Stickstoffatom, unterbrochenen Alkylenrest bilden, der mit dem Stickstoffatom einen Ring, z.B. einen gegebenenfalls niederalkylsubstituierten Piperidino-, Pyrrolidino-, Hexamethylenimino-, Octahydroazoeino-, Morpholino-, Thiomorpholine- oder N-nlederalkylierten Piperazino- wie den N-Methyl-piperazinorlng, ergibt.
Speziell erwähnenswert wegen ihrer antiinflamraatorisehen Wirkung sind das 3-Carboxy-4-hydroxy-6-plperldlnosulfonyl-chinolin und das 3-Carboxy-4-hydroxy-6-morpholinosulfonyl-chinolin der Formel II bzw. III oder ihre Alkalimetallsalze, die beispielsweise an Ratten bei subcutaner Gabe in Dosen von 50-100 mg/kg eine deutliche anti inf laminat or i sehe Wirkung aufweisen.
OH
Ό0Η
II
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Die neuen Verbindungen werden in an sich bekannter Weise erhalten. So kann man sie z.B. dadurch erhalten, dass man in einer 3-X-4-Hydroxy-chinolinverbindung, die in 6-Stellung eine disubstituierte SuIfamy!gruppe trägt, und worin X einen in eine freie Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, X in eine solche überführt.
Solche Substltuenten X sind z.B. durch Hydrolyse • in eine freie Carboxylgruppe überführbare Reste, wie ein Cyan- oder Carbamylrest oder insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carboniederalkoxygruppe oder irgendeine andere durch Hydrolyse in eine freie Carboxylgruppe Überführbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppe. Die Hydrolyse wird in üblicher Weise, z.B. in Gegenwart von Säuren oder Basen, vorzugsweise in Anwesenheit von Lösungsmitteln und gegebenenfalls in Anwesenheit von Oxydationsmitteln, wie z.B. Wasserstoffsuperoxyd, durchgeführt.
Die neuen Verbindungen können aber auch so erhalten werden, dass man in einer 4-Hydroxy-5-carboxychinolinverbindung, die in 6-Stellung einen in eine disubstituierte Sulfamylgruppe überführbaren Rest Y trägt, Y in eine solche überführt.
Als Substituenten Y kommen insbesondere Gruppen der Formel SOgY1* worin Yf einen gegen eine disubstituierte Aminogruppe austauschbaren Rest bedeutet, in Betracht. Der Rest Y1 ist vor allem eine reaktionsfähig veresterte
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Hydroxylgruppe und insbesondere eine mit- Mineralsäuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlorwasserstoff säure, veresterte Hydroxylgruppe. Die Reaktion wird • in üblicher Weise ausgeführt, z.B. bei Verwendung eines Sulfonylhalogenids in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines Alkalimetallcarbonates, oder in Anwesenheit von überschüssigem AmIn, gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungs- bzw. Verdünnungsmittels.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die Endstoffe in freier Form oder in der ebenfalls in der Erfindung inbegriffenen Form ihrer Salze, z.B. basische, neutrale, saure oder gemischte Salze, gegebenenfalls auch ihre Hemi-, Mono-, Sesqul- oder PoIyhydrate oder Salze mit Basen, wie Metallsalze, z.B. Alkalioder Erdalkalisalze. Die Salze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen übergeführt werden. So können z.B. die Säureadditionssalze durch Behandlung mit basischen Mitteln, wie z.B. Alkalien oder Ionenaustauscher, in die entsprechenden freien Basen übergeführt werden.. Die Säureadditionssalze werden vorteilhaft mit therapeutisch verwendbaren Säuren gewonnen, wie z.B. mit Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäuren, Phosphorsäuren, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyolische, aromatische oder heterocyclische Carbonoder Sulfonsäuren, wie Ameisen-, Essig-, Proplon-,
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Bernstein-« Glykol-, Milch-, Aepfel-, Wein-, Zitronen-* Ascorbin-, Malein-, Hydroxymaleln- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amlnobenzoe-, Anthranil-, ρ-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder p-Amlnosalicylsäure, Embonstture, Methansulfon-, Aethaneulfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure; Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäure oder Sulfanilsäure; Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien Verbindungen dienen, indem man die freien Baβen in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen wiederum die freien Verbindungen freimacht. Infolge der engen Beziehungen zwischen den neuen Verbindungen in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter den freien Verbindungen sinn- uns ζweckmassig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.
, Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf Irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet, oder bei
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denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate oder Salze vorliegen.
So kann man beispielsweise die Ausgangsstoffe in situ bilden« indem man von einer entsprechenden 3-X-4-Halogenchinolinverblndung, z.B. einer 3-x-^-^hlor-, oder -4-bromverbindung, ausgeht, und diese hydrolysiert. Dabei wird intermediär das Halogenatom in die Hydroxylgruppe umgewandelt, worauf dann die als Zwischenprodukt entstandene 3-X-4-Hydroxychinolinverbindung erfindungsgemäss weiterreagie^t.
Zweckmässig verwendet man füi· die Durchführung der erfindungsgemässen Reaktionen solche Ausgangsstoffe, die zu den eingangs besonders erwähnten Gruppen von Endstoffen und besonders zu den speziell hervorgehobenen Endstoffen führen.
Die Atisgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Die 4-Hydroxychinolinverbindungen, die in 6-Stellung eine disubstituierte Sullamylgruppe und in 3-Stellung eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe enthalten, können nach üblichen Methoden erhalten werden, z.B. durch Umsetzen von Anilin, das In p-Stellung einen disubstituierten Sulfamylreat trägt und im Phenylring gegebenenfalls noch welter substituiert sein kann, mit einem Alkoxymethylen-malonester, Ukoxyaethylen-cyanessigester, Hydroxymethylen-maloneeter, Hydroxymethylen-cyanesslgester oder einem Derivat eines Hydroxyeethylenesters, das unter Elirainierung von Wasser,
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Alkohol oder einer Säure mit einer Aminogruppe zu reagieren vermag. Die so erhaltenen SuIfamyl-aniline, deren Sulfamylgruppe disubstituiert ist und deren Aminogruppe als einzigen Substituenten einen gegebenenfalls substituierten ß-R-ß-R'-äthenylrest tragen, worin R1 eine durch Hydrolyse in eine freie Carboxylgruppe überführbare funktionell abgewandelte Carboxylgruppe bedeutet und R eine veresterte Carboxylgruppe, wie eine Carboniederalkoxygruppe, ist, können durch Cyclisierung in die bevorzugten Ausgangsstoffe überführt werden.
Die Cyclisierung kann in üblicher Weise ausgeführt werden, so durch Erwärmen, in Anwesenheit eines geeigneten inerten Lösungsmittels, z.B. Diphenyläther, eines Kondensationsmittels oder eines wasserabspaltenden Mittels, wie Acetanhydrid, Phosphoroxychlorid, konz. Salzsäure, konz. Schwefelsäure oder Polyphosphorsäurej oder in An- oder Abwesenheit von geeigneten Verdünnungsmitteln, mit oder ohne Erwärmen.
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Die genannten Ausgangsstoffe besitzen ebenfalls die für die Endstoffe angegebene wertvolle pharmakologische Wirkung. Sie bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung.
Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in Mischung mit einem für die topicale, enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z.B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Benzylalkohol, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten, Drage*es, Kapseln, Salben, Cremen, Suppositorien oder in flüssiger Form als Lösungen, z.B. als Elixier oder Sirup, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert
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und/oder enthalten Hilfestoffe» wie Konservierungs-, Stablllsierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungavermittler oder Salze zur Veränderung des osrootisehen Druokes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Di« phareateutischen PrKparate werden nach üblichen Methoden gewonnen·
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen iiltter beeohrieben. Die Temperaturen sind in Celsiuegraden angegeben.
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Beispiel 1
Ein· Lösung von IO g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-(dimethylöulfamyl)-ohinolin in 100 ml Aethanol wird mit 100 ml 2n Natronlauge versetzt und während 2 Stunden auf den Wasserbad erwärmt. Nachdem man die Hauptmenge Aethanol am Rotationsverdampfer im Vakuum entfernt hat, säuert man mit Eisessig an. Die ausgefallene feste Substanz wird aus Dinethylformamid-Wasser umkristallisiert und man erhält so das 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(dimethyl8ulfamy])-Ghinolin der. Formel
0OH
als farblose Kristalle von P. 285-286° (Zers.).
Das" in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial beschriebene 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-(dimethylsulfamyl)-chinolin kann folgendermassen hergestellt werden:
20 g 4-(Dimethylsulfamyl)-anilin werden in Gegenwart von 21,6 g Aethoxyaethylen-tnalonsäurediäthylester während 30 Minuten auf 110° erhitzt, wobei Aethanol entweicht. Die auf 30° abgekühlte Reaktionsmasse wird In Petrolather aufgenommen und im Eisbad abgekühlt. Der
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ausgefallene und abflltrierte [4-(Dlmethylsulfamyl)-anilino]-methylenmalonsäurediäthyle8ter schmilzt bei 109-110°» 15 g dieser Verbindung werden in 50 ml Diphenyläther gelöst. Nachdem man den Diphenyläther während 15-20 Minuten zum Sieden erhitzt hat« scheidet sich ein weisser Niederschlag aus. Man kühlt ab« versetzt mit Petroläther und filtriert dl» feste Substanz ab, welche durch Umkristallisieren aus Dimethylformamid das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6»(dimethylsulfamyl)-chinolin vom P. 325° (Zers.) liefert.
Beispiel 2
Bine Lösung von 13 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-(dläthylsulf*»yl)«ohinolin in 100 ml Aethanol wird mit 100 ml Sn Natronlauge versetzt und während 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Die Hauptmenge Aethanol wird abgedampft» und die wässerige Lösung mit 2n Salzsäure angesäuert« Die ausgefallene und abfiltrierte feste Substanz wird aue Dimethylformamid-Wasser umkristallisiert und man erhält so das 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(diäthylsulfamyl)-chlnolin der Form·*
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als farblose Kristalle von F. 276-278° (Zers.),
Das in diesen Beispiel als Auegangsmaterial beschriebene 3-CarbHthoxy-4-hydroxy-6-(diäthylsulfarayl). chinolin kann analog dem im Beispiel 1 für die Herstellung von 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-dimethylsulfarayl-chinolin beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Deri4-(Dläthylsulfamyl)«»anillnci-methylen-nalonsäurediäthyleeter schmilzt bei 100° und das daraus gewonnene 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-diäthylaulfamyl-ehlnolin bei 315° (Zers.)·
Beispiel 3
Eine Lösung von 12 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-(dlpropyl sulf amyl)ί-chinolin in 100 ml Aethanol wird mit 100 ml 2n Natronlauge versetzt und während 2 Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Man dampft die Hauptmenge Aethanol in Vakuum ab, säuert nach dem Abkühlen mit 2n Salzsäure an und filtriert die ausgefallene feste Substanz ab. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformamid erhält man das 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(dipropylsulfamyl)-chinolin der Formel
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0^ ORIGINAL
als farblose Kristalle von F. 265-267° (Zere.).
Das in diesen Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 3-Carblithoxy-4-hydroxy-6-(tlipropyisulfaray]j-chinolin kann folgendermassen hergestellt werdent
100 g ^-Acetamino-benzolsulfochlorid werden portionenweise unter Rühren in 1000 ml Hasser und 200 ml Dlpropylamln gegeben. Mach 3 Stunden extrahiert nan mit Esaigester, wäscht alt Wasser und dampft im Vakuum ein. 100 g des rohen öligen 4<i>ipropylsulfamyU-aeetanlllds werden 3 Stunden mit 1000 ml Sn Salzsäure auf dem Wasserbad erwärmt. Nach dem Abkühlen stellt nan die saure Lösung mit konz. Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Methylenchlorid. Der Methylenohloridrttokstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther umkristallislert und man erhält so das 4-(DiprQpylaulfanyl)-anilin von Sp. 118-120°. Ein Gemisch von 55 g dieser Verbindung mit 50 g Aethoxymethylen-malonsSurediäthylester wird 30 Minuten auf l40° erwärmt, wobei Aethanol entweicht. Die abgekühlte feste Reaktionsaasse wird aus Aethanol-Petroläther umkristallisiert und liefert den 4-(Dipropylsulfamyl)-anilinonethylen-malonsäuredläthylester vom F. 95-98°. Dieser wird in siedenden Diphenyläther cyclisiert, wobei das 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-e-idipropylsulfaraylUchinolin vom F. 295-298 entst-ht.
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Beispiel 4
Eine Löeung von 13 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6- (piperidlnoaulfonyl)-ohinolin in 100 ml Aethanol wird mit 130 ml 2n Natronlauge versetzt und 3 Stunden unter Rück fluss gekocht. Man destilliert die Hauptmenge Aethanol am Vakuum ab« versetzt die wässerige alkalische Lösung mit Tierkohle» filtriert ab, säuert mit 2n Salzsäure an und nutsoht die ausgefallene feste Substanz ab. Nach dem Umkristallisieren aus Dimethylformarnid-Wasser erhält man das 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(piperidinosulfonyl)-chinolin der Formel
00H
als farblose Kristalle vom F. 290-292° (Zers.)·
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial beschriebene 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-(plperidinosulfonyl)-chinolin wird analog dem im Beispiel 3 für die Herstellung von 3-Carbäthoxy-4-hydroxyT6-|aipropylsulfamy^-chinolin beschriebenen Verfahren hergestellt. Das 4-(Piperidino- sulfonyl)-acetanilid schmilzt bei 8l°, das 4-(Piperidinosulfonyl)-anilin bei 108-110° und der 4-(Piperidinoaulfonyl)-
009887/2131 ™ °βΙβ'ΝΑ>-
anilino-methylen-malonsäurediäthylester bei 105-107°. Das daraus in siedendem Diphenyläther gewonnene 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-(piperidinosulfonyl)-chinolin schmilzt bei 320° unter Zersetzung.
Beispiel 5
Eine Lösung von 13 g 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-(morpholinosulfonyl)-chinolin in 100 ml Aethanol wird mit 130 ml 2n Natronlauge versetzt und 3 Stunden unter RUckfluss gekocht» Man destilliert die Hauptmenge Aethanol am Vakuum ab* versetzt die wässerige alkalische Lösung mit Tierkohle, filtriert ab, säliert mit 2n Salzsäure an und nut seht die ausgefallene Substanz ab. Nach Umkristallisation aus Dimethylformamid -Wasser erhält man das 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(morpholinosulfonyl)*chiholin der Formel
0OH
als farblose Kristalle vom P. 293-295° (zers.).
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial beschriebene 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-(morpholinosulfonyl)-chinolin wird analog dem im Beispiel 3 für die Herstellung
'0 0 98 87/2131 BAo
- 18 - 1670A77
von 3-.Carbäthoxy-4-hydroxy~6-(dipropylaulfamyl) -chinolin beschriebenen Erfahren hergestellt. Das 4-(Morpholinosulfonyl) -aeetanilid schmilzt bei 108-111°, das '4-(Morpholinosulfonyl)-anilin bei 214-215° und der 4- (Morpholinosulfonyl) -anillno-methylen-Malonsä'irediäthylester bei 125-127°· Das daraus in siedendem Diphenyläther gewonnene 3-Cai*bäthoxy-4-hydroxy-6-(morpholinosulfonyl)-chinolin schmilzt bei 325° unter Zersetzung.
Beispiel 6
3-Cartooxy-4-hydroxy-6-[ (4-me.thyl-l-piperazinyl) ~ sulfonyl]*ohlnolln wird durch die Hydrolyse von 3-CarbSthoxy. 4-hydroxy *6-t (4-«ethyl-l-piperazinyl) -sulfonyl ]-ohinolin, wie in den Beispielen 1-5 für die Gewinnung der Verbindung der Formel
beschrieben ist, erhalten.
009887/2131 BA0
Das in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete 3-Carbäthoxy-4-hydroxy-6-[(4-methyl-l-piperazinyl)-sulfonyl3-ohlholin wird wie folgt hergestellt:
4-t(4-Methyl-l-piperazinyl)-sulfonyll-anilino« methylentnalonttturedlttthylester wird analog dem Im Beispiel 3 für die Herateilung von 4-(Dipropylsulfamyl)-anilinomethylenmalonsäuredlBthylester beschriebenen Verfahren hergestellt* Das 4-C(4-Methyl-1-piperazinyl)-sulfonylJ-aoetanilld schmilzt bei 112-113°, das 4-[(4-Methyl-lplperazlnyl)-sulfonyl3-anilin bei 230-2310 und der daraus gewonnene 4-[(4-Methyl-l-piperazinyl)-sulfonyl]-anlHnomethylenmAlonsKurtdlXthylester bei 132-135°·
15 g 4-[(4-Hethyl-l-piperazinyl)-sulfonyl3-anilino-eethyleniAloh*llurediäthylester werden in 100 al Diphenylether gtl8et. Man erhitzt die Lösung während 15 Hinuten eua Sieden, kühlt ab, versetzt mit Aethanol und filtriert dl· ausgeschiedene feste Substanz ab. Nach Umkristallisieren aus Dimethylformamid-Aether erhält Man das 3-CarbKthoxy-4-hydroxy-6-t(4-methyl-l-piperazinyl)-sulfonyl] · ohinoiln der Formel
als farblose Kristalle'von F. 307-3090,
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Beispiel 7
Tabletten enthaltend 300 mg 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(plperidinosulfonyl)-chinolln kann man in folgender Zusammensetzung herstellen:
Zusammensetzung pro Tablette
3.Carboxy *4<-hydroxy»6-(piperidino-
sulfonyl)-chinoIin 300 mg
Milchzucker . 35 mg
Weizenstärke 45 mg
Kolloidale Kieselsäure 22 mg
MarantastBrkt 24 mg
Talk 22 mg
Magnesiuastearat 2 mg
450 mg
Herstellung
Das 3«£arboxy-4-hydroxy-6-(piperidinosulfonyl)-chinolin wird alt dem Mllehfcuoker* einem Teil der Weizenstärke und ■it kolloidaler Kieselsäure gemischt und die Mischung durch ein Sieb getrieben4 Die restliche Weizenstärke wird mit der 5-faohen Menge Wasser auf dem Wasserbad verkleistert und die PulverftiBOhung mit diesem Kleister angeknetet, bis eine schwach plastische Masse entstanden ist. Die plastische Masse wird duroh ein Sieb von ca. 3 mm Maschenweite gedrückt» getrocknet und das trockene Granulat nochmals durch ein Sieb getrieben« Darauf werden Marantastärke, Talk und Magnesiumstearat zugemischt und die erhaltene Mischung zu Tabletten von 450 ag Gewicht verpresst.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. 4-Hydroxy-chinoline, die in 3-Stellung durch eine freie Carboxylgruppe und in 6-Stellung durch eine disubstituierte Sulfamylgruppe substituiert sind, und ihre Salze.
    2. 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(piperidinosulf ony])-chinolin
    und seine Salze.
    5. 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(morpholinosulfonyl)-chinolin und seine Salze.
    4. 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(dimethylsulfarayl)-chinolin und seine Salze.
    5. 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(diäthylsulfarayl)-chinolin und seine Salze.
    6. 3-Carboxy-4-hydroxy-6-(dipropylsulfamyl)-chinolin und seine Salze.
    7. >-Carboxy-4-hydroxy-6- [ (4-methyl-l-piperazifiyl) sulfonyl]-chinolin und seine Salze.
    Unttrtfljlfl &&\/*!ί.Ι li. i 8«te a d» Timm ww ^ M^-
    BAD
    8. Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem der in den Ansprüchen 1 bis 7 genannten
    . Chinoline oder einem nicht-toxischen Salz davon.
    9. Verfahren zur Herstellung von 4-Hydroxy-chinolinen, die in 5-Stellung durch eine freie Carboxylgruppe und in 6-Stellung durch eine disubstituierte Sulfamylgruppe substituiert sind,- und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer 3~X-4-Hydroxy-chinolinverbindung, die in 6-Stellung eine disubstituierte Sulfamylgruppe trägt, und worin X einen in eine freie Carboxylgruppe überführbaren Rest bedeutet, X in eine solche überführt oder in einer 4-Hydroxy-5-carboxy-chinolinverbindung, die in 6-Steilung einen in eine disubstituierte Sulfamylgruppe überführbaren Rest trägt, Y in eine solche überführt und, wenn erwünscht, erhaltene freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen oder andere Salze überführt.
    10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man einen Ausgangsstoff in situ bildet.
    11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man eine ^-X-^-Halogenchinolinverbindung die in 6-Stellung eine disubstituierte Sulfamylgruppe trägt, diese zu der J-X-4-Hydroxychinolinverbindung hydrolysiert.
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