DE1620498C - Pteridine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Pteridine und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ar einen gegebenenfalls in m-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe oder in p-Stellung
durch ein Halogenatom, eine Nitro- oder Aminogruppe oder, eine niedere Alkoxygruppe
substituierten Phenylrest,
R1 und R2 gegebenenfalls in 2- und 6-Stellung
durch niedere Alkylgruppen substituierte Morpholinoreste,
Rj einen durch ein oder zwei Hydroxygruppen
substituierten Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
R4 den Rest R3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder die Benzyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet.
2. 4 - Diisopropanolamino - 2,7 - dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
3.4- Äthanolisopropanolamino - 2,7 - dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
4. 4 - (2',3' - Dihydroxypropyl - methylamino)-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
5. 4-(2',3'-Dihydroxypropyläthylamino)-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
6. 4 - Äthanolpropanolamino - 2,7 - dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
7. 4 - Äthyläthanolamino - 2,7 - dimorpholino-6-phenyl-pteridin.
8. Verfahren zur Herstellung der Pteridine gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und 2200C, gegebenenfalls
in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, eines inerten Lösungsmittels und eines Reaktionsbeschleunigers und gegebenenfalls im geschlosse-
nen Gefäß entweder
a) eine Verbindung der allgemeinea Formel
| V I | III | |
| AA R1 N |
||
| mit einer | Verbindung der | Forme |
| H-N \ |
IV | |
| umsetzt. | ||
| N Ar Ύ |
||
| ,λ N R2 |
||
| allgemeinen | ||
| R4 |
In der deutschen Patentschrift 1 088 969 wird ein Verfahren zur Herstellung von in 2-, 4-, 6- und 7-Stellung
4fach substituierten Pteridinen beschrieben, in denen einer der Substituenten einen stickstoffhaltigen
heterocyclischen Ring, zwei weitere Substituenten gegebenenfalls substituierte Aminogruppen oder stickstoffhaltige
heterocyclische Ringe bedeuten und der vierte der Substituenten eine der erwähnten Bedeutungen
besitzt oder ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest oder eine
freie oder substituierte Hydroxy- oder Mercaptogruppe bedeutet. Diese Verbindungen wirken koronarerweiternd,
anlipyretisch, analgetisch und sedativ.
Es wurde nun überraschenderweise festgestellt, daß durch Einführung bestimmter der obenerwähnten
Substituenten in ganz bestimmte Stellungen besonders stark cardiovaskulär wirksame, insbesondere koronarwirksame
Verbindungen erhalten werden.
Die Erfindung betrifft daher neue Pteridine der allgemeinen Formel
R3. ,R4
R1 N N R2
in der die Reste Z gleich oder verschieden sein können und Halogenatome oder substituierte
Hydroxy- oder Mercaptogruppen be-
in der
Ar einen gegebenenfalls in m-Stellung durch eine niedere Alkylgruppe oder in p-Stellung durch ein
Halogenatom, eine Nitro- oder Aminogruppe oder eine niedere Alkoxygruppe substituierten
Phenylrest,
R1 und R2 gegebenenfalls in 2- und 6-Stellung durch
niedere Alkylgruppen substituierte Morpholinoreste,
R3 einen durch ein oder zwei Hydroxygruppen substituierten
Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen und
R4 den Rest R3, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder die Benzyl- oder Cyclohexylgruppe bedeutet, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neuen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise bei Temperaturen
zwischen Raumtemperatur und 220° C, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden
Mittels, eines inerten Lösungsmittels und eines Reaktionsbeschleunigers und gegebenenfalls im geschlossenen
Gefäß entweder
a) eine Verbindung.der allgemeinen Formel
in der die Reste Z gleich oder verschieden sein können und Halogenatome oder substituierte
Hydroxy- oder Mercaptogruppen bedeuten, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R1H und
R2H, wobei die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden
sein können und die obenerwähnten Bedeutungen besitzen, umsetzt oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
III
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R3
H-N
R4
umsetzt.
Die Wahl der Reaktionstemperatur hängt von den auszutauschenden Resten und auch von den verwendeten
Aminen der allgemeinen Formeln
R1H, R2H und H-N
ab. Sollen Halogenatome ausgetauscht werden, sind im allgemeinen nur mäßig erhöhte Temperaturen erforderlich,
während der Austausch von substituierten Mercaptogruppen zwischen 100 und 200° C vonstatten
geht, in manchen Fällen ist der Zusatz eines Reaktionsbeschleunigers, vorzugsweise eines Kupfersalzes oder
eines Salzes des eingesetzten Amins mit einer Mineral-■ säure, oder ein Arbeiten im geschlossenen Gefäß
zweckmäßig.
Als Lösungsmittel können beliebige inerte organische Lösungsmittel, wie Aceton, Benzol, Dioxan oder
Dimethylformamid, dienen als säurebindende Mittel anorganische oder tertiäre organische Basen, wie
Alkalihydroxide, Alkalicarbonate oder Trialkylamine oder aber ein entsprechender Überschuß des eingesetzten
Amins. Letzteres kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.
Sollen mittels der Verfahrensweise a) zwei gleiche Reste R1 und R2 eingeführt werden, so wird pro Mol
der Verbindung der allgemeinen Formel II mindestens die doppelte molare Menge oder ein Überschuß
der Verbindung R1H = R2H eingesetzt. Sollen verschiedene
Reste R1 und R2 eingeführt werden, so kann
die Reaktion stufenweise erfolgen: Sind die Reste Z gleich, bedeuten also beispielsweise beide Reste in 2-
und 7-Stellung Halogenatome, so wird zunächst der Rest in 2-Stellung gegen den Rest R1 und in der zweiten
Reaktionsstufe der Rest in 7-Stellung gegen einen Rest R2 ausgetauscht, bedeutet einer dieser austauschbaren
Reste ein Halogenatom und der andere eine substituierte Mercapto- oder Hydroxygruppe, so wird
stets zunächst das Halogenatom ausgetauscht.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III können nach dem
Verfahren der deutschen Patentschrift 1 088 969 hergestellt werden: Verbindungen der allgemeinen Formel
II lassen sich beispielsweise aus dem entsprechenden 6 - Aryl - 2,4,7 - trichlorpteridin durch Umsetzung
mit einem Hydroxyalkylamin erhalten, Verbindungen der allgemeinen Formel III beispielsweise aus einem
2,7 - Dichlor - 4 - alkylmercapto - 6 - aryl - pteridin durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen
Formeln R1H und R2H. Die physikalischen Konstanten
der Ausgangsstoffe sind bei den Beispielen angegeben, in der Tabelle am Schluß der Beispiele beziehen
sich die für die Ausgangssubstanzen angegebenen physikalischen Konstanten jeweils auf die 2,7-Dichlorpteridine,
die in 4- und 6-Stellung die gleichen Reste wie die Endprodukte aufweisen.
Die neuen Verbindungen besitzen, wie bereits eingangs erwähnt, eine besonders starke, lang anhaltende
koronarerweiternde Wirksamkeit, die die aller in der deutschen Patentschrift 1 088 969 beschriebenen Verbindungen,
einschließlich des 2,4-Dimorpholino-6,7-bis-(dimethylamino)-pteridins,
um ein Mehrfaches übertrifft. Für diese starke Wirkung sind die angegebenen Stellungen der einzelnen Substituenten sehr
wesentlich.
Die Verbindungen
A = 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin,
B = 4-Benzyläthanolamino-2,7-dimorpholino-
6-phenyl-pteridin,
C = 4-Methyläthanolamino-2,7-dimorpholino-
C = 4-Methyläthanolamino-2,7-dimorpholino-
6-(p-chlorphenyl)-pteridin,
D = 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-
D = 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-
6-(p-nitrophenyl)-pteridin,
E = 4-Diäthanolamino-2,7-bis-(2',6'-dimethyl-'
E = 4-Diäthanolamino-2,7-bis-(2',6'-dimethyl-'
morpholino)-6-phenyl-pteridin,
F = 4-(2',3'-Dihydroxypropyl-methylamino)-
2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, G = 4-Diisopropanolamino-2,7-dimorpholino-
6-phenyl-pteridin,
H = 4-(2',3'-Dihydroxypropyl-cyclohexylamino)-
H = 4-(2',3'-Dihydroxypropyl-cyclohexylamino)-
2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin, I = 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-
6-(p-aminophenyl)-pteridin, J = 4-Äthanolisopropanolamino-2,7-dimorpho-
lino-6-(m-tolyl)-pteridin und K = 4-Diisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-(p-methoxyphenyl)-pteridin.
wurden hinsichtlich der Stärke und Wirkungsdauer ihrer coronarerweiternden Wirksamkeit und hinsichtlich
ihrer Toxizität im Vergleich zu
L = 2,4-Dimorpholino-6,7-bis-(dimethylamino)-pteridin
näher untersucht.
Die Kreislaufversuche wurden an Hunden durchgeführt, wobei die Coronardurchblutung mittels
elektromagnetischem Flowmeter im absteigenden Ast der linken Coronararterie registriert wurde. Ferner
wurde der arterielle Blutdruck in der Arteria carotis gemessen. Jede der zu prüfenden Substanzen wurde
i.v. injiziert und an ein bis vier Hunden getestet.
Die akute Toxizität wurde an Mäusen bei I.v.-Injektion
bestimmt und die LD50 nach der Methode von
L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η berechnet.
Die nachfolgende Tabelle gibt die prozentuale Zunahme der Coronardurchblutung während des Wirkungsmaximums,
die Wirkungsdauer der Coronarerweiterung in Minuten sowie die LD50 wieder:
40
45
| Sub stanz |
5 | G | 15 | J | Dosis mg/kg i. v. |
Durch blutungs- zunahme |
Wirkungs dauer Minuten |
LD50 mg/kg i. v. |
| 0,05 | 141 | 60 | ||||||
| 10 H | 10 κ | 0,05 | 144 | 52 | 172 | |||
| 0,05 | 194 | 28 | ||||||
| I | 0,25 | 105 | 54 | |||||
| 0,25 | 94 | 32 | 44 | |||||
| 0,25 | 21 | 7 | ||||||
| 0,25 | 29 | 11 | 143 | |||||
| 0,25 | 24 | 35 | ||||||
| 0,1 | 82 | 61 | ||||||
| 0,1 | 81 | 18 | 140 | |||||
| 0,1 | 63 | 15 | ||||||
| 0,1 | 34 | 30 | ||||||
| 0,1 | 54 | 15 | 131 | |||||
| 0,1 | 41 | 15 |
| Sub stanz |
Dosis rag/kg i. v. |
Durch blutungs- zunahme |
Wirkungs dauer Minuten |
LD30 mg/kg i. v. |
| L | 0,25 | 19 | 6 | |
| 0,25 | 21 | 3 | 71 | |
| 0,25 | 11 | 5 | ||
| 0,25 | 5 | 3 | ||
| A | 0,25 | 91 | 30 | |
| 0,25 | 122 | 38 | 112 | |
| 0,25 | 122 | 42 | ||
| B | 0,25 | 141 | 50 | |
| 0,1 | 75 | 40 | 68 | |
| C | 0,5 | 116 | 15 | 158 |
| D | 0,25 | 43 | 30 | |
| 0,25 | 43 | 28 | 86 | |
| 0,25 | 79 | 6 | ||
| 0,25 | 147 | 12 | ||
| E | 0,1 | 44 | 28 | |
| 0,1 | 25 | 18 | 180 | |
| 0,25 | 108 | 30 | ||
| F | 0,05 | 75 | 23 | |
| 0,05 | 128 | 20 | ||
| 0,05 | 70 ■ | 23 | 200 | |
| 0,05 | 65 | 45 |
55
60 Aus obiger Tabelle geht hervor, daß die bekannte Verbindung hinsichtlich ihrer Wirkungsstärke und
ihrer Wirkungsdauer den erfindungsgemäßen, neuen Verbindungen wesentlich unterlegen ist. überdies
sind die neuen Verbindungen auch weniger toxisch als die bekannte Verbindung, lediglich 4-Benzyläthanolamino
- 2,7 - dimorpholino - 6 - phenyl - pteridin ist etwa gleich toxisch, 4-(2',3'-Dihydroxypropyl-cyclohexylamino)
- 2,7 - dimorpholino - 6 - phenyl - pteridin ist toxischer. Aber auch bei der letztgenannten Verbindung
ist der therapeutische Index um ein Vielfaches günstiger als der der bekannten Verbindung.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:
8,2 g (0,02 Mol) 2,7 - Dichlor - 4 - diisopropanolamino-6-phenyl-pteridin
(F. 186 bis 187° C; erhalten aus 2,4,7-Trichlor-6-phenyl-pteridin oder 2,7-Dichlor-4-jod-6-phenyl-pteridin
durch Umsetzung mit Diisopropanolamin in Dioxan unter Kühlung) wurden mit 25 ml Morpholin 30 Minuten unter Rückfluß
erhitzt. Die noch heiße dunkelgefärbte Lösung wurde in etwa 500 ml Wasser eingegossen, wobei sich
das Reaktionsprodukt als orangefarbener Niederschlag abschied. Nach einigem Stehen wurde abgesaugt,
mit Wasser gewaschen und getrocknet; Ausbeute 9,8 g (96% der Theorie). Zur Reinigung wurde
aus 0,1 η-Salzsäure mittels 2 η-Ammoniak umgefällt und aus Methanol umkristallisiert. Das so erhaltene
4-Diisopropanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenylpteridin schmilzt bei 193 bis 195° C.
3,8 g (0,01 Mol) 4 -Äthyläthanolamino - 7 - chlor-2 - methylmercapto - 6 - phenyl - pteridin (F. 145 bis
147°C; erhalten aus 4,7-Dichlor-2-methylmercapto-6-phenyl-pteridin
durch Umsetzung mit Äthyläthanolamin in Dioxan unter Kühlung) oder 4,3 g (0,01 Mol) 4-Äthyläthanolamino-2-methylmercapto-7-morpholino-6-phenyl-pteridin
(erhalten aus der obenerwähnten 7-Chlorverbindung durch kurzes Erhitzen
mit Morpholin) wurden mit 20 ml Morpholin
in Gegenwart einer geringen Menge Kupfersulfat Stunden bei etwa 2000C im Druckrohr erhitzt. Beim
Eingießen der erhaltenen dunkelgefärbten Lösung in etwa 400 ml Wasser schied sich das Reaktionsprodukt
als tieforangefarbener Niederschlag ab. Es wurde sofort einmal aus 0,1 η-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak
umgefällt; Ausbeute 3,1 g (66% der Theorie). Nach Umkristallisieren aus Methanol und nochmaligem
Umfallen aus 0,1 η-Salzsäure schmilzt das 4-Äthyläthanolamino
- 2,7 - dimorpholino - 6 - phenyl - pteridin bei 187 bis 1890C.
2,1 g (0,005 Mol) ^-Äthylmercapto-^-dimorpholino-6-phenyl-pteridin
(F. 244 bis 246°C; erhalten aus - Äthylmercapto - 2,7 - dichlor - 6 - phenyl - pteridin
durch kurzes Erhitzen mit Morpholin unter Rückfluß) wurden mit 20 ml Äthyläthanolamin in Anwesenheit
von Äthyläthanolaminhydrochlorid etwa 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das überschüssige
Amin im Vakuum weitgehend abdestilliert und der verbleibende Rückstand in etwa 200 ml Wasser
aufgenommen, wobei sich das 4-Äthyläthanolamino-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin
abschied. Zur Reinigung wurde ausÄthylenchlorid-Cyclohexan (2:1) umkristallisiert und aus 0,1 η-Salzsäure mittels 2 n-Ammoniak
umgefallt; Ausbeute 0,9 g (38% der Theorie). Die Verbindung ist mit der im Beispiel 2 erhaltenen
identisch; sie konnte in ähnlicher Weise aus dem 4-Äthoxy-2,7-dimorpholino-6-phenyl-pteridin (F. 204
bis 2060C) erhalten werden.
In der nachfolgenden Tabelle sind eine Anzahl weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I aufgeführt.
Diese wurden analog den oben ausführlich angegebenen Beispielen, vorzugsweise nach Beispiel 1,
hergestellt:
— N
Ar
F(0C)
F(0C)
der Ausgangssubstanz
N O
N O
N O
N O
N O
N O
N O
N O
N O
/CH3
C2H4OH
/C3H7
/C3H7
^C2H4OH
^CH(CH3),
^CH(CH3),
^C2H4OH
C4H9
C4H9
C2H4OH
CH2 Cfi
CH2 Cfi
I
\
\
C2H4OH
C3H6OH
C3H6OH
C2H4OH
CH2-CHOH-CH3
CH2-CHOH-CH3
si
\
\
C2H4OH
CH3
CH3
CH2-CHOH-CH2OH
CH2-CHOH-CH2OH
N
N
N
N
N
N
N
N
N 246 bis 248
184 bis 186
192 bis 194
157 bis 158
166 bis 168
208 bis 210
237 bis 239
234 bis 235
222 bis 224
170 bis 172
163 bis 165
163 bis 164
107 bis 109
120 bis 125
166 bis 168
196 bis 198
165 bis 167
184 bis 185
209547/545
Fortsetzung
10
— N
R4 Ar
F(0C)
F(0C)
der Ausgangssubstanz
N
CH3
N N
N N
Ν/-ΝΟ
N N N
N(C2H4OH)2
■J
CH,
C2H4OH C2H5
C2H4OH CH2-CHOH-CH3
C2H4OH N(CH2-CHOH-CH3)2
C2H5
C2H4OH
I 1
•J
CH2-CHOH-CH2OH
C2H5
C2H4OH
N O
CH3
n' o
CH3
CH3
N O
Cl
NO2
~6
CH,
OCH3
V-NH2
209 bis 211
260 bis 262
214 bis 215
231 bis 233
165 bis 166
206 bis 208
240 bis 242
225 bis 226
170 bis 173
180 bis
164 bis
CH2-CHOH-CH2OH
Claims (1)
- Patentansprüche
1. Pteridine der allgemeinen FormelIIdeuten, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R1H und R2H, wobei die Reste R1 und R2 gleich oder verschieden sein können und die obenerwähnten Bedeutungen besitzen, umsetzt oder
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US717906A US3574206A (en) | 1965-04-15 | 1968-04-01 | 2,7-dimorpholino-4-amino-6-phenyl-pteridines |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DET0028408 | 1965-04-15 | ||
| DET0028408 | 1965-04-15 | ||
| JP2360067 | 1967-04-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1620498A1 DE1620498A1 (de) | 1970-06-25 |
| DE1620498C true DE1620498C (de) | 1973-06-07 |
Family
ID=
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