DE1620224A1 - Verfahren zur Herstellung von Indolverbindungen - Google Patents

Description

FATINTANWXLT DR. E. WIEGAND DIPL-ING. W. NIEMANN 2^, Okt. DR. M. KÖHLER DIPL-ING. C. GERNHARDT

MÖNCHEN HAMBURG

TELEFON: 55 54 76 TELEGRAMMEi KARPATENT

8000 MÖNCHEN 15, Iß 20 2 24 NUSSBAUMSTRASSE 10

W. 22 449/66 7/We

A. H. R ob in s C omp any, In c ο rpo rat e d Richmond (Virginia) V,St.A,

Verfahren zur Herstellung- von Indo!Verbindungen

Die Erfindung "bezieht sich auf die Herstellung von

heterocyclischen organischen Verbindungen, die als 3-(^U substituierte Alkyl)-indole bezeichnet werden können, sowie deren Säureadditionssalze und quaternären Ammonium- j salze. ·

Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen sind physiologisch wirksame Mittel und insbesonder-e zur Herabsetzung der Zuckungen (Tremor) und Muskelsteife bei

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der Parkinson-Krankheit geeignet. Die Verbindungen sind ferner als Beruhigungsmittel geeignet.

Aus früheren wissenschaftlichen Arbeiten sind Beispiele von 3-(oü-substituierten Alkyl)-indoIen bekannt. Verbindungen, die im Tierkörper untersucht worden sind», haben einen begrenzten therapeutischen Wert gezeigt, und eine Wirkung gegen die Parkinson-Krankheit wird ihnen nicht zugeschrieben.

In neuerer Zeit ist eine Reihe von 1-, 2- und 3-1^2-(4-

substituierten Piperazinyl) Äthyl/-indolen in der US-Pateiit-

in der schrift 3 188 313 beschrieben worden, die Verwendung solcher Verbindungen als ZNS-Depressoren angegeben ist. Jedoch wird auch für diese Verbincungen keine Wirksamkeit geger; die Parkinson-Krankheit angegeben.

Arzneimittel, die zur Linderung der Symptome der Parkinson-Krankheit angewendet werden, sind von der Gruppe der Belladonna-Alkaloide abgeleitet worden, insbesondere Atropin und Scopolamin.

Weiterhin wurden synthetische Arzneimittel, wie Parsidol (Handelsmarkej", Artan (Handelsmarke), Kemadrin (Kaneeismarke) oder Disipal (Handelsmarke), sowie bestimmte Äntihistaminverbindungen mehr oder minder erfolgreich angewendet.

Wenn auch die obengenannten Mittel therapeutischen Wert bei der Behandlung der Zuckungen una der Musicelsteifheit bei

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der ParkinsOn-Krankheit haben,: so werden diese Milrtel jedoch nicht allgemein gleich gut vertragen, so daß-es; erföTderlich war, ihre Dosierung auf die Einzelperson einzustellen. Außerdem haben die bekannten Mittel verschiedene tmer^wünschte ifebenwirlainpen yerursächt. "·;■-_ ^ /

-Beispiele für solche Nebenwirkungen sind: Mündtroelcenheit, Übelkeit, Benommenheit, verwischte Sicht, Nervosität, Ohren- j sausen, Öchmerzemfindung Im Mund_> geistige Vexwirrtheit, große Erregtheit,"epigastrisches Brennen, Schweregefühl \in den Gliedmassen und Prickeln, Herabsetzung des OjrlentierungsvermögensjAiiorexia und zeitweise psychotische Episoden,.

Aus diesem Grrunde sind Mittel, die gegen die Parkinson-Krankheit bei gleichzeitiger Vermeidung oder Abschwäehung der obengenannten Rebenwirkungen wirksam sind, ysehr erwünscht.

Aufgabe der Erfindung ist iri sbe s one ere üie Sehäff ung neuer Terbindungen, die für die palliative Behändlurig der- ; Parkinson.-Krar:kheit geeignet sind, und besonders von Verbin- -. '" düngen, uie -ils Mittel gepen die Parkir.EO»-Krankheit verwend- ---bar sind" und nur minimale lebenvirkungen aufweisen*;. [.''=■■

- Die Brfindung betrifft die Herstellung von Indqlver- ^:.-.","' bindungen "der -.all cem einen Formel ' - -__--"- ^: " _;

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(Ro)

- CH₂GH₂-E

in der E aus Wasserstoff, einem niederen Alkylrest, monocarbocyclischen Arylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring, monpcarbocyclischenAralkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring oder Cycloalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R₁ aus Wasserstoff, einem niederen Alkylrest oder monocarbocyclischen Arylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring, R₂ aus Wasserstoff, einem Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, dem Trifluormethylrest oder Hydroxylrest, einem niederen Alkylrest, niederen Alkoxyrest oder Aralkoxyreet, R, aus Wasserstoff oder dem Methylrest, wobei gleich/zätig nicht mehr als ein Methylrest vorhanden 1st und R. aus Wasserstoff, einem niederen Alkylrest, monoearbocyclischen Arylrest mit 6-Kohlenstoffatomen im Ring bestehen, A Wasserstoff oder einen monocarbocyelischen Arylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring darstellt, m gleich 0 oder 1 ist,

η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und ρ gleich 0 oder 1 ist, wobei für den Pali, daß ρ 0 bedeutet, die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt und von

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deren Säureadditionasalzen und q.uaternären Ammoniumsalzen, wobei die hier aufgeführten Reste monoearbocyclisehes: Aryl und monocarbocyclisches Aralkyl höchstens !^Kohlenstoff atome haben und die Arylgruppe eines jeden solchen monocarboeycliaehen Rests durch Wasserstoff, niedriges Alkoxy, niederes Alkyl, ürifluormethyl oder Halogen substituiert ist' und das Alkyl im Aralkyl ein niederes Alkyl ist, und istdadurch gekennzeichnet, daß man ein Indol-3-giyoxylo.ylchlorid der allgemeinen Formel - . - ^ ". V;

-G-G-bi.

in der die Symbole R, R-* und Rp sowie η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer .-Verbindung·-der allgemeinen formel

in der die Symbole IU, R, und A sowie m und\p_die oben angegebene, Bedeutung haben,, umsetzt und das Produkt der allgemeinen Formel . . ' ' -

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OO

Il II

R,

mit einem Metallhydrid reduziert, oder ein 3-(2-Hydroxyäth.y"l)-indol der allgemeinen Forme 1

-CH₂CH₂OH

in der die Symbole R, R- und Rp3owie η die. oben angegebex.e Bedeutung haben, mit einem Shionylhalogenid zu einem 3-(2-Halogenäthyl)-indol der allgemeinen Formel

-CH₂CH₂X .

umsetzt, in der die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom bedeutet, das dem Halogen in dem angewendeten Thionylhalogenid entspricht, und das 3-(2-HaIogenäthyl)-indol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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1820224

if

in der die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, ... : . . " . ■-... - _;v.

Der Ausdruck "niederer Alkylrest" schließt . geradkettige und verzweigte Heste mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ein; |

Beispiele hierfür sind Gruppen me Methyl, Äthyl, ii-Propyl, Isopropyl, ii-Butyl, sec.-Butyl,- Amyl, Isoamyl, Hexyl, Heptyl oder Octyl* ".'

"Kiederes Alkoxy" hat die Formel -O-niederes-Alkyl. Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt vor allem cyclische Alkylreste mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen ein undumfaßt Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobut.Tl, Gyclopentyl, Hethylcyclohexyl, A'thylcy-" olopentyl und Propylcyclohexyl. - ;

Der Ausdruok "phenylsubatituierter niederer Alkylrest". schließt Gruppen wie Benzyl, Phenäthyl, Methylbenzyl oder Phenpropyl ein. O

"niederfes-Alkaiioyi"_ohät die Formel -G-niederes-Alkyl,

'.-'■" , . ir -■■■--■. -.--,- "' J'Aroyl" hat die Foxmel -C- mbnöcarbdcyclisches Aryl, und "Aralkoxy" hat die Formel -O^-niederes—Alkyl-monocarbocyclisches

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BAD ORIGlNAl.

"Monocarbocyclisches Aryl" "bedeutet einen Phenylrest oder einen Phenylrest mit einem oder mehreren Substituenten, die aus Halogen mit einem .Atomgewicht unter 80, niederem Alkyl, niederem Alkoxy oder iOrifluormethyl bestehen. Die niederen Alkyl- und niederen Alkoxyreste können bis zu 3 Kohlenstoffatomen enthalten,und jeder monocarbocyclische Arylrest (einschließlich der obengenannten Substituenten) kann 6 bis 9 Kohlenstoffatome enthalten.

Wenn der monocarbocyclische Arylrest mehr als einen der obengenannten Substituenten enthält, kann der Substitaent gleich oder verschieden sein und kann jede verfügbare Stellung im Phenylring einnehmen. -

Wenn der Substituent aus niederem Alkyl besteht, kann dieses gerade oder verzweigt sein und 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten.

Infolgedessen kann R, für den Fall daß es einen monocarboeyclischeB Arylrest darstellt, ein organischer Rest, wie z.B. ein Phenylrest oder ein Phenylreat mit einem oder mehreren Substituenten, wie z.B. Fluor-, Chlor—, Brom-, Methyl-, Isopropyl, Methoxy-, Propoxy- oder !rifluormethyl, sein.

Eine Gesamtzahl von 9 Kohlenstoffatomen in allen Ringsubstituenten ist das bevorzugte Maximum.

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. Die Erfindung umfaßt weiterhin die Säureadditionssalze der oben angegebenen Basen, die mit ungiftigen .organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden· Salze dieser.Art können leicht nach "bekannten Methoden hergestellt werden. "Für den Pail, daß die Verbindungen als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Verbindungen oder für irgendwelche andere nicht-pharmazeutische Zwecke verwendet werden, ist die Giftigkeit oder üngiftigkeit der Salze ohne Belang. -

Wenn solche Verbindungen jedoch für pharmazeutische Zwecke verwendet werden, ist ihre Verwendung als ungifitige Säureadditionssälze oder q_uaternäre Ammoniumsalze zu bevorzugen.

AIa Säuren, welche für die Herstellung der bevorzugten Säureadditionssalze verwendet werden, kommen solche in Betracht, die zusammen mit den freien Basen .Salze bilden, deren Anionen relativ harmlos sind, wenn sie dem Tierkörper in therapeutischen Dosen der Salze zugeführt werden, so daß die vorteilhaften physiologischen; Eigenschaften, welche_; den freien ■ ■ \ Basen züeigen sind, nichtdurch Nebenwirkungen aufgehoben werden, öle den Anionen zuzuschreiben sind» '·

Zur Herstellung der Salze wird die - Base mit der berechneten Menge der organischen oder anorganischen Säure in einem ^; mit ¥asser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Äthanol oder

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Iaopropanol umgesetzt, wonach das Salz durch Einengen und Kühlen gewonnen wird. Eine andere Methode ist die Umsetzung der Base mit einem Überschuß der Säure in einem nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z.B. Athyläther oder Isopropyläther, wobei sich das gewünschte Salz sofort abscheidet. Beispielsweise können solche organischen Salze mit Haiein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, pamoischer-, " Bernstein-, Methansulfon-, Essig-, Propion-, Weinstein-, Gitronen-, Milch-, Apfel-, Oitracon-, Itacon-, Hexa-, p-Aminobenzoe-, Glutamin- oder Stearinsäure gebildet werden.

Anorganische Salze können beispielsweise mit Salz—, Bromwasserstoff-, Schwefel—, SuIfon-, Phosphor-, oder Salpetersäure gebildet werden»

Die Erfindung bezieht sich ferner auf pharmazeutisch brauchbare ungif/tige quaternäre Ammoniumsalze der oben angegebenen Basen. Quaternäre Ammoniumsalze werden leicht durch Behandlung der entsprechenden freien Basen mit entsprechenden salzbildenden Substanzen, wie Methyichlorid, Methylbromid, Methyljodid, Kethylsulfat, ithylchlorid, It?.ylbromid, Äthyljοdid, n-Propylchlorid, n-Propylbromid, n-Propyljodid, Isobutyljodid, sec.-Butylbromid, n-Amylchlorid, n-Amylbromiü, ii-Amyljodid, Isoamylchlorid, n-Hexylchlorid, n-Hexylbromid, n-Hexyl,joäid oder ähnlichen quaternäre Salze

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BAD QRiGlNAL

Τβ29Ζ-24

-tr -. -"ν " ■-.■■.

bildenden Substanzen nach bekannten Verfahren erhalten»

Manche· gemäß der Erfiiidung erhältliche Verbindungen können gegebenenfalls als optische Isomere -vorhanden sein. Die allgemeinen iOrmeln, die--hier verwendet werden, sehließen alle Isomere ein, und zwar söv/ohl die selbständigen d— und 1-Isomere, als auch die dl-Mischungeii von ihnen.

Iia allgemeinen werden die neuen Verbindungen hergestellt, indem leicht erhältliche, ausgewählte Indole al« oder Indole, die nach der Fischer-Indolsynthese hergestellt wurden, als Ausgangsmaterial benutzt werden» .

Die Indole werden bei 0-25⁰C mit Oxalylchlorid nach der Methode von Speeter und Anthony (J.Am.Ohein.Soc.» 76:6208-6210) ,· (1954), in einem Lösungsmittel, das unter den Bedingungen der Reaktion inert ist, wie z.B. ilther oder Dioxan umgesetzt, wobei Indol-3-glyoxyloylehlorid erhalten wird. Äther ist das bevorzugte Lösungsmittel.

Die Herstellung der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, die ein 4-substituiertes Piperidin oder ein 5-substituiertes Pyrrolidin als Iestandte^il ,enthalten,, wird dadurch erreicht, daß man ti ie entsprechenden Piperidin- oder Pyrrolidinverbindungeii mit eineni substituierten Inäol-^-glyoxyloylchlorici in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Chloroform, Dioxan, Toluol, oder;"Acetonitril,, das-selbst.nicht an

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BADOBlGfNAU

der Reaktion teilnimmt, jedoch ein Reaktionsmedium darstellt, umsetzt.

Es kann ein Säureacceptor, der durch einen Überschuß der reagierenden heterocyclischen Verbindung dargestellt sein oder aus einem tertiäres Amin oder einem Alkalisalz einer schwachen Säure bestehen kann, zur Anwendung gelangen; Alkalisalze einer schwachen Säure, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Kaliumcarbonat sind bevorzugte Säureacceptoren.

Es wurde gefunden, daß Indol-3-glyoxyloylchlorid durch Wasser bei oder ungefähr bei Zimmertemperatur nicht leicht zu hydrolysieren ist; die Umsetzung zwischen einem Indol-3-glyoxyloylchlorid und den g ewählten substituierten Piperidin oder Pyrrolidon kann jedoch bequem in einer Chloroform-Wassermischung ausgeführt werden*

Diese alternative Methode ist besonders geeignet, wenn ein Alkalisalz einer schwachen Säure als Säureacceptor benutzt wird. Der Zweck des Säureacceptors ist, den während der Reaktion abgespaltenen Chlorwasserstoff zunehmen. Die Umsetzung kann bequem bei oder ungeführ bei Zimmertemperatur während einer Dauer von etwa 5-6 Stunden ausgeführt werden.

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- "13 -:

Die Isolierung des Produktes ein.es 1-(Indol-3-ylglyoxyloyl)-3-substituierten Pyrrolidins oder eines ^-substituierten Piperidine wird dadurch erreicht, daß man die Reaktionsmiaehung mit Wasser verdünnt, die organisöhe Phaee von der wasserigen Phase trennt und die organische Phase trocknet und einengt. ;

Die Rohprodukte werden am besten durch Umkristallisieren ' aus einem geeigneten Lösungsmittel, Chromatographie oder ■ Bildung von leicht kristallisierbaren organischen oder anor-- \ ganischen Salzes gereinigt, · , '■:-.

Die Reduktion der 1-(lndol-3-ylglyoxyloyl)-3-sxtbstituier~ ten Pyrrolidine und der ^substituierten Piperidine zu den neuen 3-^2-(3-substituierten Pyrrolidinyl)äthyl/indolen und den 3-/2-(^-substituierten Piperidinyljathyl/indolen gemäß^der Er-findung v/ird mit der Hilfe einer Metallhydridreduktion in einem wasserfreien organischen _;!lösungsmittel\ wie^ z.iB. Jither, ^: ietrahydrofuran, Benzol, Toluol, Äthylenglykol oder Dime-. ^ thyläther ausgeführt. Pur die Reduktmon von Öarbonylgruppen geeignete Metallhydride sind unter anderem Iiithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, NatriümbOrhydrid-Aluminiumchlorid oder Diisobutylälüminiumhydrid, !.ithiumaluminiumhydrid ist das bevorzugte Metallhydrid., '

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BAD ORfGINAL

l>ie zu reduzierende Verbindung wird in einem wasserfreien Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert; die Lösung bzw. Suspension wird dann tropfenweise unter Stickstoffzufuhr einer gerührten Suspension des'Metallhydrids in einem organischen Lösungsmittel zugesetzt. Nachdem die Heaktionsmischung unter Rühren 2 bis 5 Stunden unter Rückfluß gekocht worden ist, wird die Reaktionsmischung aufgearbeitet, und das Produkt wird nach bekanntem Verfahren abgetrennt.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung, die 4-substltuiertes-3,4-£ehydropiperidin. und 3-substituiertes-5,4-Pyrrolidin enthalten, können auch auf andere Weise hergestellt werden.

Nach einer dieser Herstellungsmethoden v;ird ein 4-substituiertes-4-Piperidinol mit einem Indol-3-glyoxyloylchlorid umgesetzt und das erhaltene Produkt durch eine Metallhydridkombination reduziert, wobei die reduzierte Verbindung wie bei der Herstellung des 3-^2-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidinyl) äthyl/indPls e rhalten wird. Eine !Dehydrierung der letztgenannten Verbindung unter schwach sauren Verhältnissen ergibt 3-/2-(4-TPhenyl-3,4-dehydropiperidinyl)-thyl7indol,

Gemäß einer zweiten, bevorzugten Eerstellungsmexhoäe wird ein 4-substituiertes-4-Piperidinol unter schwach sauren

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BAD ORIGINAL

Bedingungen zu einem 4-substituierten-3,4-Dehydropiperidin dehydriert, welches dann mit einem Indol-3-glyoxyloylchlorid umgesetzt wird. Das so erhaltene 1-(lndol-3-ylglyoxyloyl)-4-substituierte-3,4-dehydropiperidin wird sodann mit einer Metallhydridkombination zu einem 3-/2-(4-substituierten-3,4-dehydropiperidinyl)-thyl/iiidol reduziert. _

Für gewöhnlich wird verdünnte Salzsäure als Dehydrierungsmittel benutzt. Andere Säuren können gleichfalls benutzt werden, z.B. ein &emisch von Salzsäure und Essigsäure, Phosphorsäure, konzentrierte- und verdünnteSchwefelsäure, Benzolsulfonsäure und p-Sioluolsulfonfeäure.

Die neuen Indolverbindüngen können durch Vakuumdestillation oder Umkristallisieren ihrer eindeutigen organischen oder anorganischen Salze gereinigt werden.

Gemäß einem alternativen Verfahren werden entsprechend substituierte Indol-3-essigsäüren nach der Pischer-lndoleynthese aus geeignet substituierten Hydrazönenhergestellt.

Die substituierten Inäol-3-essigsäuren werden nach üblichen Methoden verestert, wonach die Sster mit Metallhydriden zu den ei.tsprechenden substituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)indole2; reduziert werden.

Die Urisetsung der letztgenannten Verbindung mit einem iChionylnalogenid ergibt ein substituiertes 3-^(2-Halogenäthyl)-

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BAD OBlGINAt,

indol, wobei die gasförmigen Nebenprodukte Schwefeldioxyd ,...-. und Wasserstoffhalogenid dadurch aus dem Reaktionssystem entfernt werden, daß man ein schwaches Vakuum anwendet oder die gasförmigen Nebenprodukte aus dem Reaktionssystem mit Hilfe eines inerten Grases, wie Stickstoff, ausbläst.

Die substituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)indole können außerdem auch noch in ihre Arylsulfonatester durch Umsetzung mit Benzolsuli'onylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in einem inerter organischen Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, umgewandelt werden.

Durch Behandlung der erhaltenen substituierten 3-(2-HaIogenäthyl)-indole oder der Arylsulfonatestesr der substituierten 3-(2-Hydroxyäthyl)-indole mit einem 3-substifuierten Pyrrolidin, einem 4-substituierten Piperidin, einem 3-substituierten 3,4-Pyrrolidin oder einem 4-8ubstituierten 3,4-Dehydropiperidin in Gegenwart eines geeigneten Säureacceptors, der ein mo-} larer Überschuß einer organischen Base, ein tertiäres Amin oder ein Alkalisale.einer schwachen Säure sein kann, werden die gewünschten 3-/2-(substituierten Pyrrolidinyl)äthyl7indole, 5-^2-(4-aubstituierten. Piperidinyl)äthyl7indole, 3-/2-(3-stituierten 3,4-Pyrrolin)äthyl7indole und die 3-^2-(4-substituierten 3,^-Deliyaropiperidinyljathyl/indole erhalten.

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Im naehst ell enden werden beispielsweise einige Arbeitsweisen zur Herstellung von Zwischenprodukten angegeben.

Arbeitsweise 1 ·

1 - (ΙηΕίο1-3-γ1^1τοχ^1ο.ν1)->3- (o-methpxyphenoxy) -pyrrolidin

Zueiner Mischung von 11,5 g (Q,06 Mol) 3-XO-Methoxyphenoxy)—pyrrolidin und, 10 g Natriumcarbonat in 100/ml GhIoroform und 55 ml Wasser v/erden langsamrunter Umrühren innerhalt) von 10 Minuten, 1Γ,5 g (0,056 Mol) Indol-.3-glyoxyloylchlorid hinzugegeben. Nachdem die Mischung eine Stunde gerührt worden ist, werden 25 ml Wasser zugesetzt, und die Mischung wird noch 2 Stunden gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, Sn^Salzsäure, Wasser, und 3n-Fatriumhydroxyd gewaschen. Die Ghloroformlösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingeengt, wonach ein dickflüssiges Öl: zurückbleibt, welohes sieh beim Stehen verfestigt. Die feste Substanz wird in heißem Benzol ( suspendiert und solange mit absolutem Äthanol behandelt, bis _ die Substanz sich aufgelöst hat. Nachdem die Lösung auf zwei Drittel des^ Ausgangsvolumens eingeengt worden. iat_r wird Isooctan zu der heißen Lösung zugesetzt. Nach^ Abkühlung t^tn?»"" nen sich 17,0 g (83^);des Produkts mit ,einem Schmelzpunkt von

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173 - 176⁰C ab. Ein Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittelsystem erhöhte den Schmelzpunkt auf 175 - 177°C

7,69 7,99

Analyse:	C	H
C21H20N2O4 ^	69,21	5,53
berechnet: .	69,55	5,57
gefunden:	Arbeitsweise 2

1-/(2-Methylindol-3-yl)glyoxyloyl7-3-hydroxypyrroliain

12,5 g (0,144 Mol) 3-Pyrrolidinol wurden tropfenweise innerhalb von 30 Minuten zu einer lebhaft gerührten Mischung von 32 g (0,144MoI) 3-Methylindol-3-glyoxyloylchlorid, 40 g Natriumcarbonat und 4OO ml trockenem Benzol hinzugefügt. Nachdem die Mischung 24 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt worden ist, werden 200 ml Walser zugesetzt, wobei die anfänglich feste Suspension sich in eine rotgefärbte gummiartige Masse verwandelt. Nachdem die rote gummiartige Masse einige Tage in Benzol gestanden hat, hat sie sich in einen roten, festen Körper verwandelt, der bei einer Temperatur von 180 190 C schmilzt.-JDer Schmelzpunkt kann nicht verbessert werden, jedoch zeigt eine Dünnschichtchromatographie, daß das Material verhältnismäßig rein ist. Ausbeute 25,0 g(64$).

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-;,j :i$:i-:.: _■_ Arbeitsweise 3

1-/tgV6~I>imethoxyindol-3>-y^)glyoxyloyl7-3-hydroxypyrrolidin

(a) Zu einer Mischung von 8,0 g (0,03 Mol) 5,6--Dimethoxyindol-3-glyoxyloylChlorid, 5 g Natriumcarbonat, 25 ml Wasser und 75 ml Chloroform werden unter Rühren 2,6 g (0,03Mol) 3-Pyrrolidinol hinzugef ühgt. Nach Rühren der Mischung während einer Stunde bei Zimmertemperatur, wird die Mischung filtriert; der Filterkuchen wird zunächst mit Wasser und danach mit Chloroform gewaschen. Das trockene Produkt-wiegt'4,05 g (42$) und schmilzt bei einer !Temperatur von 224-226^oC. Ein Umkristallisieren aus einem Methanol-Wasaergemisph erhöht den Schmelzpunkt auf 229 - ⁰

Analyse:	°16^18^2°5	G	H	N	80
	gerechnet:	60,37	5*70	8,	34
- --■■-■■·;.	gefunden:	60.32	5,76	9,

(b) 0,95 g (0,01 Hol) 3-Pyrrolidinol wird einer Mischung von 2,9 g (0,01 Mol) 5,6-i)imethoxyindol-3-glyoχyloylchlorid, 4,0 g liatriumcarbohat und 100 ml Ben ζ oi unter Rühren zugesetzt. Das Rühren wird über Nacht bei Zimmertemn#rätur-'fort<gesetzt, und 50 inl Wasser v/erden zugefügt. Bi-e* Mischung wird noch 30 Minuten gerührt, dann filtriert^und der Piltprkuchen

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wird zuerst mit Wasser und dann mit Benzolgewasohen« Das trockene Material wiegt 1,45 g (45$) und schmilzt bei einer Temperatur von 222 - 225°0.

Arbeitsweise 4 1-(Indol-3-glyoxyloyl)-3-hydroxypyrrolidin

w Eine lösung von 1,25 g (0,014 Mol) 3-Pyrrolidinol und 3,0 g Natriumcarbonat in 35 ml Wasser wurde als Ganzes mit 3 g (0,014 Mol) Indol-3-glyoxyloylchlorid behandelt, und die Mischung wurde 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Produkt wurde durch Filtrieren und Umkristallisieren aus absolutem Alkohol isoliert. Ausbeute: 2,6 g (70$); das Material schmolz bei 216 - 218⁰O.

Analyse: G₁₄H₁₄N₂O₅ 0

berechnet: 65,10 gefunden: 65,19

Arbeitsweise 5

1-/(2-₁ 5-Pimethylindol-3-yl) glyoxyloyl7-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin

9,5 g (0,0405 Mol) 2,5-Dimethylindol-3-glyöxyloylchlorid wurden in Teilmengen und unter Rühren zu einer Mischung von

H	10	N
5,46	10	,85
5,48	,97

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- f.., BAD ORIGINAL

9>8 g (0,05 Mol) 4-Phenyl-3,4-dehydrQpiperidinhydroclllorid, 25 g Kaliumcarbonat, 150 ml Chloroform und 100 ml Wasser zugesetzt» Die: Phasen wurden nach weiteren 30 Minuten Rühren getrennt, v/onach die wäßrige Phase mehrmals,mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformlösungen wurden kombiniert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Ein Umkristallisieren des Öls aus einer Mischung von Äthanol und Wasser ergab 8,5 g (59$) eines Produkts, welches bei . " 179 - 182⁰Ci schmolzt Nach Umkristallisieren aus. dem gleichen Iiösüngsmittelsystem schmolz eine Probe bei 182- 184⁰O.

Analyse: 025H₂INgOp ■ C H - -■;" ^? N berechnet: " 77,29, 5*92 7>84 gefunden: 76,94 /- 6,32 7,81

Arbeitsweise 6 "'--■"".

1-(IndQl-5-ylglyoxyloyl)-4-phenyl-3^ 4-dehydiOpiperidin-

Eine Mischung von 82,0 g (0,42 Mol) 4-Phenyl-3,4-dehydrOpiperidinhydrochlOrid, 87,5 g Kaliumcarhonot, 350 ml Chloroform und 35O ml Wasser wurde lebhaftgerührt. Zu der Mischung-wurden in Teilmengen 79 g (0,381 Mol) Indql-3-glyoxyioylchlorid zugegeben. Wahrend der Zugabe wurden 250 ml Chloroform und 150 ml Wasser zugesetzt, um die Reaktionsmischung

_:- ■ " -. - '"- ^: ■ ■-. ■-■. j/ -. ■ -/■--""■■ flüssig zu erhalten. : * : , '

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Die erhaltene Mischung wurde noch weitere 30 Minuten gerührt und darm filtriert. Der Filtratkuchen wurde gründlich mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die getrocknete Pestsubstanz wog 121 g und schmolz bei 192 - 194°C. Ein Umkristallisieren der Pestsubstanz aus Acetonitril ergab 101,2 g eines Materials, das bei 194 -*196°C schmolz. Die Aufarbeitung des Piltrats ergab weiteres Material, so daß die Gesamtausbeute 114,7 g (90$) betrug. .

Arbeitsweise 7 i-Z^-Methylindol-J-yl^lyoxyloyl/^-phenyl-i^-dehydropiperiAin

Unter Benutzung der gleichen Methode wie bei der Arbeitsweise 5 wurden 18,7 g (0,095 Mol) 4-Phenyl-3,4-dehydropiperidinhydrοChlorid, 19,0 g (0,086 Mol) 2-Methylindol-3-glyoxyloylchlorid und 30 g Kaliumcarbonat gemischt und miteinander in einem aus Chloroform und ^wasser bestehenden Medium umgesetzt, wobei 21,3 g' (72$) 1-^T2-Methylindol-3-yl)glyoxyloyl7gl-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin mit einem Schmelzpunkt von 165 167 G erhalten wurden.

Analvse:	C22H20N2O2	76	C	5	H	N
	berechnet!	76	,72	5	,85	8,13
	gefunden!	,75	,89	8,14

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Arbeitsweise 8 .
1../ (g-Qhldrinaöl-3-yl) g'lyoxyloyl7-4-phenyl--3, 4-dehydropiper idin

Unter Benützung der gleichen Methode wie bei der Arbeitsweise 5 wurden 13,0 g (O,Ö73 Mol) 4T-Ph eny 1-3,4-äehydropiperidinhydrochlorid, 16,0 g (0,066 Mol) 5-Ghlorindol-3-glyoxyloylChlorid und 18 g (0,182 Mol) Triethylamin gemischt und in Chloroform als Lösungsmittel in einer Stickstoffatmosphäre miteinander umgesetzt, wobei 11,6 g (48,5$) 1-/{5-ehlorindol-3-yl)glyoxyloyl7-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin erhalten wurden, Die :/Substanz schmolz nach Umkristallisieren aus einer Äthanol-

■ *

Wassermisohung bei 200 - 202⁰G. Analyse; Cp₁H₁~CINpOp

berechne ti gefundent

"Arbeitsweiae 9 1 "7X 5-Benzyloxyleindol-3>-yl) glyoxyloyl7»4-phen.vl-4-piperidinol

Unter Banutzung der gleichen Methode wie bei der Arbeitsweise 5 wurden 21 g (0,12 Mol) 4-Phenyl-4-piperidinol, 36 g (0,11 Mol) 5-Benzyloxyindol-3-glyoxyloylchlorid und 17 g to, 17 Mol) Triäthyiamin gemischt und in GhIbröform als Lösungs-

C	,13	4	H	' 7	H
69	,83	4	,70	7	,68
68		,57	,71

90 9 88 7/16 84 BAD

G	99	5	H	N	16
73,	59	5	,77	6,	16
73,		,74	6.,

mittel miteinander umgesetzt. Es wurden 3 3,5 g (66$) 1-/T5-Benzyloxyindol-3-yl)glyoxyloyl7-4-phenyl-1-4-piperidinol mit einem Schmelzpunkt von 160 - 163⁰C (nach Umkristallisieren aus einer Äthanol-Wasser-Mischung) erhalten. Eine Probe wurde aus Äthanol umkristallisiert und schmolz danach bei 155 - 157 G,

Analyse: ^C28^Ii26^N2°2 berechnet: gefunden:

Arbeitsweise 10

1~/T5_t6-Dimethoxyindol-3-yl)glyoxyloyl7-4-phenyl--3_t4-flehydropiperidin ■

Unter Benutzung der gleichen Methode wie bei der Arbeitsweise 5 wurden 6,65 g (0,034 Mol) 4-Phenyl-3,4-dehydropiperidinhydrochlorid, 8,2 g (0,0307 Mol) 5,6-Dimethoxyindol-3-glyoxylohlorld und 15 g Kaliumcarbonat in einem Chloräform-Waseer» ·' Medium vereinigt und umgesetzt, wobei 7,9 g (65$) 1-^"5,6-Dimethoxyindol-3-yl)glyoxyloyl7-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin mit einem Schmelzpunkt von 234 - 237⁰C erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Acetonitril schmolz eine Probe bei 236 » 239°0.

909887/1684 BAD ORIGINAL-

■-25 -■

Analyse*

berechnet: gefüllten; -

G	75	5	H	7	N-■■■■■■
70,	55	5	,68 -■	.7	,18
70,		,85 ;	,18

Arbeitaweiae 11 . ■ ^:

1 -/T2-Me thy X- 5,6-dimethoxyindol- 3-yl) ^gIy oxrloyi7-4~phenyl-3,4-dehydropiperidin !

Unter Benutzung der gLeiohen Methode wie bei der
weiae 5 wurden, 12,4 g (Q,..Q.6'4 Mol) 4-Phenyl*3f4-dehydropiperidinhydroohlorid, 16,2 g- (0,055 Mol) 2-Methyl-5,6-dimethoxyindol-3-glyoxyloylGhlorid und 15,9 g (0,159 Mol) Triäthylamin mit Chloroform ala Iiöaungamittel gemiaoht und in einer Stickatoffatmoaphäre miteinander umgesetzt. I)aa iaolierte Rohprodukt wurde aus Benzol umkriatalliaiert und ergab 18,1 g eines Feststoffs mit einem Schmelzpunkt von 108 - 111°0. - Ein kern magnetisohea ReaonanzSpektrum zeigte, daß die Substanz ein
Benzolsolvat mit einem 1 : 1 Verhältnis war. EineProbe wurde aus Benzol umkriatalliaiert und aohmolz danach bei 104-106⁰G.

Arbeitsweise 12

^5t4-d

20 g (0,061 Mol) 1-(Indol-3-ylglyoxyloyl)-4-phenyl-3, 4-dehydropiperldin wurden in 350 ml 2~Butanon aufgelöst und dicht

909887/168

bei Rückflußtemperatur gehalten. Unter lebhaftem Umrühren wurden 25 g Kaliumhydrid auf einmal zugesetzt, worauf sofort eine tropfenweise Zugabe von 19_f8 g (0,14 Mol) Methyljοdid folgte. 5 Minuten nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktion smischung filtriert, und das Filtrat zu einem öl eingeengt, das sieh beim Siöien in eine feste Substanz verwan- ^ delte. Ein Umkristallisieren der Festsubstanz aus einem Äthylacetat-Isooetan-Gemisch ergab 18,5 g (92?») des Produkts mit einem Schmelzpunkt von 173*- 176 C. Eine Probe wurde aus einer Aceton-Wasser-Mischung umkristallisiert und schmolz danach

bei 173 -	175°C.	G H	N	13
Analyse:	C22H20K2O2	76,72 5,85	8,	16
	berechnet:	76,71 5,80	8,
	gefunden:	Arbeitsweise 13
		-ylglyoxyloyl)-4-phenyl-4-piperidinol
1-(lndol-3

Eine lösung von 17,7 g (0,01 Mol) 4--Phenyl-4-piperiäinol in 100 ml Chloroform wurde zu einer Lösung von 25 g Kaliumcarbonat in 100 ml Wasser zugesetzt. Die daraus entstandene homogene Mischung wurde lebhaft gerührt, Während des Rührens wurden 20 g Indol-3-glyoxyloylchlorid innerhalb mehrerer Minuten in

909887/1684

BAD ORIGINAL

Teilmengen zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde no.eh 2 Stunden gerührt; der hierbei,erhaltene Niederschlag wurde dann abfiltriert und mit Chloroform und Wasser gewaschen. Die Ausbeute betrug 34 g. Die Substanz wurde in heißem Äthylacetat aufgelöst, filtriert und mit Isooctan behandelte ITach Abkühlen wurden 18,6 g (55$) des Reinprodukts erhalten, das bei-199 - ².^{01 0}C schmolz. Trfelteres Umkristallisieren ergab keine Erhöhung

dea Schmelzpunktes.	H	'. ' N
Analyse» C1H^0NnO, C	5,79	8,04
berechnet: . 72,39 - - . -	5|97	8,17 I
gefunden: 72,12
Arbeitsweise 14		1-(Indol-3-ylglyoxyloyl)-4-(m-trifluormethy!phenyl)-4-piperidi-

npl .

1?*5 £> (0,089 Mol) Indoi-3-glyOxylöylchloriä wurden in Teilmengen und unter Rühren zu einer Mischung von 25 g (0,089 Mol) 4-(E-Trifluormethyiphenyl)-4-piperidinol, 30 g Kalium- . carbonat, 100 ml Chloroform, und 100 ml Wasser gegeben. Nach weiterem Rühren während 0,5^ Stunden: wurde die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit ChlorOförm extrahiert.

if-.V

0 9887/168 4
BAD ORfGiNAL

Die organische Phase und d er Chloroformextrakt wurden kombiniert und getrocknet. Nach Einengung wurden 44,2 g eines Öls erhalten. Dünnschichtchromatographie zeigte, daß dieses Öl nur eine geringe Menge von Unreinheit enthielt«

Arbeitsweise 15 4-(m-^fJ?rifluormethylphenyl)-3_t4-dehydropiperidinhydrochlorid

Eine Lösung von 15 g (0,0535 Mol) 4-(m-Irifluormethylphenyl -4-piperidinolhydrοchlorid in 75 ml 6n-Salzsäure wurde 3 Stunden unter Rückfluß gekocht} die Lösung wurde dann abgekühlt, mit 3n-Natriumhydroxyd neutralisiert und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte.wurden getrocknet und eingeengt und ergaben 13,4 g eines Öls. Dieses öl wurde mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt und ergab nach Umkristallisieren aus Isopropanol 11,8 g (84$) des Hydrochloride, das bei 204 - 206°C schmolz. Eine Probe schmolz nach Umkristallisieren aus Isopropanol bei 205 -.J>07°C.

Analyse*	C12H13C1F3N	C	H	N
	berechnet?	54,65.	4,97	5,31
	gefunden:	54,87	5,04	5,60

Unter Benutzung der gleichen Methode wie bei Arbeiteweise 1 wurden die folgenden Verbindungen aus den nachstehend angege-

909887/1684

BAD ORIGfWAL

benen Ausgangsmaterialien hergestelltfc:

aus i-Phenylindol-3-glyoxyloylchlorid und 4-Beiizyl-4"-piperidinol. _.--.. ■■ ." - ;■ - ■ ■"..;■

T-/t2-Phenylind.ol-3-yl) glyoxyloyl7-4-phenyl·-4-p±pθridinol aus 2-Phenylindol-3-glyoxyluylchlorid und 4-Phenyl-4--piperidinol. 1U/t 1-3enzylindol-3-yl) glyoxy_:lo:yl7-3-raethyi-4—phenyl-4-piperidinol aus i-Benzylindol-3-glyoxyloylchlorid und 3^Methyl-4-phenyl-4--piperIdin.ol.

1-/t1-Gykiohexyi-3-yl)glyoxyloyl/-3-metnyl-4-pίIenyl-4-piperidinol aus 1-Oyklohexylindol-3--glyoxyloylchlorid und 3-MethyI-4-phenyl-4-piperidinol. .

1-(Indöl-3-ylglyoxyloyl)-4-o-tolyl-4-piperidinol aus Indol-3-glyoxyloylohlorid und 4-o-Tolyl-'4-piperidinol» l-(Indol-3-ylglyoxyloyl)-3-iiiethyl-4-o-tolyl-4-piperidinol aus Indol-3-glyoxyloyl-Ghlorid und 3-Methy 1-4--P-tolyl-4-piperldinol. 1-/Γ(ö-Irifluormethylindol-3-yl·)glyoxyloyl7-4-phenyl-4-piperidinol aus 6-iErifluormethylindol-3-glyoxyloylchioriä und 4-Phenyl

Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläuterte :

9O&807/1684

Beispiel 1 3V2-(3-Hydroxypyrrolininyl)äthyl7indol

Eine Suspension von 11 g (0,043 Mol) 1-(lndol-3-ylglyoxyloyl)-3-pyrrolidinol in 50 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise in Gegenwart von Stickstoff und unter Rühren einer Suspension von 9,8 (0,026 Mol) lithiumaluminiumhydrid in 100 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendigter Zugabe v/urde die Mischung 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und dann mit genügend Wasser behandelt, um den Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid zu vernichten. Das erhaltene Aluminiumhydroxyd wurde abgefiltert und gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen, las Filtrat wurde in einem rotierenden Verdampfer zu einem Öl eingeengt, welches beim Stehen zu einer festen Masse erstarrte. Jiin Umkristallisieren aus Acetonitril ergab einen Schmelzpunkt von 144-146°Cj Ausbeute: 7,7 g (7ö$)o

Analysei C₁₄H₁₈N₂O berechnet: gefunden:

C	01	7	H	N	16
73,	80	7	,88	12,	20
72,		,94	12,

909887/1684

BAD ORfGJiSJAL

--31.-

Beiapiel 2

2-Methyl-3-(2-/3- (3.4.5-trimethoxybenzoyloxy )pyirolidinyl7äthy3) indoa '.-". "■'■■■-

Zu einer Suspension ton 5 g (0,02 MoI) 2-Methyl~3-/2"-(3-hydroxypyrrolidinyDäthyl/indQX und Bg (0,075 Mol) Hatriumoarbonat in 40 ml CL>loroform wurden 4,2 g (0,o18 MoI) 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 30 ml Chloroform hinzugefügt. Die Mischung wurde unter wasserfreien Bedingungen 24 Stunden lang gerührt, dann mit 25 ml Wasser behandelt und noch eine Stunde lang gerührt. Die Chloroformphase wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und Ur einem Roratiönsverdampfgerät zu einem dickflüssigen Öl eingeengt.

Das Öl wurde in einer Magnisiuinsilocatsäule chromatographiert (Siebgröße 60 - 100) und mit Benzol eluiert, danach mit Benzol, das steigende Mengen von Aceton enthält* Das reine Produkt fing an zu eluieren, wenn das Benzol 10 $ Aceton erithielti :■■':- ^*.

Ausbeute« -6,2 g (79^3. Das reine Ölbildetein-Äthanol langsam Kristalle^ wobei 4,8 g der kristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 119 - 121°Cerhalten wurden. Analyse: : G₂₅H₅₀N₂U_{5 Q} \ \_ ^./\

berechnets 68*47 6,90 ,\ 6,39 ' geXundenP - 68*41 7,10 6,22

9098 87/168Λ

ORIGINAL

Beispiel 3 2-Methyl-3-/2- (3-*hydroxyp.vrrolidinyl) äthyl7indolhydrochlorid

Eine Suspension ison 24 g (0,088 Mol) 1-/T2-Methylindol-3-yl)glyoxyloyl7-3-pyrrolidinol in 100 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Umrühren in einer Stickstoffatmosphäre einer Lösung von 15g (0,40 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in

^ 200 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Fach beendigtem Zusatz wurde die Mischung 3 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, abgekühlt und der Überschuß an Lithiumaluminiumhydrid wurde sorgfältig mit Wasser zerstört. Die Mischung wurde dann filtriert, und das Aluminiumhydroxyd mehrmals gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Eine Verdampfung der vereinigten Filtrate ergab ein Öl, das keine Kristalle bildete. Das Öl wurde in Aceton gelöst und mit trockenem HCl-Gas behandelt. Bei Abkühlung fielen 18,5 -eines unreinen Produkts aus. Umkristallisieren aus einem Isopropanol-Acetonitrilgemisch (90t10) ergab 13 g (52$) des

) reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 208 - 209°C.

Analyse:	C15H21OlN2O	C	7	H	9	Ν
	berechnet:	64,16	7	,54	9	,98
	gefunden:	• 64,37	,98	,72

90 98 87/1884

BAD ORIGINAL

Beispiel 4

■ Bine Mischung von 3 g (0,013 Mol) 3-^2~(3-HydToxypyrröli-dinyl)äthyl7indol, 3g (0,013 Mol) ^,^^-^ime-tiiöxybenzoylohlorid und 5 g (0,05 Mol) latriumearbonat; in; 40 ml Ghloroform wurde 24 Stunden unter wasserfreien Bedingungen'gerührt. Danach wurden weitere 0,3 g Säurechlorid hinzugesetzt,- und die Mi- ί schung wurde nochmals 24 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser behandelt, .eine Stunde lang gerührt, die öhloroformschicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Verdampfurig.des Ohloroforms in einem Hotationsverdampfungsgerät ergab ein nicht kristallisierendes Öl. Das Produkt wurde in einer Magnesiumailikatsäule (Siebgröße 60 - 100) chromatographiert und mit Benzol und danach mit Benzol und steigenden Mengen von Aceton elüiert. Bei^ 10$ Aceton im Benzol begann das reine Produkt /von der Säule au eluieren. Äusbeutes 4»3 g (78^)»Der glasartige lestlcörper konnte aus Benzol oder einem Benzol-Ijigroin-Gemisch umkristallisiert werden und ergab einen/Feststoff, der unter Gasentwicklung zwischen 79 0 und 86 G schmolz. Die Analyse und das Infrarotspektrum zeigen, daß die feste Substanz ein Benzoisolvat war, "."·■ .

909887/

H	N ^
6,82	'5,57
6,77	5,94

Analyse: C₅₀H₅ JT₂O₅(Bensolsolvat) C

berechnet: 71>69

gefunden: 71,46

Beispiel 5

3- (2-/3- (3,4, 5-0?rimethoxyphenylcarbamoylo:gy) pyrrolidin.yl7

Äthyl)indol - -

Eine Suspension von 3 g (0,013 Mol) 3-/2-(3-Hydroxypyrrolidinyl)äthyl7inGOl und 3,05 g (0,015 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoylasid in 4O ml trockenem Benzol wurde in einer Stickstoffatmosphäre 8 Stunden unter Rückfluß gekocht, wobei sich die Suspension langsam auflöste. Die Entziehung des Lösungsmittels, im Vakuum ergab einen dunklen glasartigen Peststoff, der nicht kristallisierte. Das Material wurde in Benzol gelöst und mit 200 g Magnesiumsilikat (Siebgröße 60-100) chromatographiert, wobei zuerst mit Benzol und danach mit

' Benzol und steigenden Mengen Aceton eluiert wurde. Bei 25$ Aceton im Benzol wurde die reine Substanz als glasartige feste Masse erhalten.
Ausbeute: 4,2 g

Analyse: C₂₄H₂₉Ii₃O₅ C H H

berechnet: 65» 58- 6,65 9,56 gefunden: 65,34 ' 6,86 9,57

909887/1684

Beispiel 6 3- (2-/5-( 4-Methoxyphenylcarbamoylox.y) -pgcrrolidinyl/äthy 1) indol

Unter Rühren wurde eine Suspension von 3,5 g (0,015 Mol) 3-/2-(3-Hydroxypyrrolidinyl)äthyl7indol in 50 ml trockenem Benzol tropfenweise mit 2,3 g (0,015 Mol) p-Methoxyphenylisocyanat in 15 ml trockenem Benzml behandelt. Nach Beendigung der Zugabe (0,5 Stunden^ wurde die Mischung 12 Stunden unter Rückfluß gekocht, wonach nur ein geringer Teil des Peststoffs noch suspendiert war.

Der RuckstaKd wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde im Vakuum zu einer orange gefärbten gummiartigen Substanz eingeengt* Dieses Produkt wurde in". Benzol gelöst und mit 200 g Magnesiumsilikat (Siebgröße 60 - 100) chroinatographiert, wobei zuerst mit-Benzol und dann mit Benzol und steigenden Mengen Aceton eluiert wurde. Bei 20$ Aceton im Benzol wurde das reine Produkt aus der Säule erhalten* Ausbeute: 3,5 g (60$). Die glasartige Substanz bildete keine Kristalle.

Analyse; C₂₂H₂₅Ii^O. C H Ή bereehnetf 69,63 6,64 11,07 gjefunden: 69,35 : 6,76 "11,12

9887/1604

BAD ORlGiNAt

- .36 -

Beispiel 7

5,a-Dimethoxy-^-/^-(5-hydroxypyrrolidinyl)äthyl/indolhydroohlorid-Monohydrat _t

Eine Mischung von 5,5 g (0,017 Mol) 1-_</'C5,6-Dimethoxyindol-3-yl)glyoxyloyl7-5~pyrrolidinol in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise und unter Umrühren einer Suspension von 2,85 g (0,075 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in

" 100 ml Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung 4 Stunden lang unter Rückfluß gekocht, in Eis abgekühlt und mit einer gesättigten-Natriumsulfatlösung behandelt. Die. anorganischen Salze wurden abfiltriert und gründlich mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die Filtrate wurden bei herabgesetztem Druck eingeengt und lieferten 4 g Rohprodukt. Trotzdem es möglich war, die reine Substanz von ihren Verunreinigungen mittels Trennchromatographie auf Dünnschichtplatten zu befreien, schlugen

. Versuche, größere Mengen in einer Säule zu benutzen, fehl.

Das zurückbleibende Rohprodukt (2 g) wuräe in Isopropanol gelöst und mit -Chlorwasserstoff te in Äther behandelt. "

Nach einigen Tagen Stehen in der Kälte konnte ein dunkelgrauer amorpher feststoff abfiltriert werden, der dann mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Daa Produkt

909887/1604

zersetzte sich langsam bei 95°Ct und wurde "bei der Analyse als ein Monohydrat festgestellt. Au±>eutej 0,Yg.

Analysej C16H0CCINoO	4 (Hydr	at) C	8	; · ■■;'. ■■-	H - N	; H: V.:i. .NV- λ 7fO9 V 8,57 6,9j6/ 8,29
berechnets		55	,72	7,30	_'-"-■'.-■-. ■■-■. .."---■. .
gefunden:		56	»50	-7r1&; - ;	3-(2-/3-(o-Methoxyphenoxy)pyrroiidinyl7äthyl)indolhydrochlorid
Analyse: C16H05CIlT0O	3 (bei	10O0C	getrocknet)
berechnet: gefunden:		C 58, 59,	80 09 V
Beispiel

Eine lösung von 15,5 g. (0,057 Mol) i-dndolr-ö-ylglyoxyloyi)· 5-(ο-me thoxyphenoxy) pyrrol id in in 50 ml wasserfreiem !tetrahydrofuran wurde tropf env/eise und unter Rühren einer Auf schlämmung von 7g (0,1B MqI) Lithiumaluminiumhydrid in 150 mlwasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reäktionsmischung vmrde in der üblichen Weise weiterverarbeitet, und. die ölige Grundsubstanz, die isoliert wurde,,wurde in Äther gelöst und mit Wasserstoffchlorid in Äther behandelt. Das isolierte Hy- drochlorid wog 10,7 g (73^) und'"■'schmolz unter ,Zersetzung (ffaseritv/icklung) bei etwa 55⁰C infolge der Gegenwart| von solvati-r siertem Ither. Die Dünnschiehtchromatagraphie einer Probe der

909887/1684

-■ 38 -

regenerierten freien Grundsubstanz zeigte einen einzigen Fleck.

Analyse; O₂₁H₂₅CIN₂O₂ C HN

berechnet: 67,64 6,76 7,51

gefunden (nach Trocknen bei 120⁰C): 67,72 7,07 7,43 ■

Beispiel 9 3-/2-(4-P.heny 1-3 _t4-dehydropiperidinyl)äthyl/indol

22,04 g (0,066'Mol) 1-(lndol-3-ylglyoxyloyl)-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin, -suspendiert in 100 ml Tetrahydrofuran, wurden tropfenweise unter Umrühren einer Suspension von 10,1 g (0,27 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran in einer Stickstoffatmosphäre zugesetzt. Die Heaktionsmischung wurde 3 Stunden bei Rückfluß gekocht, abgekühlt, und der Überschuß an Metallhydri.d wurde vorsichtig durch Zusatz von Eis zersetzt. Die anorganischen Salze wurden aus äer Mischung

abfiltriert, und das Piltrat wurde zu einem Öl eingeengt, welches beim Stehen fest wurde. !Dreimaliges Umkristallisieren des unreinen Peststoffs (Schmelzpunkt 132-134⁰C) aus einem Benzol-Isooctan-Gernisch ergab 7,2 g (36?a) des reinen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 138 - HO⁰C.

887/1884

BAD ORJGINAL

Analyse.: C01H00IT0	: 83	G	H-, .	- , N
"berechneti	83	,40	" 7,33	9,26
gefunden:	Beispiel	♦ 45 ;	7,38	'=■; 9,17.
	10
	2-Methy1-3-/2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl	)äthyl7indol

Unter Benutzung der gleichen Methode wie in Beispiel 9 wurden 18,3 g (0,053 Mol) T-^-Methylindol^-yllglyoxyloyl/-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin mit der Hilfe von 10,1 g (0,266 Mol) Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei 3,9 g 2-Me'thy 1-3-/2- (4-phenyl-3,4-dihydropiiieridinyl) äthyl/indol "erhälten "würden, welches bei 142 - 144⁰C schmolz.

8,85 8,81

Analyse:	0 H W G	,50	7	H
	berechnet: 83	,47 ·.	7	,65
	gefunden: 83	1		,54
■·" -	BerspieX 1

5-0hlQr-3-/2-( 4-» phenyl- 3.4-dehydr Q-pip er idinyl) äthyl/indol

; Unter Benutzung der. gleichen Methode wie- in Beispiel 9 ' wurden 10,0 .g (0,0274 Mol) 1^r5-Ghlorindol-3-yl)glyöxyloy]/~ i 4-phenyl-3, 4-äehydropiperidin mit Hilfe von 5, 2 g (O.> 137 Mol) ;

909887/1684

BAD ORJGfNAL

Lithiuma-luminiumhydrid zu 6,3 g 5-Chlor-3-/^-(4-phenyl-3, 4-dehydropiperidinyl)äthyl7indol mit einem Schmelzpunkt von 166 - 169⁰O reduziert. Umkristallisieren aus Benzol erhöhte den Schmelzpunkt auf 168 - 170⁰O.
Analyse; C₂₁H₂₁C

• berechnet: gefunden:

	74	C	6	H	N	32
	75	,87	6	,28	8.'»	26
	12	,10		,20	8,
Beispiel

2,5-Dimethy1-3-/2-(4-phenyl-Q,4-dehydropiperidinyl)äthyl7indol

Unter Benutzung der gleichen Methode wie in Beispiel 9 wurden 8,0 g (0,0224 Mol) 1-/t2,S-Dimethylindöl-3-yl)glyoxyloyl7-4-phenyi_3_f4_dehydropiperidin mit Hilfe von 4,25 g (0,112 Mol) Lithiumaluminiumhydrid zu 4,5 g (61$) 2,5-Dimethyl-3-7^-(4-pheny1-3,4-dehydropiperidinyl)äthyl7indol mit einem Schmelzpunkt von 150 - 152⁰C, nach Umkristallisieren

aus Benzol	reduziert.	C	159	7	II	8	N
Analyse:	C23H20N2	83	,36	7	,93	8	,48
	berechnet:	83			,92		,72
	gefunden:

909-887/16-94"

BADGRIGINAL

Beispiel 13 / , '

5,6-Pimethoxy-3-/2- (4-phenyl-3«4-dehydropiperidinyl)äthyl7 indol

Unter Benutzung der gleichen Methode wie in Beispiel 9 wurden 6,9 g (Q-,0177 Moll 1-/X5,6-a)imetlioxyindol-3-yl)glyoxylqyl7-4-phenyl-3,4-dehydropiperidin mit Hilfe von .3,36 g (0,0885 Mol) Xithiumaluminiumhydrid zu einem rohen Öl reduziert, das dann durch Chromatographie gereinigt wurde, wobei 1,3g 5,6-Dimethoxy-3-/^^(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)äthyl7iridol mit einem Schmelzpunkt von 125 - 127°0 erhalten wurden.
Analyse; C₂₅H₂₆IT₂O₂ -■■ .C ' H K .berechnet? 76,21 7,23 7,73 " gefunden: 75,78 7,14 7,97

Beispiel 14

5, 6-Dimethoxy-2-methyl^^3-/S- (4-phenyl-3,4~dehydropiperidinyl) i.thyl7indol ^: _ . .' _

Unter Benutzung der gleichen Methode wie in Beispiel 9 wurden 17 g (0,0353 Mol) 1-^T5,6-I>imethoxy-2-methylindol-3-yl)glyoxyloyl·7~4-phenyl-3,4-2ίehydropiperidin mit Hilfe von 6,8 g (0,176 Mol) Xithiumaluminiumhydrld zu 8,1_: g- 5,6-I>imethoxy-2-methyl-3-/^-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)ä

909887/1884
BAD ORIGIN/^

mit einem Schmelzpunkt von 116 - 118⁰C reduziert. Umkristallisieren aus einem Benzol-Isooctan-Gemisch erhoffte den Schmelzpunkt auf 117 - 118⁰C.

Analyse: ^C24^H28^li2°2 ° H N

berechnet: 76,56 7,50. 7,44 gefunden: 76,17 7,40 7,50

Beispiel 15

5-Benzyloxy-3-/^-(4-hydroxy-4--phenylpiperidinyl)äthyl/indolhydrοchlorid

Unter Benutzung der gleichen Methode wie in Beispiel 9 wurden 30 g (0,066 Mol) 1-/T5-Benzyloxyindol-3-yl)glyoxyloyl7 -4-hydroxy-4-phenylpiperidin mit Hilfe von 12,5 g (0,33"MoI) Lithiumaluminiumhydrid zu 30 g 5-Benzyloxy-3-/^-(4-hydroxy~ 4-phenylpiperidinyl)äthyl7indol reduziert. Das Hydrochloridsalz wurde hergestellt, und nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmolz dieses Salz "bei 208 - 210⁰C.

Ausbeute:	25,5 g (83fo).	C	63	7	H	6	Έ
Analyse:	G28H31C1N2°2	72,	63	6	,66	5	,05
	berechnet:	72,			,88		,90
	gefunden:

909887/1684

BAD ORIGINAL

Beispiel 16 5-Hydroxy—3-/2-(4^h

Eine Lösung ton IO g 5-ⁱBenzyloxy-3-_</2-(4*-iiydroxy-4- ^: phenylpiperidinyl)'äthyl7iniiol in .10 ml Äthanol wurde "bei Raumtemperatur auf dem Parr^Apparat mit einem-Änfangsdruck von etwa 3,5 kg/cm450 ρ,s,1.) unter Benutzung von 10JÄ Palladium auf Holzkohle als. Katalysator geschüttelt. Nach.Bile-^nigung der Delienzylierung wurde die lösung filtriert, und der Katalysator v/urde gründlich mit 3 Teilmengen von je 100 ml heißem Äthanol gewaschen. Die Einengung des ursprünglichen. Filtrats ergaV 3 g eines Öls, das erhärtete und aus einem Äthylaceta.t-Methanol-(iemisch zu 1,85 g einer Substanz umkristallisiert wurde, die hei 1'5Q-O schmolz, noch einmal fest wurde und dann bei 235 - 24O⁰O wieder \_: sohmolz. Die vereinigten alkoholischen WaschlÖsungen wurden eingeengt und ergaben 4 g eines v/eißen Feststoffs, der nach Umkristallisieren aus einem Jithylacetat-MethanölHjemisch 3,4 g einer Substanz ergaben, die bei 15O°C schmolzv Nach nochmaligem Umkristallisieren lag' der Schmelzpunkt bei 234 240 G. Ein kernmagnetischea Äesönanzspektrum zeigte, daß die obengenannten Feststoffe durch Methanol solvatisiert waren.. Eine Probe wurde bei 11O⁰C im Vakuum-.ߣ Stunden lang getrocknet und schmolz danach bei 238 - 24O⁰G.

9887/1684

Analyse	i G21H25OIN2O2 C	H	N	51
	berechnet: 67,64	6,76	7,	54
	gefunden: 67,29	6,87	7,
	Beispiel 17
3-/2-(4	-Hydro3cy-4-phenylt)iperidinyl)äthyl7indol

Eine Lösung von 17 g (0^049 Mol) 1-(lndol-3-ylglyoxyloyl)-4-phenyl-4-piperidiriol in 100 ml Tetrahydrofuran wurde mit 7,4g (0,195 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ml tetrahydrofuran reduziert. Die übliche Aufarbeitung ergab 11,6 g eines Öls, das aus einem Benzol-Isooctan-Gemisch zu 8,6 g (55$) eines Produkts umkristallisiert wurde, das bei 133 - 137⁰O schmolz. Nochmaliges Umkristallisieren aus Benzol erhöhte den Schmelzpunkt auf 137 - 139°O. Eine Probe schmolz bei 137 - 139°O.'

Analyse: ^G2i^Ii24^2° ^ ^H N berechnet: 78,71 7,55 3,74 gefunden: 78,30 7,36 8,60

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BAD -OfMG)NAL

- -45 - : ■";■

' Beispiel 18 V ■ - V 3-/2- (4-Phenyl-4-pr opionoxypi peridinyl) äthyl7ind.ol

Eine Mischung von 4 g (0,0125 Mol)3-{Z-(4-Hydroxy-4-phenylpiperidyl)äthyl/indol, 1, T9 g (0,0125 Mol) Piopionylciilorid und 7 g Kaliumcarbonat in 50 ml-ChlorO'f orm . ". wurde 2 Stunden gerührt. Danach.wurden weitere 0,-4 g Pr opionylchlorid zugesetzt und es wurde nochmals 30 Minuten gerührt. Die Mischung wurde dann mit 50 ml Wasser "behandelt und weitere 30 Minuten gerührt« Die Ohloroformsehieht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck zu.einem Öl verdampft. Dieses Öl wurde aus einem Benzol-Isoöctan-Gremisch zu 3,0 g (64/^) der Substanz

umkristallisiert, die bei 140 - H2°C schmolz. Fach nochmaligem Umkristallisieren schmolz die Probe bei 142 τ 144°C.

Analyse: ^G24^H28^i;i2⁰2 ° H IT

•berechneti ^ 76,56 7,50 7,44 gefunden: 76,52 7,47 7,44

Beispiel 19 ; ':

3-/^-(4-Hydrox.y-4-m-triflüormethylphenylpiperidinyl)äthyl7 indolhydrοchlorid ; ^

Eine Lösung von 37 g (0,089 Mol) 1-(lndol-3-ylglyoxyloyl) -4-(m-trifluormethylphenyl)-4-piperidinol in-400 ml Tetrahy-

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BAD

drofuran wurde tropfenweise in einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren einer Suspension von 16,9 g (0_r445 MolJ lithiumaluminiumhydrid in 100 ml ^Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann in üblicher Weise aufgearbeitet, Umkristallisieren des-isolierten Feststoffs aus einem Benzol-Isooctan-Gremisch ergab 26,5 g (7O?6) reines Produkt, das· durch kernmagnetisehe- Resonanz als ein Benzolsolvat erkannt wurde, Eine Probe der freien Grundsubstanz wurde in das Hydrochloridsalz umgewanöELt, das nach Umkristallisieren aus Isopropanol mit einem kleinen Zusatz von Methanol bei 244 - 246⁰C schmolz,

Analyse:	C02H04CIF3	H2O	62,	C	5	H	6	K
	berechnet:		62,	19	6	,69	6	,59
	gefunden:		20	55		,13		,40
		Beispiel

3-/2-(4-PropionoxV-4-m-trifluormethylphenylpiperiüinyl)äth:>^rl7 indolhydEr ο chlor id

Eine Mischung von 10 g (0,0234 Mol) 3-/2-(4-Hydroxy-4mtrifluormethylphenylpiperidinyl)äthyl7indol, 20 g Kaliumcarbonat, 2,4ö g (0,0258 Mol) Propionylchlorid und 100 ml Chloroform wurde bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt.

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BAD ORIGINAL

\ · 4620224

Danach wurden weitere 2,0 g Pröpionylchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Raumteiaperatur: gerührt. Die Reaktionsmischung wurde danach mitSo ml Viasser und 20 ml ^n-liatriunihydroxyd.behandelt, eine halbe Stunde gerührt, und dann wurden die Phasen getrennt. Eine Einengung der organischen Schicht ergab 9,0 g Öl, das in das Hydrochloridsalz umgewandelt v/ur-de. SFaeh Umkristallisieren dieses üalzes aus einem IsoprOpanol-Isopropylüther-Cremisch ergaben sich 7,6 g ί68-96-) der Substanz, die;bei 169 - 1-72⁰C schmolz. ^x

Analyse:	°25χΙ28σΐ:Β<3Ν2Ο2	Beispiel.	- -	62	'-	C λ;- ,. . II .;■■. 1	*	83
	berechnetj			62		,43 ; 5,87 : 5,	02.
" ■ ■.- - -..	gefunden:	21		,58 ; 5,89 :^\ 6,
		3-/2- C4-m-£r i f luor me thy J/phenyl- 3,		äthyl7
indol ■--.'	4-dehydropiperidinyl)

10 g (0,0234 Mol) des Benzolsölvats von 3-£5-(4-Hydroxy-4-m*-trifluori2ethylphenylpiperidinyl]äthyl7iiiclo;l wurden 24: Stunden in einer S-tickstoffatmosphäre mit "75 ml einer 2 : f Mischung von Sisessig und konzentrierter Salzsäure unter '^ Rückfluß gekocht. Iiach Abkühlen; wurde die^ Mischung mit 3niiatriumhydroxyd iieutralisiert, und die wäßrige Mischung ^ wurde mit Chloroform extrahiert» Die vereinigten Extrakte

9 8 87716 8
BADORlQfNAl.

- 48 -

wurden getrocknet und zu einem Öl eingeengt, welches zu einem Feststoff erstarrte. Der rohe Peststoff wurde' in einer minimalen Menge von Benzol gelöst und unter Verwendung von 500 g Magnesiumsilicat ehromatographiert. Das Produkt wurde mit einem Aceton-Benzol-Gemisch eluiert; bei 10$ Aceton im Benzol begann das reine Produkt zu eluieren. Die EIuierung begann bei 65$ Aceton im Benzol abzunehmen. Es wurden 6 g Peststoff isoliert, aus denen 4,3 g (49%) Substanz mit einem Schmelzpunkt von 152 - 154⁰O durch Umkristallisieren aus einem Benzol-Isooetan-G-emisch erhalten wurden. Analyse; O^HqAHq 0 H H

berechnet: '71,33 5,71 7,56 gefunden: 71,52 5,71 7,89

Beispiel 22

1-Methy 1-3-/2-(4-pheny 1-3,4-dehydropiperidinyl)äthyl7indol-· hydroohlorid *

Zu einer unter schwachem Rückfluß kochenden Lösung von 3 g (0,01 Mol) 3-^2-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidinyl.)äthyl7 indol in 50 ml Aceton wurden auf einmal 7,5 g pulverisiertes EOH zugesetzt, wonach 1,39 g (0,01 Mol) Methyljodid in 25 ml Aceton tropfenweise zugegeben wurden. Nachdem die unter Rückfluß kochende Mischung 5 Minuten lang gerührt worden war,

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BAD ORIGINAL

wurde sie gekühlt und filtriert. Das Piltrat wurde zu einem Öl eingeengtj welches dann in Chloroform gelöstwurde. Die Chloroformlösung wurde mit Wasser gewaschen,,, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Öl eingeengt. Das. unreine; Produkt wog 3,4 g, es wurde in Benzol gelöst und unter Verwendung von 150 g Magnesiumsilicat (Siebgröße 60 - 100) chromatographlert, wobei mit Benzol, das steigende Mengen Aceton enthielt, eluiert wurde. Das gereinigte Öl wurde in .,;■ .''% Äther gelöst und mit ätherischem HCl behandelt.,Das hierdurch erhaltene Salz schmolz nach Umkristallisieren aus; Iso- : prbpanol, bei' 217 - 22O⁰C;. Die analytische Probe schmolz

bei 21	9 - 227ö0.	berechnet:	C	-■-: ; H ■'■	■ ■:. 7,	94
Analyse: OnnEr1n-OWn	gefunden:	74,87		8,	09
		74,67	7,26;-
	!Beispiel 23 ■		5,4-dehydr opip eridinyl ■) äthyl/iridol
	4-_p-51luorphenyl-1
3-/2-C

Eine Suspension von 8,9 g (-0,0256 Mol) 1~_;(lndol--3-ylglyoxyloyl)-4-(p-fluorp^henyl)-3,4-dehydropiperidin in 50 ml tetrahydrofuran wurde langsam unter Rühren einer Suspension von 4,85 g (0,13 Mol) Mthiumalumlniumhydrid in 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Die Mischung wurde; in

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BAD ORIGJWÄL "

einer Stickstoffatmosphäre unter Rühren 2 Stunden lang unter Rückfluß gekocht und dann wie üblich aufgearbeitet. Das
kristalline Rohprodukt wurde aus Benzol umkristallisiert und ergab 3,6 g (48$) der Substanz mit einem Schmelzpunkt von 156 - 158⁰O. Eine Probe wurde aus Benzol umkristallisiert und schmolz danach bei 157 - 159 C·

Analyse:	C21H21M2	C	H	N
	berechnet:	78,72	6,61	8,74
	gefunden:	79,04	6,74	8,60

Unter Benutzung der gleichen Methode wie in Beispiel 1 werden die folgenden Verbindungen aus den jeweils angegebenen Ausgnngsmaterlalien hergestellt:

3-^2-(4-Äthyl-4-propionyloxypiperidinyl)äthyl./indol durch Umsetzung von 1-/Ti-Methylindol-p-yl)glyoxyloylJ-4-äthyl-4-propionyloxy-l-exypiperidin mit Lithiumaluminiumhydrid.

1-Phenyl-3-/2-(4-benzyl-4-hydroxypiperidinyl)äthy Oxind durch Umsetzung von 1-_</Ti-Phenylindol-3-yl)glyoxyloyl7-4-benzyl-4-piperidinol mit Lithiumaluminiumhydrid. 1-Benzyl-3-^JL-(4-hydroxy-3-me thy 1-4-phenylpiperidinyl) äthyl/indol
durch Umsetzung von 1-/T''5-Benzylindol-3-yl)glyoxyloyl7~3-methyl-4-phenyl-4-piperidinol mit Lithiumaluminiumhydrid„

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BAD ORIGINAL

1T-Gy clohexy1-3-^2-(4-hydr oxy-3-me thy Ir· 4-phenylpiperidinyl) äthyl^indöl durch Umsetzung von iVti-%clohexyi-3-yl)glyoxyloyl7-3-ffle^ttiyl-4-phenyl-4-piperidinol· mit Mthiumaluminiumhydrid, ..·■;"■

3-/2"-(4~Hydroxy~4-ö-tolylpiperidinyl)äthyl7inäol durch Umsetzung vöii 1-(lndol-3-ylgiyoxyloyl)-4-0'-tolyl--4-?piperidinol mit Iiithiumaluminiuiflhydrid. ;

3-^2-(4-Hydroxy-3^-metliyl-4-o-tolylpiperidinyl) -äthyl^indol durch Umsetzung Tön 1-(Indol-3-ylglyoxyloyl:)-3-methyl-4-o»- tolyl-4-piperidinol mit liithiumaluininiumhydrid.■■;'-", : 6-^2!rifluormethyl^-^- (4-hydroxy-4-phenylpiperidinyl) äthyl/ _: indol durch Umsetzung von t~fi6~TrlflMOTmäihylinäol~-3-yl) glyoxyl.oyl7-ⁱⁱ4-phenyl-4-piperidinoi mit Lithiumaluminiumhydrid. 2-^61X^1-3-^/2- C4-hydroxy-4-phenylpiperidinyl) äthyl/^indol durch ■Umsetzung von 1~^t2-ihenylindol-3-yl) glyoxyioylJ-4:-phenyl-4-mit Mthiümaluminiumhydrid:. . ν, A;--" . -

Beispiel 24 V ^v \

Eine iösung von 30 g (0,1 EoI) 3-fä-(4-PhOn^l-Sj4-dehydropiperidinyl)äthyl7indol in 75 ml Birnethylformamid ,vnirde tropfenweise unter Rühren einer Aufschlämmung von 4^e % (0,

8877188/;
BADQRIGlNAt

- .52. -

Natriumhydrid (5O$ige Suspension in Mineralöl) in 50 ml Dimethylformamid mit einer konstanten Temperatur von 10⁰C zugesetzte Me Mischung wurde 1 Stunde gerührt, wonach· 14,Og (0,1 Mol) Benzoylchl-orid tropfenweise zugesetzt wurden, wobei eine konstante Temperatur von 5 - 1O⁰C in der Reaktionsmischung unterhalten wurde. Nach erfolgter Zugabe wurde die Reaktionsmischung mehrere Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in die doppelte Menge kalten Wassers gegossen.· Das ausfallende Produkt wurde durch Filtrieren unter Absaugen gesammelt.

Beispiel 25 1-Propiony1-5-/2-(4-phenyl-5,4-dehydropiperidinyl) äthyl7indol

Zu einer Aufschlämmung von 4»8 g (0,1 Mol) Natriumhydrid (50$ige Suspension in Mineralöl) in 75 ml Dimethylformamid, die auf einer Temperatur von 5 — 10 C gehalten wird, wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 30 g (0,1 Mol) 3-</2-(4-Phenyl-3,4-dehydropiperidinyi)äthyl7indol zugesetzt. Die Mischung wird 2 Stunden gerührt und bei 5 - 10⁰C tropfenweise mit 10 g (.0,1 Mol) Propionylchlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann mit der doppelten Menge kalten Wassers versetzt. Das ausgefallene Produkt wird durch Filtrieren unter Absaugen gesammelt.

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BAD ORiGlMAL

- 53 ■--■:■ ■ . ^

Beispiel 26

1 -Methyl-3-/2-C 4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)äthyl/indol» methyl3οdid

Eine Mischung von 5, Og 1^Methyl--3-/2-(4-phenyl-3,4-dehydropiperidinyl)äthyl7indol und 5_fO ml Methyljοdid wird eine Minute lang erhitzt und dann im Eishad gekühlt, wobei die Mischung mit einem Glasstab aufgelockert wirdj. um eine Kristallisation herbeizuführen. Das quaternäre Salz, welches sieh abscheidet, wird gesammelt und; getrocknet.

Pharmakologi sehe UnterBuchung

Die gemäß der Erfindung erhaltenen Verbindungen wurden auf ihre Wirkung gegen, die Parkinson-Krankheit untersucht, und es wurde gefunden, daß sie hinsichtlich der Beseitigung des hervortretenden SymptOmkomplexes aus Zittern (Tremor), fehlender motorischer Koordination, Tränenfluß und Katatonie wirksam waren. ~-"~

Patienten mit der Parkinson-Krankheit scheiden 4-Methoxyphenyiäthylamin aus, was ein Anzeichen dafür ist, daß diese Krankheit mit einer Anomalie des normalen Vorganges verbunden ist, durch welchen bestimmte biogenische Amine methyliert werden. - '

909887/1634
BADORlGINAt

Eine Injektion von 4-Methaxyphenäthylamin ruft in Versuchstieren Syndrom von Parkinsonismus hervor.

Die Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde dadurch festgestellt, daß jede der Verbindungen Gruppen zu je 5 Mäusen injiziert wurde.- Eine Stunde danach wurde 4-Methoxyphenäthylamin in das Peritoneum injiziert. Die Mäuse wurden auf das Auftreten von Symptomen der Parkinson-Krankheit beobachtet, und die Wirksamkeit einer Verbindung wurde aufgrund vollständiger Verhinderung des Auftretens von Zittern, Störungen der motorischen Koordination, !ränenfluß und Katabnie bestimmt. DieED™ jeder Verbindung wurde durch die Injektion einer angemessenen Anzahl von Dosen bestimmt, wonach die erhaltenen Resultate nach der Probit-Analyse in Anlehnung an die Methode von JM-Iitchfield und F.Wilcoxon, J.Pharm. and Exptl. 2herap., £6 ; 99, 1949 ausgewertet wurden.

Der hohe Wirkungsgrad der gemäß der Erfindung erhältlichen aktiven Verbindungen, wie er aus den Versuchen mit niederen Üeren (vgl. nachstehende Seispiele) ersichtlich ist, deutet auf eine Wirkung auch in Menschen hin.

909887/1684

BAD ORIGINAL

• 1520224

Formulierung und Verabreichung - _;

Wirksame Mengen einer jeden der.-.obengenanntenpharmakologisch wirksamen Verbindungen können de©lebenden Organismus - auf verschiedene Weis e zugeführt werden, z.B. per OS als Kapseln oder sterile !Tabletten, parenteral als . sterile !lösungen; oder Suspensionen und in einigen fällen . intravenös als sterile Lösungen. / ^: '

Die freien Aminoveriiindungen Werden, obgieich sie als solche wirksam sind, vorzugsweise in Form ungiftiger Säureaddition s salze oder quaternärer Amoniumsalze wegen deren .-'■■ leichteren Kristallisation, besseren iiöslichkÄit usW· formuliert und veraTbreicht» : _

Obgleich schon lehr geringe Mengen der aktiven Yerbindungen, wie z.B. schon0,1 mg, wirksam sein können, wenn es sich um. leichte fera^ie handelt oder wenn scilehe Mengen an Personen mit relativ niedrigem Körpergewicht verabfolgt wenden, werden allgemein Boaierungseinheiten von'5 rag oder darüber, vorzugsweise ^eäoch von 25, 50 ader 100 mg verwendet. Uosierungs einheit en von 5 bis 50 mg sind stnacheinend ..Äasι Optimum, während ^größere Bereiche Dosierjungen von 1 mg zu 500 mg je Dosis umfaasen« . -

90 9 887/1684

Die aktiven Verbindungen können zu-r Verabreichung mit anderen pharmakologisch aktiven Substanzen kombiniert oder mit Puffermitteln, Mitteln zur Herabsetzung von Hagensäure od..dgl* versetzt werden und der Gehalt an Wirkstoff in den Präparaten kann weitgehend variiert werden. Es ist lediglich notwendig, zu.beachten, daß eine genügende Menge des Wirkstoffs verwendet wird, d.h. daß das Kombinationspräparat eine für die Art seiner Formulierung geeignete wirksame Dosis enthält. Es ist offensichtlich, daß mehrere Dosierungsformen etwa gleichzeitig verabreicht werden können. Die genauen Einzeldosierungen und auch Tagesdosierungen werden in jedem Fall nach feststehenden medizinischen Grundsätzen unter Aufsicht von Ärzten oder Tierärzten festzulegen sein. Die Ergebnisse der Verabreichung der hier beschriebenen neuen Substanzen sind äußerst zufriedenstellend.

Im Folgenden werden Beispiele f*Jr Präparate innerhalb des bevorzugten Bereiches gegeben:

Kapseln uandteile ' ·.

je Kapsel

1. Wirkstoff, als Salz 25,000 mg

2. Milchzucker 146,000 mg

3. Magnesiumstearat ... 4,000 mg

SO 9887/1684

Herstellungsmethode

a Die Bestandteile 1, 2 und3 werden vermischt, "b Die Mischung wird gemahlen und nochmals gemischt, c Die gemahlene Mischung wird sodann in harte Gelatinekapseln (ITr. 1.) abgefüllt,«."- .V-...-" · -

Tabletten " " . ;

■■■ V

!..Wirkstoff, als Salz "

2. Maisstärke .

3. Alginsäure

4. Hatriumalginat

5. Magiiesiumstearat .

Herstellungsmethode -

a Die Bestandteile 1, 2,-3, und 4 werden vermischt, b Wasser wird in Teilmengen zu der Mischung gemäß Stufe a unter gründlichem Rühren nach jeder Zugabe eimer Teilmenge gegeben* Diese Zugaben von Wasser und das Umrühren werden solange fortgesetzt, bis die Masse eine Konsistenz erreicht hat, die für ihre Umwandlung in ein feuchtes Granulat geeignet ist₀

c. Die feuchte Masse wird dadurch in Granulat verwandelt, daß man ' -.-._:." > . ■ " -

sie durch eine schwingende Granuliermaschine mit einem

Sieb (Er.8) führt. " ■- /"

mg	f"0	mg
	,0	mg
	,0	mg
pro Tabletten	,0	mg '.
25	,3	mg
20
20
20

90'9887/1684 ORIGINAL

d Das feuchte Granulat wird sodann bei 60 C in einem Ofen getrocknet.

e Das getrocknete Granulat wird danach durch eine schwingende Granuliermaschine mit einem Sieb (L^Tr.1O) geführt.

f Das trockene Granulat v/ird dann mit 0,5$ Magnesiumstearat gleitfähig gemacht.

g Das gleitfähige Granulat wird auf einer Presse zu Tabletten verpreßt.

Lösung für Intramuskuläre Injektion Bestandteile ,je ml Lösung

1. Wirkstoff, als Salz 25,0 mg

2. Isotonische Pufferlösung, pH 4,0 q.s. 2,0 ml

Herstellungsmethode

a Der Wirkstoff wird in der isotonischen Pufferlösung auf- ■ gelöst.

b Die Lösung aus Stufe 1 v/ird aseptisch filtriert. c Die sterile Lösung wird aseptisch in sterile Ampullen

abgefüllt.
d Die Ampullen werden aseptisch verschlossen.

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BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. Verfahren zur Herstellung Von indolverbinäungen der allgemeinen formel

   CH₀OH₂-

   in der

   R aus Wasserstoff, einem niederen Alkylrest, monocarbocyclischeci Arylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring, monocarbocycliachen Aralkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring oder Cykloalkylrest mit höchstens 9 Kohlenstoffatomen, R₁ aus Wasserstoff, einem niederen Alkylrest oder monocarbocyclischen Arylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring, Rp aus Wasserstoff, einem Halogen mit einem Atomgewicht unter 80, dem Trifluormethylreat oder Hyiroxylrest, einem niederen ^ikyirest,. niederen Alkoxyrest oder Aralkoxyreat, Η, aus Wasserstoff, oder dem Methylrest, wobei gleichzeitig nicht r.ehr als ein Hethylrest vorhanden ist und Rv»was3e.r?toff, (sinem niederen Alkylresiponocarbocyclischen

   90 98 87/16 84 BAD ORIGINAL

   -6Q-

   Aralkylrest mit 6 Kohlenstoffatomen im Ring oder monocarbocyciiaehen 4rylr,est".m4t 6 Kohlenstoffatomen im Ring bestehen, A Wasserstoff Qcter^.einen monocarbocycliuchen Arylrest mit 6 Kohlenstoffatomen .im Ring darstellt, m gleich Q oder 1 ist,

   η eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und ρ gleich O oder ΐ ist, v/obei für den Fall, daß ρ O bedeutet, die punktierte Linie eine Doppelbindung darstellt und von deren Säureadditionssalzen und quaternären Ammoniumsalzen, .

   wobei die hier au-fl^e führ ten Reste monocarbocyclisches Aryl und monocarbocyclisches Aralkyl höchstens 15 Kohlenstoffatome ha^en_r und die Arylgruppe eines jeden solchen monocarfaocyelischen Rests durch Wasserstoff, niederes Alkoxy, niederea Alkyl, Trifluormethyl oder Halogen substituiert ist, und das Alkyl im Aralkyl ein niederes Alkyl ist, dadurch, gekennzeichnet·, daß man ein Indol-3-glyoxyloylehlorid der allgemeinen -lOrmel""' "

   OO '

   Il Il

   -C-C-Cl

   909887/1684

   BAD ORIGINAL

   in der

   die Symbole R, R^ und R₂ sowie η dieoben angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der ,

   die Symbole R·*, R, und A "sov/ie m und ρ die oben angegebene Bedeutung haben,umsetzt und das Produkt der allgemeinen Formel

   mit einem Metallhydrid reduziert,

   oder ein 3-(2-Hydroxyäthyl)-.in4Ol der allgemeinen Pormel

   -CH₂GH₂OH

   90988 7/1684
   BAD ORIGINAL

   in der die Symbole R, R₁ und R₂ sowie η die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Thionylhalogenid zu einem 3-(2-Halogenäthyl)-indol der allgemeinen Formel

   -CH₂CH₂X

   umsetzt, in der die Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, und X ein Halogenatom bedeutet, das dem Halogen in dem angewendeten Thionylhalogenid entspricht, und das 3-(2-Halogenäthyl)-indol mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   in der die Symbole die oben augegiefeene Bedeutung haben, umsetzt·

   909887/1684