DE1618817B2 - 17-Äther von 4,9,11 -Gona-trienen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen - Google Patents
17-Äther von 4,9,11 -Gona-trienen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische FormulierungenInfo
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Description
35
Die Erfindung betrifft den in den Patentansprüchen angegebenen Gegenstand.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel besitzen physiologisch interessante Eigenschaften. Sie besitzen
insbesondere eine anabolische Wirkung. Außerdem haben sie eine bedeutende androgene Aktivität. So sind
die Verbindungen wirksam in bezug auf den Eiweißstoffwechsel.
Allgemein besteht der große Vorteil der Gona-4,9,11-triene der allgemeinen Formel in der Tatsache,
daß sie per os aktiv sind und aus diesem Grunde vorzugsweise peroral angewendet werden.
Die Herstellungsverfahren der Gona-4,9,ll-triene der allgemeinen Formel, wie sie Gegenstand der Erfindung
sind, werden nach klassischen Methoden durchgeführt, und man erhält vorteilhafte Ergebnisse, wenn
man Verätherungsverfahren anwendet, die besonders auf die Erzielung der bestimmten Strukturklassen abgestellt
sind. Diese besonderen Verätherungsverfahren sind natürlich ein Teil der vorliegenden Erfindung.
Die Herstellungsverfahren der Gona-4,9,ll-triene der allgemeinen Formel sind dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise eine Verätherung durchführt, indem man
entweder einen entsprechenden Chlormethyläther in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines basischen
Agens auf ei nl7/?-Hydroxy-gona-4,9,ll-trien einwirken läßt oder ein halogeniertes Derivat eines Kohlenwasserstoffes,
der aus der Gruppe der gesättigten oder nicht gesättigten, substituierten oder nicht substituierten
acyclischen, cyclischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoffe ausgewählt wird, auf
das Derivat eines mono- oder divalenten Metalls eines 3-Ketal-17j?-hydroxy-gona-4,9,ll-triens einwirken
läßt und gegebenenfalls den gebildeten 3-Ketal-17-äther einer sauren Hydrolyse unterwirft,
um die entsprechende 3-Ketonverbindung zu erhalten, oder
daß man eine Mischung aus Dimethylsulfoxyd und einem aliphatischen Anhydrid auf ein 17/J-Hydroxy-gona-4,9,ll-trien
einwirken läßt, um einen Methylthiomethyläther zu erhalten, oder ■ daß man ein Dialkylketal eines Cycloalkanone
auf ein 17/S-Hydroxy-gona-4,9,ll-trien einwirken läßt oder
Dihydropyran auf ein 17/3 - Hydroxy - gona-4,9,11-trien
einwirken läßt, um einen 17-Tetrahydropyranäther zu erhalten.
Abgesehen von den in den nachstehenden Beispielen aufgeführten Verbindungen sind besonders noch die
folgenden zu nennen:
3-Äthylendioxy-17/5-allyloxy-östra-4,9,ll-trien,
S-Äthylendioxy-n/J-propargyloxy-östra-4,9,11-trien,
3-Äthylendioxy-17/3-(2'-methyl)-allyloxy-östra-4,9,11-trien,
S-Äthylendioxy-nß-benzyloxy-östra^.ll-trien,
3-Oxo-17/?-cyclopenta-2',4'-dienyloxy-östra-4,9,11-trien.
Beispiel 1
3-Oxo-17/Hmethoxy)-methoxy-östra-4,9,ll-trien
A) Herstellung in Dimethylformamid in Anwesenheit von Lithiumcarbonat
Man löst bei Zimmertemperatur und unter Stickstoffatmosphäre 1,080 g 3-Oxo-17ß-hydroxy-östra-4,9,11-trien,
das in der französischen Patentschrift 80 414 beschrieben ist, in 12 ecm Dimethylformamid,
fügt zuerst 0,8 ecm Methoxychlormethan, dann 0,370 g Lithiumcarbonat zu und rührt bei Zimmertemperatur.
Nach jeweils 1 bzw. 2 bzw. 3 Stunden der Reaktion fügt man 0,8 ecm Methoxychlormethan und
0,370 g Lithiumcarbonat zu, und 1 Stunde nach der letzten Reagenszugabe, d. h. nach 4stündiger Umsetzung,
gibt man die Reaktionsmischung in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat. Man
extrahiert die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Extrakte, wäscht die erhaltene organische
Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und konzentriert sie bis zur Trockne unter vermindertem
Druck. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel, dann durch Kristallisation in
Cyclohexan gereinigt, und man erhält 0,808 g 3-Oxo-17/?-(methoxy)-methoxy-östra-4,9,ll-trien,
F. =105° C.
Mit einer durch Umkristallisation aus Cyclohexan gereinigten Probe dieses Produkts (F. = 1060C) werden
die folgenden Bestimmungen durchgeführt:
Analyse: C20H26O3 (314,4)
Berechnet ... C76,40, H 8,34%; gefunden ... C 76,4, H 8,3%.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 340 ηιμ (.·; = 29 100).
Max. bei 340 ηιμ (.·; = 29 100).
3 4
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur Silicagel gereinigt, und man erhält 3 g 3-Oxo-17/?-(pronicht
beschrieben. pyloxy)-methoxy-östra-4,9,ll-trien in amorpher Form.
B) Herstellung in Benzol UV-Spektrum (Äthanol):
in Anwesenheit von Dimethylanilin 5 Maximum bei 238 ΐημ (β = 5850).
In eine Mischung aus 25 ecm Benzol und 5 ecm Di- Inflexion bei etwa 270 ηιμ (ε = 3420).
methylanilin gibt man 1,080 g 3-Oxo-17/?-hydroxy- Maximum bei 340 ΐημ (ε = 28 200).
östra-4,9,ll-trien, fügt 0,8 ecm Methoxychlormethan . .
zu, rührt 1 Stunde bei Zimmertemperatur, fügt 0,8 ecm Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lite-
Methoxychlormethan zu, rührt 3 Stunden, fügt 0,8 ecm ίο ratur noch nicht beschrieben.
Methoxychlormethan zu, rührt 1 Stunde, gießt die
Methoxychlormethan zu, rührt 1 Stunde, gießt die
Reaktionsmischung in eine gesättigte wäßrige Lösung Beispiel 3 .
von Natriumbicarbonat, trennt die organische Phase 3-Oxo-17/?-(benzyloxy)-methoxy-östra-4,9,ll-trien
durch Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase
mit Benzol, vereinigt die Benzolextrakte, wäscht die er- 15 Man löst 2,7 g 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien
haltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie in 30 ecm Dimethylformamid, fügt 4 ecm Benzyloxy-
und konzentriert sie bis zur Trockne unter verminder- chlormethan zu, rührt 2 Stunden bei Zimmertempe-
tem Druck. Der Rückstand wird in der gleichen Weise ratur unter Stickstoffatmosphäre, fügt 2 ecm Benzyl-
wie unter A) angegeben gereinigt, zuerst durch Chro- oxychlormethan zu, rührt 1 Stunde, fügt 2 ecm Benzyl-
matographie, dann durch Kristallisation in Cyclo- 20 oxychlormethan zu, rührt 1 Stunde und gießt dann die
hexan, und man erhält 0,850 g 3-Oxo-17/?-(methoxy)- Reaktionsmischung in eine gesättigte wäßrige Lösung
methoxy-östra-4,9,ll-trien, F. = 1060C. Die Verbin- von Natriumbicarbonat. Man extrahiert die wäßrige
dung ist identisch mit dem nach dem ersten Herstel- Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die Methylen-
lungsverfahren erhaltenen Produkt. chloridextrakte, wäscht die erhaltene organische Lö-
_. TT „ , , _. . , _. , . . , 25 sung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und
C) Herstellung durch Einwirkung von Dimethyhmk konzentriert sie bis zur Trockne unter vermindertem
m Dimethylformamid Druck, wobei man die Entfernung des Lösungsmittels
Man behandelt 2,7 g 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra- unter einem Vakuum in der Größenordnung von
4,9,11-trien in 30 ecm Dimethylformamid mit 3,5 ecm 0,1 mm Hg beendet.
einer 2,9molaren Lösung von Dimethylzink in 30 Der Rückstand wird durch Chromatographie an
Dimethylformamid, wobei die Innentemperatur auf Silicagel, dann durch Durchlaufen durch eine Magne-
30 bis 35°C gehalten wird, dann mit 2 ecm Me- siumsilicatkolonne und durch erneute Chromato-
thoxychlormethan; man läßt 2 Stunden bei Zim- graphie an Silicagel gereinigt. Man erhält 1,3 g amor-
mertemperatur stehen, fügt dann noch 1 ecm Methoxy- phes 3-Oxo-17/?-(benzyloxy)-methoxy-östra-4,9,ll-trien.
chlormethan zu, läßt 6 Stunden bei Zimmertemperatur, 35 ..
dann 48 Stunden bei ungefähr +100C stehen; man UV-Spektrum (Äthanol):
gießt die Reaktionsmischung in Wasser und extrahiert Max. bei 237 ΐημ (ε = 6 240).
mit Methylenchlorid; man trocknet die organischen Infl. bei etwa 256 bis 257 πιμ (ε = 3 620).
Phasen über Natriumsulfat und destilliert bis zur Infl. bei etwa 264 πιμ (ε = 3 510).
Trockne; man gewinnt 3,22 g Rohprodukt, das man 40 Infl. bei etwa 270 πιμ (ε = 3 590).
durch Chromatographie an Silicagel und durch Um- Max. bei 340 πιμ (ε = 27 800).
kristallisation aus Cyclohexan reinigt. Man erhält so
kristallisation aus Cyclohexan reinigt. Man erhält so
das 3-Oxo-17/?-(methoxy)-methoxy-östra-4,9,ll-trien, Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Lietratur
F. = 1060C, das mit den nach den Herstellungsver- nicht beschrieben,
fahren A und B erhaltenen Produkten identisch ist. 45
B e i s ρ i e 1 2 3-Oxo-17/3-allyloxy-östra-4,9,ll-trien
3-Oxo-17/?-(propyloxy)-methoxy-östra-4,9,ll-trien Stufe A: S-Äthylendioxy-^-allyloxy-östra-
4 9 11-trien
In 48 ecm Dimethylformamid gibt man 4,320 g 5° ' '
In 48 ecm Dimethylformamid gibt man 4,320 g 5° ' '
S-Oxo-nß-hydroxy-östra^^ll-trien, fügt 4 ecm Pro- Man führt unter Stickstoffatmosphäre 1,5 g 3-Äthypyloxychlormethan
und 1,350 g Lithiumcarbonat zu. lendioxy-n/Miydroxy-östra^^ll-trien, dessen Her-Man
rührt bei Zimmertemperatur unter Stickstoff- stellung nachfolgend beschrieben wird, in 17 ecm
atmosphäre und fügt jeweils nach 1 stündigem bzw. Tetrahydrofuran ein, gibt dann 0,427 g einer Suspen-2stündigem
Rühren 4 ecm Propyloxychlormethan und 55 sion von Natriumhydrid in Vaselinöl (Titer: 55%
1,350 g Lithiumcarbonat zu. Man rührt noch 1 Stunde, NaH) zu. Man rührt 30 Minuten bei etwa 400C, fügt
gießt dann die Reaktionsmischung in eine gesättigte 5,3 g Allylbromid zu, rührt 20 Stunden bei 400C,
wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat. Die wäßrige kühlt die Reaktionsmischung, gießt sie in eine gePhase
wird mit Methylenchlorid extrahiert. Man ver- sättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert
einigt die Extrakte, wäscht die erhaltene organische 6o die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, vereinigt die
Lösung mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat Extrakte, wäscht die erhaltene organische Lösung mit
und konzentriert sie bis zur Trockne unter verminder- Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und konzentem
Druck. Man beendet die Entfernung des Lösungs- triert sie zur Trockne unter vermindertem Druck. Der
mittels unter einem Vakuum in der Größenordnung Rückstand wird an Silicagel Chromatographien, dann
von 0,1 mm Hg. 65 in Äthanol mit 1 % Triäthylamin kristallisiert, und
Der Rückstand wird durch Chromatographie an man erhält 0,920 g i-Äthylendioxy-n/J-allyloxy-östra-Silicagel,
dann durch Chromatographie an Magne- 4,9,11-trien. F. = 900C.
siumsilicat, dann erneut durch Chromatographie an Mit einer Probe dieses durch erneute Umkristalli-
siumsilicat, dann erneut durch Chromatographie an Mit einer Probe dieses durch erneute Umkristalli-
5 6
sation aus Äthanol mit 1% Triäthylamin gereinigten Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
Produkts, F. = 900C, [«]? = -91,4° (c = 1,2% in nicht beschrieben.
Äthanol mit 1 % Pyridin), führt man die folgenden Beispiel 5
Bestimmungen durch: - Λ Λ o . , ,,„.,, ·
& 5 3-Oxo-17/3-(carboxy)-methoxy-ostra-4,9,ll-tnen
Analyse: C23H30O3 (354,47) In 3Q ^1n wasserfrejes Dimethylformamid gibt man
Berechnet... C77,93, H8,53%; 5,02g 3-Äthylendioxy-17y3-hydroxy-östra-4,9,ll-trien,
gefunden ... C 77,6, H 8,4%. dann innerhalb etwa 30 Minuten bei einer Temperatur
τ,,,,, , /ϊ λ. ,v unterhalb 300C 11,5 ecm einer 2,8molaren Lösung von
UV-Spektrum (Äthanol): 10 Dimethyizink in Dimethylformamid.
Infl. bei etwa 268 πιμ (ε = 16 600). Außerdem gibt man langsam 58 ecm einer 2,8mo-
Infl. bei etwa 281 πιμ (ε = 29 400). laren Lösung von Dimethyizink in Dimethylformamid
Max. 290 πιμ (ε = 39 000). zu 22,2 g Bromessigsäure und füllt mit Dimethylform-
Max. 300 ΐημ (ε = 31 800). amid auf 75 ecm auf. Diese so an Ort und Stelle herge-
Infl. bei etwa 340 ΐημ (ε = 74,5). is stellte Lösung wird innerhalb etwa 30 Minuten der
Reaktionslösung zugegeben. Man rührt 15 Stunden
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur bei etwa 600C unter Stickstoffatmosphäre, kühlt auf
nicht beschrieben. Zimmertemperatur, gießt dann in eine verdünnte
wäßrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure, die Eis
Stufe B: 3-Oxo-17/S-allyloxy-östra-4,9,ll-trien 20 enthält. Die wäßrige Phase wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden ver-
In 50 ecm Essigsäure mit 25% Wasser gibt man Ig einigt. Man wäscht die erhaltene organische Lösung
3-Äthylendioxy-17/?-allyloxy-östra-4,9,ll-trien, rührt mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonat-1
Stunde bei Zimmertemperatur, verdünnt mit Wasser, lösung, dann mit Wasser, trocknet sie und konzenextrahiert
die wäßrige Phase mit Methylenchlorid, ver- 25 triert sie unter vermindertem Druck bis zur Trockne,
einigt die Methylenchloridextrakte, wäscht dann die Der erhaltene Rückstand besteht hauptsächlich aus
erhaltene organische Lösung mit wäßriger Natrium- 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien.
bicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und Die alkalischen wäßrigen Phasen werden vereinigt,
bicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und Die alkalischen wäßrigen Phasen werden vereinigt,
konzentriert sie bis zur Trockne unter vermindertem dann angesäuert. Nach dem Ansäuern wird das Ganze
Druck. 30 mit Isopropyläther extrahiert. Die Ätherextrakte wer-
Der Rückstand wird durch Chromatographie an den vereinigt, die erhaltene organische Lösung wird
Silicagel, dann durch Kristallisation in Isooctan ge- mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter verreinigt,
und man erhält das 3-Oxo-17/9-allyloxy-östra- mindertem Druck bis zur Trockne konzentriert. Der
4,9,11-trien, F. = 98° C, [<x]f — — 4,1° (c = 0,8%, Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel,
Chloroform). 35 dann durch Umkristallisation aus Äthanol gereinigt.
... Man erhält das 3-Oxo-17/?-(carboxy)-methoxy-östra-
Analyse: C21H26O2 (310,42) 4,9,11-trien, F. = 219°C, [«]? = -18° (c = 0,5%,
Berechnet... C 81,25, H 3,44%; Dioxan).
gefunden ... C 81,0, H 8,5%. Das Produkt hat die folgenden Eigenschaften:
UV-Spektrum (Äthanol): ° Analyse: C20H24O4 (328,39)
Max. 237 ηιμ(ε= 5 950). Berechnet ... C 73,14, H 7,36%;
Infl. 270 πιμ (ε= 3 540). gefunden ... C 73,2, H 7,7%.
Max. 340 πιμ (ε = 29 000). T„, o .... ..
r 45 UV-Spektrum (Äthanol):
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur Max. bei 238 πιμ (ε = 6 060).
nicht beschrieben. Infl. bei 270 ηιμ (ε = 3 540).
„..,,,. „„„.j Max. bei 343 ΐημ (ε =30000).
Herstellung von 3-Athylendioxy-17p-hydroxy-
östra-4,9,ll-trien 5o Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
Man gibt 3,7 g 3-Äthylendioxy-17-oxo-östra-4,9,ll- nicht beschrieben,
trien (beschrieben in der niederländischen, unter Beispiel 6
der Nr. 66 07 609 bekanntgemachten Patentanmel- , ^
dung) in 55 ecm wasserfreies Methanol, fügt in kleinen 3-Oxo-17/?-(l -athoxy -cyclopentyloxy-ostra-
Fraktionen 1,150 g Natriumborhydrid zu, rührt 15 Mi- 55 4,y,li-tnen
nuten, verdünnt mit Methylenchlorid, wäscht die In eine Mischung aus 18 ecm Diäthylketal des
organische Lösung zweimal mit Wasser, trocknet sie Cyclopentanons und 3 ecm Chloroform gibt man 2 g
und konzentriert sie bis zur Trockne unter verminder- 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,ll -trien, fügt 0,050 g Py-
tem Druck. Der Rückstand wird in Methanol mit 1 % ridinhydrochlorid zu und rührt 50 Minuten lang bei
Pyridin kristallisiert. Man erhält 2,8 g 3-Äthylendioxy- 6o etwa +500C unter Stickstoffatmosphäre. Man kühlt
17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien, F. = 165°C. die Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur ab,
.. fügt 0,5 ecm Triäthylamin zu und gießt in eine ge-
U V-bpektrum (Äthanol): sättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung. Man trennt
Infl. bei etwa 268 ηιμ (ε = 16 300). die organische Phase durch Dekantation ab, extrahiert
Infl. bei 280 ηιμ (ε = 29 300). 65 die wäßrige Phase mit Benzol, vereinigt die Benzol-
•Ämazbei 289 bis 290 ηιμ (ε = 38 600). extrakte, wäscht die erhaltene organische Lösung mit
Infl. bei 299 ηιμ (ε = 31 800). Wasser, dann mit kochsalzhaltigem Wasser und trock-
Infl. bei 340 πιμ (c == 104). net sie über Magnesiumsulfat. Die erhaltene Lösung
7 8
wird gereinigt, indem man sie durch eine Aluminium- haltene Lösung wird abgekühlt, dann werden 0,5 ecm
oxydkolonne laufen läßt. Man entfernt das Lösungs- Triäthylamin zugegeben, dann wird sie in eine ge-
mittel durch Destillation unter vermindertem Druck. sättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat ge-
Man reinigt den Rückstand durch Chromatographie gössen. Man trennt die organische Phase durch Dekan-
an Silicagel, indem man die Adsorption und Elution in 5 tation ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Benzol,
Anwesenheit von Triäthylamin, Benzol und Äthyl- vereinigt die Benzolextrakte, wäscht die erhaltene
acetat durchführt, und erhält 1 g 3-Oxo-17/?-(l'-äth- organische Lösung mit Wasser, dann mit kochsalz-
oxy)-cyclopentyloxy-östra-4,9,ll-trien. haltigem Wasser, trocknet sie, konzentriert sie unter
~ vermindertem Druck bis zur Trockne.
UV-Spektrum (Äthanol): io per Rückstand wird durch Chromatographie an
Max. bei 237 bis 238 πιμ (ε = 5 850). Silicagel gereinigt. Die Adsorption und die Elution
Max. bei 270 πιμ (ε = 3 400). werden in Anwesenheit von Triäthylamin durchge-
Max. bei 341 πιμ (ε = 28 300). führt. Man erhält 2,56 g 3-Oxo-17/S-cyclohex-l'-enyl-
oxy-östra-4,9,ll-trien.
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur 15 Trir o ,^ ,? , ,,.
nicht beschrieben. UV-Spektrum (Äthanol):
nicht beschrieben. UV-Spektrum (Äthanol):
Max. 236 bis 237 πιμ(ε= 6 200).
B e i s ρ i e 1 7 Infl. 270 bis 271 πιμ (ε = 3 540).
B e i s ρ i e 1 7 Infl. 270 bis 271 πιμ (ε = 3 540).
Max" 340 bis 3411^ <ε = 28
Zu 50 ecm Toluol gibt man 0,2 g Pyridinhydro- Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur
chlorid, destilliert einige ecm des Lösungsmittels ab, nicht beschrieben,
füjt 2 g 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien und
füjt 2 g 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien und
3 ecm Diäthylketal des Cyclopentanons zu, destilliert Beispiel 9
dann innerhalb etwa 20 Minuten 20 ecm des Lösungs- 25 3-Oxo-17/S-(methylthio)-methoxy-östra-4,9,ll-trien
mittels ab, fugt danach 0,5 ecm Diäthylketal und
0,15 g Pyridinhydrochlorid zu, destilliert innerhalb In 120 ecm Dimethylsulfoxyd gibt man 80 ecm
etwa 15 Minuten etwa 10 ecm des Lösungsmittels ab. Essigsäureanhydrid und rührt 24 Stunden lang bei
Man kühlt auf etwa 200C, fügt 0,5 ecm Triäthylamin 300C unter Stickstoffatmosphäre. Dann fügt man
zu und gießt in eine gesättigte wäßrige Lösung von 30 10,8 g 3-Oxo-17/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien zu und
Natriumbicarbonat. Man trennt die organische Phase rührt 24 Stunden lang bei 300C. Man gießt diese
durch Dekantation ab, extrahiert die wäßrige Phase Reaktionsmischung in eine wäßrige Lösung von Na-
mit Benzol, vereinigt die Benzollösungen, wäscht die triumbicarbonat, extrahiert die wäßrige Phase mit
erhaltene organische Lösung mit Wasser, dann mit Äther, vereinigt die Ätherextrakte, wäscht die er-
kochsalzhaltigem Wasser, trocknet sie über Magne- 35 haltene organische Lösung mit Wasser, trocknet sie
siumsulfat und konzentriert sie unter vermindertem und konzentriert sie unter vermindertem Druck bis
Druck bis zur Trockne. zur Trockne.
Der Rückstand wird an Silicagel chromatographiert. Der Rückstand wird durch Chromatographie an
Die Adsorption in der Kolonne, ebenso wie das Silicagel, dann durch Aufschlämmen in Petroläther
Eluieren, wird in Anwesenheit von Triäthylamin 40 (Kp. 65 bis 75° C) gereinigt, und man erhält 3,700 g
durchgeführt. 3-Oxo-17/S-(methylthio)-methoxy-östra-4,9,ll-trien, F.
Man erhält 1,3 g 3-Oxo-17/3-cyclopent-l'-enyIoxy- = 65 bis 680C.
östra-4,9,ll-trien. Eine Probe dieses Produkts wird durch Kristalli-
TT,r_ , ,- , ,. sation in Petroläther gereinigt, F. = 65 bis 660C,
UV-Spektrum (Äthanol): 45 [α]* = +81)3° (c = 05%>
Äthanol).
Max. 236 bis 237 ηιμ(ε= 6150). . , „ „ _ o .,„ .„
Infl. 270 ΐημ (ε= 3 500). Analyse: C20H26O2S (330,47)
Max. 340 ηψ (ε = 28 500). Berechnet ... C 72,69, H 7,93, S 9,70%;
Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur 50 gefUnden .'" _ C ?2'8' H ?'9' S %1 %"
nicht beschrieben. UV-Spektrum (Äthanol):
Beispiele Max. 237 ΐημ(ε= 6 070).
-, ~ ,„Λ , , λ, , , -.- · Infl· 271 ΐημ (ε = 3 500).
3-Oxo-17^-cyclohex-l -enyloxy-/istra-4,9,ll-tnen Max 341 m^ ^ = 29 g50).
Zu 60 ecm Toluol gibt man 0,25 g Pyridinhydro- 55
chlorid, destilliert einige ecm des Lösungsmittels ab, Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur
fügt 2,5 g 3-Oxo-l7/?-hydroxy-östra-4,9,ll-trien und nicht beschrieben,
dann 5 ecm Dimethylketal des Cyclohexanons zu. Man
dann 5 ecm Dimethylketal des Cyclohexanons zu. Man
destilliert innerhalb etwa 20 Minuten etwa 10 ecm des B e i s ρ i e 1 10
Lösungsmittels ab, fügt 1 ecm Dimethylketal des 60 3-Oxo-17/?-benzyloxy-östra-4,9,ll-trien
Cyclohexanons und 0,05 g Pyridinhydrochlorid zu. _ , . , x , , ,. ,_„. .
Man destilliert das Lösungsmittel in einer Menge von Stufe A: 3-Athylendioxy-17^benzyloxy-ostra-
ungefähr 30 ecm pro Stunde ab. 4,y,u-tnen
Nach 30 Minuten fügt man 15 ecm Toluol, 0,4 ecm Man erwärmt 3,144 g 3-Äthylendioxy-n/J-hydroxy-
Dimethylketal des Cyclohexanons und 0,1g Pyridin- 65 östra-4,9,ll-trien und 1,2 g Natriumhydrid (50% in
hydrochlorid zu und setzt die Destillation noch 15 Mi- Vaselinöl) in 45 ecm Tetrahydrofuran während 1 Stunde
nuten lang fort. Man destilliert so innerhalb von auf 6O0C, fügt 4,75 ecm Benzylbromid zu und kocht
65 Minuten 35 ecm des Lösungsmittels ab. Die er- 3 Stunden lang am Rückfluß; man kühlt die Rcak-
tionsmischung auf 200C ab und gießt sie in eine Eis-Wasser-Mischung;
man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphasen mit Wasser,
trocknet über Natriumsulfat, fügt 2 ecm Triäthylamin
zu und dampft bis zur Trockne ab; man nimmt den Rückstand in 45 ecm Petroläther auf, dampft die
Lösung bis zur Trockne ab und gewinnt 7,2 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie und Umkristallisation
aus Isopropanol reinigt. Man erhält 2,144 g 3-Äthylendioxy-17)S-benzyloxy-östra-4,9,lltrien
in Form beiger Kristalle, die in Alkohol und Chloroform löslich, in Wasser unlöslich sind und bei
95° C schmelzen.
UV-Spektrum (Äthanol):
Infl. 267 πιμ EHn = 386.
Infl. 280 ΐημ Έ\?α = 702.
Xmaxbei 289 bis 290 πιμ. E}*n = 930, ε = 37 650.
Infl. 300 ΐημ Ei?» = 760.
Infl. 336 ΐημ E}*n = 97.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, 3-Äthylendioxy-17/S-hydroxyöstra-4,9,ll-trien,
wird nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhalten.
Stufe B: 3-Oxo-17/5-benzyloxy-östra-4,9,ll-trien
Man löst 2,08 g 3-Äthylendioxy-17/3-benzyloxyöstra-4,9,ll-trien
in 50 ecm Methanol, 1 ecm Wasser und 1 ecm Essigsäure; man gießt die Lösung in eine
Eis-Wasser-Mischung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit einer gesättigten
wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft bis
zur Trockne ab; man gewinnt 1,865 g des rohen 17/?-Benzyloxy-Derivats, das man durch Umkristallisation
aus Isopropanol in der Wärme und in der Kälte reinigt; man erhält 1,525 g 3-Oxo-17/?-benzyloxyöstra-4,9,ll-trien.
Das Produkt fällt in Form blaßgelber Kristalle an, die in Chloroform löslich und in Wasser unlöslich sind.
F. = 134°C, [ei\f = +38,6° (c = 0,5 % Methanol).
Analyse: C25H28O2 (360,47)
Berechnet ... C 83,29, H 7,83%; gefunden ... C 83,0, H 7,8%.
UV-Spektrum (Äthanol):
λτηαζ bei 238 πιμ
Infl. bei etwa 256 ηιμ
Infl. bei etwa 270 πιμ
Infl. bei etwa 284 πιμ EJ'*B sbei342bis343m[iEUD
Infl. bei etwa 256 ηιμ
Infl. bei etwa 270 πιμ
Infl. bei etwa 284 πιμ EJ'*B sbei342bis343m[iEUD
pi« _
J^r lea
Ei" =
175. 100. 100. 125. 805, ε = 29 000.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Beispiel 11 3-Oxo-17/S-(2'f-tetrahydropyranyloxy)-östra-
4,9,11-trien
Man bringt 4,5 g 3 - Oxo - 17ß - hydroxy - östra-4,9,11-trien
in 28 ecm Dihydropyran, das 1% Phosphorsäure enthält, in Suspension, rührt die erhaltene
Lösung 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und fügt 450 ecm Äther zu; man trennt die ätherische
Phase ab. die man mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser
wäscht, und trocknet sie über Magnesiumsulfat; man dampft unter Vakuum bis zur Trockne ab und erhält
7,46 g Rohprodukt, das man durch aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus Isopropyläther mit
l°/oo Pyridin reinigt; man erhält 1,668 g 3-Oxo-17/K2'£-tetrahydropyranyloxy)-östra-4,9,ll-trien,
F. = 102 bis 1030C, [x]D = -79° (c = 0,5%, Pyridin).
Analyse: C23H30O3 (354,47)
Berechnet ... C77,92, H8,53%;
gefunden ... C77,9, H8,2%.
gefunden ... C77,9, H8,2%.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C = C bei 1568 cm"1.
Anwesenheit von C = O bei 1657 bis 1637 cm"1. Anwesenheit von C — O — C bei 1150 bis
1010 cm-1.
Anwesenheit von C = O bei 1657 bis 1637 cm"1. Anwesenheit von C — O — C bei 1150 bis
1010 cm-1.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. bei 238 πιμ Ei* = 168.
Infl. bei etwa 270 bis 271 πιμ E& = 97.
Max. bei 341 πιμ Ε}*, = 819.
Infl. bei etwa 270 bis 271 πιμ E& = 97.
Max. bei 341 πιμ Ε}*, = 819.
Beispiel 12
3-Oxo-17^-allyloxy-methoxy-östra-4,9,ll-trien
3-Oxo-17^-allyloxy-methoxy-östra-4,9,ll-trien
Man löst 2,7 g 3-Oxo-17£-hydroxy-östra-4,9,ll-trien
in 30 ecm Dimethylformamid, fügt 2 ecm Chlormethylallyläther
zu und rührt 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur, fügt erneut 2 ecm Chlormethylallyläther
zu und setzt das Rühren 2 Stunden lang fort; man gießt die Lösung in 200 ecm gesättigte wäßrige
Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser bis
zur Neutralität, trocknet über Natriumsulfat und dampft unter Vakuum bis zur Trockne ab; man erhält
3,63 g Rohprodukt, das man durch Chromatographie an Silicagel reinigt, und man erhält 1,93 g amorphes
S-Oxo-n/f-allyloxy-methoxy-östra^^jll-trien.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. 238 πιμ(ε= 5 900).
Infl. 271 πιμ (ε = 3 450).
Max. 340 πιμ (ε = 28 000).
Infl. 271 πιμ (ε = 3 450).
Max. 340 πιμ (ε = 28 000).
Soweit bekannt, ist die Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3-Oxo-17/?-propargyloxy-östra-4,9,ll-trien
Ϊ. Veretherung
Man erwärmt 1,57 g 3-Äthylendioxy-17/5-hydroxyöstra-4,9,ll-trien,
0,60 g Natriumhydrid in 19 ecm Tetrahydrofuran 30 Minuten lang in inerter Atmosphäre
auf 40 bis 450C; man fügt 1,8 ecm Propargylbromid
zu, rührt 4 Stunden lang bei 40 bis 45° C, fügt erneut 1,8 ecm Propargylbromid zu und rührt 14 Stunden
lang; dann gibt man 1,8 ecm Propargylbromid zu und rührt 6 Stunden lang; man bringt auf Zimmertemperatur
— immer in inerter Atmosphäre — gießt in eine gesättigte wäßrige Lösung von Natriumbicarbonat
und extrahiert mit Methylenchlorid; die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum bis zur Trockne abgedampft; man erhält 2,245 g rohes
3-Äthylendioxy-17/3-propargyloxy-östra-4,9,ll-trien,
das man an Silicagel chromatographiert und eluiert mit einer Mischung von Benzol—Äthylacetat (9 :1) in Anwesenheit
von Triäthylamin. Man erhält 0,78 g reines Ketal in Form farbloser Nadeln, die in Alkohol,
Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in Wasser unlöslich sind und bei 124° C schmelzen.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Das Ausgangsprodukt, 3 - Äthylendioxy - 17/3 - hydroxy-östra-4,9,ll-trien,
wird nach dem im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren erhalten.
2. Hydrolyse
Man löst 0,78 g 3-Äthylendioxy-17/?-propargyloxyhydroxy-östra-4,9,ll-trien
in 14 ecm Essigsäure, fügt 5,6 ecm Wasser zu, rührt 1 Stunde lang unter Stickstoff
bei Zimmertemperatur, fügt wieder Wasser zu und extrahiert mit Methylenchlorid; die organischen
Phasen werden mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat bis zur Neutralität und dann
mit Wasser gewaschen; man trocknet über Natriumsulfat und dampft unter Vakuum bis zur Trockne ab;
man erhält 0,605 g der rohen Propargylverbindung, die man durch Chromatographie an Silicagel, Umkristallisation
aus siedendem Äthylacetat und Ausfrieren reinigt; man erhält 0,337 g 3-Oxo-17/S-propargyloxyöstra-4,9,ll-trien,
F. = 134° C.
Analyse: C21H24C2 (308,44)
Berechnet... C81,78, H7,84%;
gefunden ... C82,1, H7,7%.
gefunden ... C82,1, H7,7%.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. 237 ταμ (ε = 5 700).
Inn. 270 ΐημ (ε = 3 400).
Max. 340 ΐημ (ε = 29 100).
Inn. 270 ΐημ (ε = 3 400).
Max. 340 ΐημ (ε = 29 100).
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von C ξ CH bei 3300 cm-1.
Anwesenheit von Trienon: C = O komplex bei
1662 bis
1645 cm-1,
C = C bei 1575 cm-1.
1645 cm-1,
C = C bei 1575 cm-1.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3-Oxo-17/?-(hexahydrobenzyloxy)-methoxy-östra-4,9,11-trien
Man löst 4 g 3-Oxo-17/3-hydroxy-östra-4,9,ll-trien
in 48 ecm Dimethylformamid, fügt dann 5,4 g Lithiumcarbonat
und 7,6 ecm Dimethylanilin zu. In diese Mischung gießt man 5,6 ecm (Chlormethoxy)-methylcyclohexan.
Man rührt 2 Stunden lang bei Zimmertemperatur und fügt erneut 2,8 ecm (Chlormethoxy)-methylcyclohexan
zu. Nach Mündigem Rühren bei Zimmertemperatur gießt man die Reaktionsmischung in 200 ecm destilliertes Wasser und 200 ecm einer gesättigten
Natriumbicarbonatlösung. Man zieht die Suspension viermal mit Methylenchlorid aus, trennt
die Methylenchloridphasen ab, die man mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer wäscht. Die Methylenchloridphasen
werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und in die Trockne überführt. Das
erhaltene Rohprodukt wird über eine Siliciumdioxydkolonne chromatographiert, die mit 350 g Adsorbens
beschickt ist. Man eluiert mit einer Benzol-Äthylacetat-Mischung von 70:30; nach dem Eindampfen
der so eluierten Fraktionen bis zur Trockne erhält man 4,9 g 3-Oxo-17/?-(hexahydrobenzyloxy)-methoxyöstra-4,9,ll-trien.
Diese Verbindung ist in den meisten gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln löslich, wenig löslich in
Olivenöl, unlöslich in Wasser, wäßrigen verdünnten Säuren und Alkalien.
IR-Spektrum:
Abwesenheit von OH
Anwesenheit der — C — O — C-Gruppe.
Anwesenheit der Struktur 3-Oxo-östra-
4,9,11-trien.
UV-Spektrum (Äthanol):
Max. 237 bis 238 ΐημ (ε = 5 950).
270 πιμ (ε = 3 370).
270 πιμ (ε = 3 370).
Infl.
Max.
Max.
340 πιμ (ε = 28 300).
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
3-Oxo-17/3-(2'-methyl)-allyloxy-östra-4,9,ll-trien
Man löst 2,99 g 3-Äthylendioxy-17/3-hydroxy-östra-4,9,11-trien
in 42 ecm Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur, fügt 0,95 g Natriumhydrid zu und läßt
30 Minuten lang sieden; man läßt leicht abkühlen, fügt 8,35 ecm 2-Methyl-3-chlor-propen zu und kocht
16 Stunden lang am Rückfluß; man gießt die Reaktionsmischung in 100 ecm gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung,
extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet
über Natriumsulfat und dampft unter Vakuum bis zur Trockne ein; man erhält 4,05 g rohes 3-Äthylendioxy-17/?-(2'-methyl)-allyloxy-östra-4,9,ll-trien.
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Man löst diese Verbindung in 25 ecm Essigsäure mit 25 % Wasser bei Zimmertemperatur, gießt die Lösung
in 100 ecm gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die
organischen Phasen mit einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat, dann mit Wasser, trocknet über
Natriumsulfat und dampft unter Vakuum bis zur Trockne ein; man erhält 3,55 g des Methylallyloxyäthers,
den man über eine Magnesiumsilicatkolonne chromatographiert und mit Methylenchlorid eluiert.
Das zur Trockne eingedampfte Eluat wird aus Isopropyläther
umkristallisiert. Man erhält 2,23 g 3-Oxo-17/?-(2'-methyl)-allyloxy-östra-4,9,ll-trien,
F. = 91° C. Für die Analyse reinigt man die Verbindung erneut durch Umkristallisation aus Cyclohexan, dann aus
Äthanol. Der Festpunkt bleibt unverändert.
Analyse: C22H23O2 (324,44)
Berechnet ... C 81,44, H 8,69%;
gefunden ... C 81,5, H 8,8%.
gefunden ... C 81,5, H 8,8%.
IR-Spektrum (Chloroform):
Anwesenheit von Trienon
Anwesenheit von Trienon
C = O komplex bei 1662 bis 1645 cm"1,
C = C bei 1575 cm-1,
CH2 = C< bei 905 cm-1.
C = C bei 1575 cm-1,
CH2 = C< bei 905 cm-1.
UV-Spektrum (Äthanol):
p ()
65 ?.max bei 237 ηιμ Eft, = 187.
Infl. 270πιμΕ& = 107.
Infl. 281 ηιμ El?» = 127.
?.max bei 341 nrn Ei?* = 906, ε = 29 400.
Infl. 270πιμΕ& = 107.
Infl. 281 ηιμ El?» = 127.
?.max bei 341 nrn Ei?* = 906, ε = 29 400.
13
Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.
Auf analoge Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
3-Oxo-17/3-propyloxy-östra-4,9,l 1-trien;
S-Äthylendioxy-lT/S-methoxy-östra-^.ll-trien;
3-Äthylendioxy-17/S-(methoxy)-methoxy-östra-4,9,11-trien;
S-Oxo-n/S-undec-l'-enyloxy-Östra-^.H-trien;
S-Oxo-lT/J-icyclopropylJ-methoxy-östra-4,9,11-trien;
3-Oxo-17/?-(2'-methyl)-propyloxy-östra-4,9,11-trien;
östra-4,9,11-trien; 3-Oxo-17/S-(3'-phenyl)-allyloxy-östra-4,9,11-trien;
3-Oxo-17/3-but-2'-enyloxy-östra-4,9,ll-trien; 3-Oxo-17/S-but-3'-enyloxy-östra-4,9,ll-trien;
3-Oxo-17/3-cyclohex-2'-enyloxy-östra-4,9,ll-trien; 3-Oxo-17/3-cyclopenta-2',4'-dienyloxy-östra-4,9,11-trien;
3-Oxo-17/S-(3'-methyl)-but-2'-enyloxy-östra-4,9,11-trien;
3-Oxo-17)S-(cyclohexyl)-rnethoxy-östra-4,9,11-trien;
3-Oxo-17)3-(2'-cyclohexyliden)-äthoxy-östra-4,9,11-trien;
3-Oxo-17/3-(cyclohex-l'-enyloxy)-methoxy-östra-4,9,11-trien;
3-Oxo-17/3-(2'-methyl)-allyloxy-13/}-äthyl-gona-4,9,11-trien.
Soweit bekannt, sind diese Verbindungen in der Literatur nicht beschrieben.
Wie weiter oben angegeben wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel interessante pharmakologische
Eigenschaften. Sie besitzen insbesondere eine bedeutende anabolische und eine bedeutende androgene
Wirkung. Sie können zur Behandlung von Eiweißstoffwechselstörungen, Entkräftung, Magerkeiten,
Osteoporose, Andropause, Seneszenz, Verzögerung des Heilens von Brüchen, bei metabolischen
Störungen infolge langandauernder Corticotherapien,
ίο Adiposo-Genital-Syndrom, funktionellen Menometrorrhagien,
Fibromen, Endometriose, als Ergänzungsbehandlung bei Brustkrebs und als Narbenbildungsmittel
in der Behandlung variköser Geschwüre verwendet werden.
Die Gona-4,9,ll-triene der allgemeinen Formel werden vorzugsweise oral angewendet. Sie können
gleichermaßen perlingual oder lokal, indem man sie örtlich auf die Haut und die Schleimhäute anwendet,
oder rektal angewendet werden. Sie können in Form von trinkbaren oder injizierbaren Lösungen oder
Suspensionen, Lösungen zur transkutanen Anwendung als Implantate, Tabletten, überzogene Tabletten,
Sublingualtabletten, Suppositorien, Kapseln, Salben und Cremes vorliegen.
Die zweckdienliche Dosierung liegt zwischen 0,5 und 25 mg pro Tag beim Erwachsenen, je nach angewendetem
Produkt und je nach Verabreichungsart und therapeutischer Indikation.
Derartige pharmazeutische Formen, wie trinkbare und injizierbare Lösungen oder Suspensionen, Lösungen
zur transkutanen Anwendung, Implantate, Tabletten, überzogene Tabletten, Sublingualtabletten, Suppositorien,
Kapseln, Salben und Cremes, werden nach den üblichen Verfahren hergestellt.
Claims (3)
1. 17-Äther von 4,9,11-Gona-trienen der allgemeinen
Formel
10
in der A ein Sauerstoffatom oder einen Ketalrest, B einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,
C einen gesättigten oder nicht gesättigten, substituierten oder nicht substituierten, acyclischen,
cyclischen oder heterocyclischen Kohlenwasserstoffrest und D ein Wasserstoffatom bedeutet, mit
der Maßgabe, daß, wenn A ein Sauerstoffatom und B einen Methylrest bedeutet, C nicht einen Tetrahydropyranylrest
darstellt.
2. Verfahren zur Herstellung der 17-Äther von 4,9,11-Gona-trienen gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Verätherung in der 17/?-SteIlung durchführt.
3. Pharmazeutische Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eine Verbindung
nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisehen Hilfsstoff enthalten.
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FR56491 | 1966-04-05 | ||
FR56491A FR5301M (de) | 1966-01-21 | 1966-04-05 | |
FR58471A FR5320M (de) | 1966-01-21 | 1966-04-21 | |
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FR61569A FR5484M (de) | 1966-01-21 | 1966-05-13 | |
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FR68757 | 1966-07-08 | ||
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FR85819 | 1966-12-01 | ||
FR95053 | 1967-02-15 | ||
FR95053A FR6096M (de) | 1966-01-21 | 1967-02-15 | |
FR99632A FR6208M (de) | 1967-03-21 | 1967-03-21 | |
FR99632 | 1967-03-21 | ||
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Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1618817A1 DE1618817A1 (de) | 1971-02-18 |
DE1618817B2 true DE1618817B2 (de) | 1975-11-20 |
DE1618817C3 DE1618817C3 (de) | 1976-07-01 |
Family
ID=
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1618817A1 (de) | 1971-02-18 |
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Legal Events
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C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |