DE1668598A1 - Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen bicyclischer Struktur - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsfein - Dr. £. Assmann

Dr. R. Koenigsberger Dipl. Phys. R. Holzbauer

Patentanwälte München 2, Bräuhaussfrafce 4/IB

ROUSSEL-UCLAP_D PariOp Frankreich

Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen bicyclischer Struktur

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer optisch aktiver Verbindungen bicyellecher Struktur

Die Erfindung betrifft insbesondere Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Säuren bleyolisoher Struktur» die vom trans-Hexabydrolndan abgeleitet sind und der allgemeinen Formel Is

j«

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entsprechen, worin Y einen niedrig-Alkylreet bedeutet, sowie der Salse dieser 8äuren nit anorganischen oder organischen Basenο

lie Verbindungen der Fornel I besitzen eine gewisse industrielle Bedeutung; insbesondere können sie als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Sterqidhontonen verwendet werdenο So können sie bei der Synthese von 13B-Y-Ck»a-1,3,5(1O)-trienen verwendet werden· Die Herstellung des Ustradiols ohne oder nit einer Ketofunktion in 6-Stellung ist weiter unten als Beispiel angegeben»

Sin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I ist in den beigefügten Reaktionsschema I suaaaaengefaeeto Bisses Verfahre η ρ Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ist dadurch gekennzeichnet, dass nan das optisch aktive 1fi-Bydroxy-4-( 2 '-oarboxyäthyl )-5~oxo-7afl~Y~3a CX»4Ö, 5$ 6,7,7ahexahydrolndan IX, worin Y hier und in folgenden einen niedrig~Alkylrest bedeutet, in Anwesenheit eines sauren Agens mit einem niedrigen aliphatischen Alkohol behandelt, um das 1fi>Hydroxy-4-(2^v-R-oxycarbonyläthyl)-5-oxo-7ae->Y^ 3a4,4e,5,6_P7,7a*>hexahydroindan III, worin R hier und la folgenden einen niedrig~Alkylrest nit 1 bis β Kohlenstoffe atonen bedeutet, zu bilden, diese Verbindung III der Einwirkung eines Vereaterungsagens unterwirft, ein IS-R₁0-4

BAD RIGINA

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( 2» -R-Oxy oarbony läthy X) -5-oxo~7aß»Y-3a (K» 5* &ν 7»7a-hexahydrolndan XY, wobei B₁ hier und im folgenden den Rest einer organischen Carbonsäure nit I bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet» erhält» diese Verbindung XV mit einem Ketalislerungsagens in Anwesenheit einer starken Säure umsetzt, um das 1fi~B₁0-4-(2^>>~RoOxyoarbonyläthyl)-5-X-7aB»Y 4ß»5»6»7?7a~hexahydroindan V zu bilden» wobei Z hier und im folgenden einen Ketalrest bedeutet» diese Verbindung V mit einem Arylmagnesiumhalogenld kondensiert» das in dieser Kondensation erhaltene Produkt mit Hilfe einer starken an» organischen Säure hydrolysiert» um das 1ß~Hydroxy-4-(3* 13 '-di=R₂-3 ^?~hyaroxypropyl)~5~oxo-7aß-Y-3a Pi₉AB₉ 5t 6,7*7*·- hexahydroindan VX zu bilden» worin R₂ hier und im folgenden einen Arylrest bedeutet, diese Verbindung VX mit einem Veresterungsagena behandelt» um das 1ß-R₁O"4-(3'»3^t-di-R₂-allyl)-5~oxo«7ae-Y-3aC^»48,5₍,6_f7»7aohexahydroindan VXX su bilden, das man der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterwirft und das erhaltene Produkt mit einer Alkalibase in wäßrig alkoholischem Milieu behandelt» um das optisch aktive 1ß Hydroxy»4-(carboxyaethyl)-5-oxo»7eß=Y-5a(\_e4ßp5_e6_p7,7ahexahydrolndan X zu bilden» das man gegebenenfalls der Einwirkung einer anorganischen oder organischen Base unterwirft und das entsprechende Sale erhält ο

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Die optisch aktiven Verbindungen IX können nach dem in den französischen Patentschriften 1 364 556 oder .1 -476 509 beschriebenen Verfahren hergestellt «erden·

Bas vorstehend beschriebene erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhaft wie folgt durchgeführt werdens-

a) Der in Anwesenheit eines sauren Agens verwendete niedrige aliphatisch© Alkohol ist Methanol oder Xinaäöl in Anwesenheit von Chlorwasserstoffsäure;

b} das-Veresterungsagens iat eine niedrige organische Carbonsäure oder ein funktionellea Derivat davon_f wobei die Säuren gesättigte oder nicht gesättigte aliphatische oder cycloaliphatische Carbonsäuren oder aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren sind«.wie beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure, Fropionsäure_p Buttersäure» Xsobuttersäure» Yalerianaäurep Xsovaleriansäure, Srimethy!essigsäure» Capronsiure» ß-Triraethy!propionsäure, önanthsäure, .Caprylsäure, Felargonsäure» Caprineäure, Cyclopentyl»₉ Cyclopropyl=_P Cyolobutyl» und Cyclohexylcarbonsäure» Cyclopropylnethy!carbonsäure» Cyolobutylmethylcarbonsäure» Cyolo« pentyläthylcarbonsäure» Cyolohexyläthylcarbonsäure» Cyclopentyl-_e Cyclohexyl- oder Phenylessig» oder -propionsäure ₉

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Benzoesäure, Phenoxyalkansäuren, wie Phenoxyessigsäure, p-Chlorphenoxyessigsäure, 2,4-Dichlorphenoxyessigsäure, 4~tert·-ButylphenoxyessigBäure, 3-Phenoxypropionsäure, 4-Phenoxybuttersäure, die lPuran-2-oarboneäuren, 5-tert.-Butylfuran»2-carbonBäure, 5"-Bromfuran»2-oarbonsäure, die Nikotinsäuren, die ^-Ketocarbonsäuren, beispielsweise Acetessigsäure, Propionylessigsäure, Butyryleseigsäure;

c)Das Ketalisierungsagens ist ausgewählt aus der Gruppe:

1. aus niedrigen cyclischen Ketalen, wie 2-Methyl-2-äthyldioxolan (Dioxolan: 0-CH₂-OH₂-O-OH₂)J 2-Methyl~2-phenyl« dioxolan, 2~Me-thyl-4-(6-methylben2yl)-dioxolan, 2_t2-Oimethyl<~4-(6-iaethylbenzyl)-dioxolan, 2-Chlormethyldioxolan, 26-Ohloräthyldioxolan und 2£~Bromäthyldioxolan,

2ο die nloht-cyclisehen niedrigen Ketale» wie Dimethylketal des Acetons, Diäthylketal des Aoetons, Dimethylketal des 2-Butanons, Dimethylketal des Dimethylformamids und Diäthylketal des Dimethylformamids,

3· die niedrigen aliphatischen Alkohole, wie ithylenglykol, 1,3-Propandiol, 2,2-Dimethy1-1,3-propandiol, Methanol und Äthanol;

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d) dae Ketalisierungsagene ist Äthylenglykol in Anwesenheit von p-Toluolsulfonsäure;

e) das Arylmagnesiumhalogenid ist Phenylmagnesiumbromid und man arbeitet in Anwesenheit von Tetrahydrofuran;

f) die Hydrolyse des Magnesiumkondensationeprodukts wird unter Rückfluss einer wäßrig-acetoniechen Chlorwasserstoff säurelösung durchgeführt;

g) daß Oxydationsmittel ist 11 ί 111Γ fhrfrtnrtinTij Π11ιΐ TTnIlMt !*■! βΜ Ii rtmUchuag la Ae«to*;

h) die in wäßrig-alkoholischem Milieu verwendete.' Alkalibaee ist ein Alkalimetallhydroxydi wie Katriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd in wäßrig-methanolisohem oder wäßrig-äthanoliechem Milieu_a

Selbstverständlich sind geringfügige Abänderungen des vorliegenden Verfahrens ebenfalls Von der Erfindung umfasst. So kann insbesondere das Arylmagnesiumhalogenid mit einem Derivat ohne Acyloxyfunktion in 1ß~Steilung, d*h. mit einer Verbindung des Typs iß-Hydroxy-^^-R-oxyoarbonyläthyl)--· 5-X~7aß«Y<-3aO{ s,4ß»5t6»7»7a-hexahydroindan kondensiert werden; in diesem Fall bildet sich nach Hydrolyse mit Chlor-

BAD 109852/1891

wasserstoff ebenfalls die Verbindung YI₅ Die intermediäre Acylierung der Hydroxyfunktion in 1ß-Stellung ist also nicht unerlässlich, sondern lediglich wünschenswert, insbesondere aus Gründen der Löslichkeit,

Sin anderes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen I ist in dem beigefügten Reaktionsschema II zusammengefasst. Dieses Verfahren, Gegenstand der vorliegenden Erfindung, ist dadurch gekennzeichnet, dass man das optisch aktive 1,5 Dioxo-^CcarboxymethylJ-TaO-T-SfeiT^Ta-tetrahydroindan VIII, worin Y hier und im folgenden, einen niedrig« -Alkylreet bedeutet, mit einem Alkalimetallborhydrid behandelt, um das 1 ß-Hydroxy-4- (carboxymethyl) ~5-oxo-7aß-Y-5 »6,7,7a~t etrahydroindan IX zu bilden, diese Verbindung IX, unter Verwendung eines Katalysators auf Palladiuabaaie, einer katalytischen Hydrierung unterwirft, dae Produkt dieser Reduktion alt einem Veresterungsagens behandelt, um das Lacton des iß-R^O-4-(Carboxymethyl )-5-hydroxy-7aß-Y-3a of, 4ß 17, 7a-te tra=fcy~ droindans X zu bilden, worin R₁ hier und im folgenden den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenetoffatomen bedeutet, und dieses Lacton X mit einer Alkalibase in wäßrig-alkoholischem Milieu behandelt, um das optisch aktive 1ß-Hydroxy~4-(carboxymethyl)-5-oxo-7aß-Y-3aOl ,4ß,5-6,7,7a-hexahydroindan I zu bilden,

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Die optisch aktiven Verbindungen VIII können nach der in der französischen Patentschrift 1 48t 978 beschriebenen Methode h»rg«et*llt ««Stau

Das vorstehend beschriebene erfindungsgemässe Verfahren kann vorteilhaft wie folgt durchgeführt werden:

a) das Alkalimetallborhydrid ist Natrium-, Kalium- oder Lithiumborhydrid, in stöchiometrischer Henge verwendet;

b) der Katalysator auf Falladiumbasis wird in Form von palladiumhaltigern Talk verwendet, wobei die Reaktion in Wasser/Acetonmilieu durchgeführt wird*

c) das Veresterungsagens ist wie vorstehend definiert«

Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne ihre Anwendung zu beschränken.

BAD ORIGINAL

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Beispiel 1 Reohtadrehendea 1 ß—Hydroxy—4—oarboxymethyl—5—0X0—786—Methyl«

3a 0<t5,6,7,7a-hexahydroindan /T_t Ύ ■ CH^ J

Stufe A;

1 ß-Hydroxy"4~ (2' -carbome thoxyäthvl )<~5-oxo«»7aß-me thyl- 3aOt,4ßt5,6,7,7a-hexahydroinäan fill mit H » CH^ und

In 525 ecm wasserfreiem Methanol lust man 35 g rechtsdrehende β 1 ß-Hydroxy-4- (2 * -carboxyäthyl) -S-OXo-Taß 3aoi ,4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan (erhalten gernäss dem Verfahren des französischen Patents 1 364 556), lässt dann in die Lösung einen Chlorwasserstoffgasstrom bis zur Sättigung sprudeln und erhitzt 2 Stunden unter Rückflüsse

Man konzentriert bis zu geringem Volumen» fügt Chloroform zu₉ wäscht die organische Phase nacheinander mit Wasser, dann mit einer gesättigten wäßrigen VatriumbioarbonatlSsung und schliesslioh mit Wasser.

Man extrahiert die vereinigten wäßrigen Phasen mit Chloroform, fügt diese erneuten Extraktionen zu der ursprünglichen organischen Phase und konzentriert sie unter redu-

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- ίο -

ssiertem Druck zur Trockne.

Man erhält so etwa 37 g 1fi«Hydroxy-4~(2¹-oarbomethoiyäthyl )-5-oxo~7aß-me thyl-Ja 0(, 4ß, 5 > 6,7₁7a-hexahydroindan, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird,.

Soweit bekannt» ist dieses Produkt in der Literatur nioht beschrieben«

Stufe Bt

1 ß~Acetoxy-4-( 2 * ~earbomethoxyäthyl)~5~oxo~7afl"methvl·-» 3a (M . 4ß. 5.6.7 . 7a~hexahydroindan

£LV mit R = OH₅, Y= OH₅ und H » 00(3H₅ J

In einer Mischung von 90 ecm Pyridin und 90 ecm Eesigsäureanhydrid löst man unter Stickstoffatmosphäre das vorstehend erhaltene 1ß"Hydroxy-4~(2^f-carbomethoxyäthyl)~5-oxo-7aß-methyl-»3a « «4ß, 5»6₁7 _f 7a-hexahydroindan.

Man bringt die Temperatur auf 50 bis 60⁰O und hält 1 Stunde bei dieser Temperatur, lässt dann über Hacht auf Baum« temperatur kommen» Man fügt Siewasser zu, extrahiert die wäßrige Phase mit Äthyläther, vereinigt die ätherischen Extraktionen, wäscht die erhaltene organische lösung nacheinander mit Wasser, einer verdünnten wäßrigen Chlorwaeser-

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βtoffsäurelösung, Wasser, einer gesättigten wäßrigen Natriunbicarbonatlösung und achlieeslioh Wasser» Die organische Lösung wird getrocknet, dann unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert»

Man erhält etwa 42 g rohes iß-Acetoxy^-^'-earbomethoxyäthyl) -5-oxo~7aß-me thyl-3a öC»4-ß, 5,6,7, 7a-hexahydroind an , das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird«

Soweit "bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht ■beschrieben.

Stufe 0;

Λ ß-Acetoxy"4~( 2 * -carftomethoxyathyl )~5- äthylendioxy-7aß» ,^β,5*&*Ίψ 7a^hexahydroindan

β mit R β CH₅, Y β CH₃ und R₁ » COCH₃ J

In 400 ecm Benzol löst man unter Stickstoffatmosphäre das vorstehend erhaltene 1ß-Acetoxy~4-(2^f «carbomethoxyäthyl)-5~ oxo-7aß«methyl-3a oi. 4ß, 5,6 ,7»7a-hexahydroindan, fügt 100 ecm Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat zu, erhitzt 3 Stunden unter Rühren unter Rückfluss» -wobei das gebildete Wasser mittels einer Dekantiervorriohtung abgetrennt wird β Man kühlt auf Raumtemperatur und neutralisiert die p-Toluolsulfonsäure mit Natriumbicarbonate Man

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fügt Ithyläther zu» wäscht öle organische Phase mit Wasser, trocknet oie und konzentriert zur Trockne·

Man erhält 48 g 1ß-Acetoxy-4ⁱ»(2^t"-carbomethozyäthyl)-5-· äthylendioxy-7aß»methyl~3a ßi * 4ß _r 5 _f ⁶ 17 * 7a~hexahydro indan, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird.

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben«

Stufe Di₁

-3* «hydroxyprorarl )<

7aß-methyl-3a U, 4ß.5.6.7.7a~hesahydroindan ^Tl rait Y a CH₅ und R₂ » GgH₅ „7

a) Kondensation der.Mapieaiuraor^ano-Verbindung

Zu 24 _f 3 g Magneeiuinspänen in 150 ecm Tetrahydrofuran fügt man langsam unter Stickstoffatmosphäre und unter Rühren bei 40 bis 50⁰O eine Lösung von 106 ecm Phenylbromid in 200 ecm Tetrahydrofuran« Zu Beginn der Zugabe erhitzt man die Reaktionsmischung lokal, um die Reaktion zu starten, und lässt die Temperatur auf 65⁰C steigen« Nach beendeter Zugabe rührt man noch 2 Stunden bei Raumtemperatur,,

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Man löst dann das vorstehend erhaltene 1ß-Aeetoxy~4<=(2*- carbomethoxyäthyl)-5-äthylendioxy~7aß-methyl-3a ΰζ, 4ß, 5 _c 6,7 > 7ahexahydrolndan in 100 com l'etrahydrofuran, fügt dann tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre diese Lösung zu der oben hergestellten Lösung von Phenylmagnesiumbromid,» Man rührt sodann 3 Stunden«, lässt dann etwa 15 Stunden stehen, giesst die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus wäßriger Chlor« wasserstoffsäurelösung und Eis, rührt 15 Minuten, trennt die organische Phase duroh Dekantieren ab, extrahiert die wäßrige Phase mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Extrakte und konzentriert sie auf ein Yolumen von etwa 100 ecm*

b) Chlory/asserstoffh^drolyse

Zu 100 com der vorstehend erhaltenen lösung fügt man eine Mischung von 400 ecm Aceton, 40 ecm Wasser und 40 ecm wäßrige Chlorwasserstoffsäurelösung von 22°Be, erhitzt unter Rückfluss und hält diesen 40 Minuten bei» Man konzentriert unter reduziertem Druck, bis ein öliges Produkt entsteht» Man kühlt auf Raumtemperatur, macht den Rückstand mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung, ohne 20⁰C zu überschreiten, alkalisch, unterwirft dann die Reaktionsmischung einer Wasserdampfdestillation, bis 3 1 Kondensat aufgefangen sind. Man kühlt auf Raumtemperatur, extrahiert das Kondensat mit Essigsäureäthylester, vereinigt die

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Extrakte» wäscht die erhaltene organische lösung nit einer gesättigten Hatriumchloridlösung, trocknet sie, fügt dazu Tierkohle, filtriert und konzentriert dann unter reduziertem Druck zur Trockne«

Man erhält 60 g 1ß-Hydroxy-4-(5^l,3⁽-diphenyl-3^l-hydroxypropyl)· 5-oxo-7aß~methyl-3a0(,4e,5f6_t7f7a-hexahydroindan, das als solches in der folgenden Stufe verwendet wird»

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschriebene

Stufe E:

Eeohtadrehendea 1 ß^Acetoxy~4-»(3'«3'-diphenylallyl )~5-όχο-7afl ~me thyl~?aQf, 4ß, 5«6«7. 7a-he3cahyaroindan ^VlI mit Y β OH₅, R₁ =» COOH₅ und R₂ * C₆H₅ J

In eine Mischung von 300 ecm Essigsäure und 300 ecm Essigsäureanhydrid führt man das vorstehend erhaltene 1fl-Hydroxy-4-(3^f ,3 '-diphenyl-3 '-hydroacypropyl)"5-o»>-7aß-methyl-3a0K'»4e,5,6,7_y7a»hexahydroindan, bringt zum Rüokfluss, hält diesen 2 Stunden bei, konzentriert dann unter reduziertem Druck zur Trockne,

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Der Ruoketand wird aus Isopropyläther kristallisiert und man erhält 44,3 g rechtsdrehendes 1ß-Aceto3cy-4~(3't3*-dipheaylallyl )«-5^o3Eo~7aßHiiö thyl~3a Qi, 4ß _? 5«6,7_f7a«hexahydro indan, Fo = 136'137⁰O₀

Eine frohe diesee Produkte wird aus Methanol urakristallisiert, F, β 137⁰C, CqJ^ = +28,5° ±1 (c = 1 ?C_f Chloroform).

Analyse: °27^H3o^o'5 ⁼ ^⁰² »51

berechnet: C 80,56 H 7,51 $> gefunden! 80,5 7,6

UV-Spektrum (Äthanol)

Infl. hei 225 ^a ^ « 11 500

Infl. hei 283 τψ € « 1 720

Infl. hei 292 m € = 640

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben«

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~ 16 -

Stufe Ps - ■

Reehtsdrehendes 1 ß«Hydroxy-4-»(carboxymethyl)-5'°oxO"'7aß~methyl'· 3ao{..4ß«5.6_l,7<7a-hexahydroindan und sein PJäthylaminsalz ß. mit Y = OH₃ J

a) Qhromoxydation

In 120 ecm wasserfreiem Aceton löst man 4,02 g rechte«* drehendes 1 ß-Ace toxy-4 <&- (3 > 3 · -diphenylallyl) ~5~oxo-7aß=> methyl«3aoi94ß»5f6_f7₉7a->hexahydroindan und fügt 8,25 ecm einer $Or*eahwtmlä*ur· slt fito-/ su· Man rührt 4 Stunden beim Raumtemperatur. Man trennt durch Zentrifugieren die .Eealptionslösung.von dem Niederschlag der Chromsalze, der sich gebildet hat, konzentriert diese lösung unter reduziertem .Druck auf gsringes Volumen» Der niederschlag der Chromsalze wird in Wasser gelöst« Man extrahiert diese wäßrige Lösung mit Essigsäureäthylester, fügt die Extrakte

zu dem vorstehend erhaltenen acetonischen Konzentrat« wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie und konzentriert sie zur Trockneο

b) Alkalische Behandlung

Zu dem vorstehend erhaltenen Rückstand fügt man 20 com Äthanol» 4 com Wasser und 4 ecm wäßrige lOn-ITatriumhydroxyd«

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lösung. Man bringt zum Rückfluss und hält diesen 1 Stunde bei. Man-entfernt den Alkohol durch Destillation, fügt Wasser zu, extrahiert die wäßrige Phase mit einer mischung von Essigsäureäthylester und Äthyläther (131) * um die neu« tralen Fraktionen zu entfernen, säuert die wäßrige Phase mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoffsäure» lösung an, sättigt die Lösung mit Ammoniumsulfat, extrahiert mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Extrakte, trocknet die so erhaltene organische Lösung und konzentriert zur Trocknet Man erhält so etwa 2 g Iß.-Hydroxy-^Ccarboxymethyl )-5-oxo-7aß«me thyl-3a «,40,5,6,7,7a-hexanydroind an·

Diese Verbindung wird in 10 ecm Bssigsäureäthylester aufgelöst und man fügt zu der Lösung 1,2 ecm Diethylamin» Man kühlt auf O⁰C, isoliert, den gebildeten Niederschlag, wäscht ihn mit Essigsäureäthyleeter, trocknet ihn und erhält 2,25 g Diäthylaminsalz des rechtsdrehenden 1ß-Hydroxy~4-(carboxymethyl )-5-oxo«7aß"methyl~3a $,40*5,6,7,7a-hexahydroindans· Jfiine Probe dieses Produkts wird duroh Umkristallisieren aus einer Mischung Äthanol und Äthyläther gereinigt, ?<. = 125⁰C (Zers.).
Analyse: C₁5H₂^O₄N « 299,4

berechnet: C 64,18 H 9,76 # gefunden: 64,1 9,6

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Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben,,

Man löst die vorstehend erhaltenen 2,23 g Diäthylaainsalz in 7,5 ecm einer wäßrigen In-Chlorwasserstoffsäurelösung, fügt Aramoniumsulfat zu, extrahiert die wäßrige Phase alt Essigsäureäthylester, trocknet sie über natriumsulfat und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trocknex Man erhält so 1,62 g iß-Hydroxy^-CcarboxymethylJ'-S-oxo-7aß-methyl-3a Oi 14ß»5,6,7,7a-hexahydroindan in kristallin sierter Form» Dieses Produkt wird aus Wasser unkrietallisiert und man erhält das rechtsdrehende 1ß-Hydroxy-4-(carboxymethyl)*=5-oxo=>7aß~methyl-3a <?C,4ß,5,6♦ 7,7a-hexahydrolndan, F. = 150⁰C, £ό(?ψ * +41° + 1 (c = 1 H₉ Äthanol), Dieses Produkt enthält 4,2 # Wasser.

Analyse; C₁₂H₁₈O₄ = 226,26

berechnet: C 63,7 H 8,02 £ gefunden: 63,6 8,0

Soweit bekannt, ist diese Produkt in der Literatur nicht beschrieben.,

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Beispiel 2

Rechtsdrehendes 1ß^^^

3a {&, 4ß f 5 * S, 7_{1 f} 7a- »hexahydrpindan

£E, Y « OH₅ .7

Stufe Aj^

1 ß -Hydroxy^--· (earboxymethyl)^«"03C0'»7aß -methyl°»5.6.7«7a» betrahydroiiidan

^Is mit Y * OH₃ J

Man löst unter Stickstoffatmosphare 6»75 g rechtsdrehendes 1,5-3>ioxo-4- (carboxyme thyl )-7aß~methyl-5»6 _f 7 _? 7a-tetrahyaroindan ßlTL₉ Y = OH-T_-Z? «in Produkt, das gemäes dem Verfahren des französischen Patents 1 481 978 hergestellt wurde, in der gerade notwendigen Menge einer wäßrigen 2n-Natriumhydro3cydl(5sung (etwa 15»2 ecm)· Man kühlt die Lösung auf O⁰C. führt in etwa 10 Hinuten eine lösung von 0,310 g Katriumborhyärid in 1,5 ecm kaltem Wasser (95 $>) ein. Man rührt noch 5 Minuten naoh beendeter Zugabe, säuert dann mit einer wäßrigen konzentrierten Chlorwasserstoff» säurelÖBung an*

Man hält 1 Stunde bei O⁰O, saugt ab, wäscht mit Eiswasser, trocknet und erhält 6„64 g 1ß-Hydroxy~4-(«arboxymethyl)-5-oxo-7aß-'methyl-5_i6r7ii^i?c-.'»tetrahyäroinden, ?> - 194°0_e Eine

1 0 9 8 B 2 / 1 8 9 1 _ßA0

Probe dieses Produkte wird duroh KrI stallte leren aus einer Mischung von Essigsäureäthylester und Alkohol, dann durch Kristallisieren aue Wasser gereinigt* Po « 194⁰O, ^ +32° + 1 (c » 0,5 #, Äthanol).

Analyse: O

berechnet: 0 64,27 H 7,19 $> gefunden: 64,1 7,3

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben ο

Sfoife B:

Lacton des 1ß-Acetoxy"4-carbosymethyl"5-hydroxy-7aß"

methyl-5a ÖC . 4ß. 7«7a~tetrahydro indane ^fX mit Y = CH₅ und R₁ * COCH₅ J

a) Katalytisohe Hydrierung

In einem Hydrierbehälter löst man 2,625 g rechtdrehendes 1 ß-Hyäroxy-4- (oarboxyme thyl) -5-oxo-7aß-methyl«-5»6,7 -, 7atetrahydroindan in einer Mischung von 25 com Aceton und 6,5 ecm Wasser, fügt 1,5 g palladiumhaltigen Talk mit 1,9 $> Palladium zu, spült die Apparatur, rührt dann unter Wasserstoff atmosphäre bei Raumtemperatur, bis zum Ende der Wasser-

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stoffabsorption. Die theoretische Wasserstoffmenge wird so in 7 Stunden absorbiert. Man entfernt den Katalysator durch Filtrieren, konzentriert das Piltrat dann zur Trockne.

b) Bildung des Lactone

Man fügt zu dem Bückstand 1,4 g wasserfreies Satriumaoetat und 50 ecm Eseigsäureanhydrid, bringt dann zum Büokfluss und hält diesen 2 Stunden bei*

Man konzentriert unter reduzierten Druck zur Trockne, fügt zu dem Bückstand eine Mischung von Benzol und Äther, wäscht die Lösung nacheinander mit Eiswasser, mit einer wäßrigen gesättigten Na triumbioarbonat lösung, dann mit Eiswasser. Man trocknet die Lösung und konzentriert sie zur Trockne. Der Bückstand wird durch Chromatographie auf einer Silicate!säule gereinigt. Durch Bluieren mit Benzol-Äther (75:25) erhält man 0,620 g des Lactone des 1ß-Aoetoxy~ 4-C8xbojqrmethyl-5-bydroaqr-7aß-methyl-3a Of $ 4ß_f 7 _t7a-tetrahydroindans, P. - 125⁰C, β&ψ * +60° + 1 (c » 0,6 *, Chloroform),

Analyse: Cj4H₁₈O^ = 250,28

berechnete 67,18 H 7»25 1* gefunden« 67,2 7,3

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben.

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Stufe C»

Reehtsdrehendes 1 ß~Hydroxy-4-(carboxymethyl)-»J3-oxp'"7aB^

me thyl-3a OC«4ß«5.6.7«7a~hexahydroindan ^L mit Y = CH₃ J

In einer Mischung von 5 com 2n~Hatriumhydroxyd und 1 ecm Äthanol löst man 0,850 g des Lactone des 1ß~Acetoxy-4-carboxymethyl-5-hydroaqr-7afl-methyl-3a(X , 4-ß,7, 7a-tetrahydroindans, bringt unter Rühren zum Rückfluss und hält den Rückfluss 30 Minuten bei. Man kühlt auf O⁰C, fügt tropfenweise eine wäßrige konzentrierte Chlorwasserstoffsäurelösung bis zum pH s 1 zu, sättigt die Lösung mit Aanaoniumsulfat, extrahiert die wäßrige Phase mit Essigsäureäthylester, vereinigt die Extrakte» trocknet die erhaltene Lösung und konzentriert sie unter reduziertem Druck zur Trockne, Der Rückstand wird in der Wärme in einer Mischung von Äthyläther und Isopropyläther angeteigt«

Nach Absaugen und Trocknen erhält man 0,675 g rechtedrehendes 1 ß-Hydroxy-4- (carboxymethyl)-5-oxo~7aß~methyl-3aoC,4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan, ?„ = 150⁰C, identisch mit dem in Beispiel 1 erhaltenen Produkt·

Wie oben angegeben, können die von dem trane-Hexahydroindah der allgemeinen Formel I abgeleiteten bicyclischen

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Verbindungen bei der Synthese von 13ß-Alkyl~gona-1,3,5(1O)-trienen verwendet werden_t. Die Synthese des östradiols und seiner Äther in S-Stellung wird wie folgt durchgeführt:

Das 1 ß-Hydr oxy~4- (earboxyme thyl) "5-oxo-7aß~me thyl-3a<K,4ß,5«6,7,7a-hexahydroindan wird zur Bildung des entsprechenden 1 ß-Acyloxy-4-( carbo:symethyl)-5-oxo«>7aB-methyl-3aQ(_t,4ß,5,6,7<7a~hexahydroindan8 aoyliert; letssteres wird mit einem Halogenid des p-niedrig-Alkoxyphenyloagnesiums zur Bildung des 1ß-Hydroxy-4--(carboxymethyl)«5-p-niedrig=· alkoxyphenyl-7aß«'methyl-3aii( _f4ß»7_t7a-tetrahydroindans kondensiert, das man einer katalytischen Hydrierung unterwirft, man erhält das 1ß-Hydro3qr-4-(carboxymethyl)-5-pniedrig-alkoxyphenyl«7aß-me thyl°3a ö^ _f 4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan, aoyliert letzteres zur Bildung des entsprechenden 1 ß-Acyloxyderivats, das man in Anwesenheit einer Folyphosphorsäure cyclisiert, man erhält ein 3~niedrig-Alkoxy~6-oxo-17ß-acyloxy-Öetra-1,3,5(1O)^tITiQn₁ verseift letzteres in Stellung 17, unterwirft das eich ergebende 3-niedrig-Alkoxy~6-oxo-17ß»hydroxy-östra-1,3»5(1O)-trien einer katalytisohen Hydrierung, erhält das entsprechende 3-niedrig-Alkoxy-17ß-hydroxy-östra-1,3,5(10)-trien, das man gegebenenfalls mit einer starken anorganischen Säure zur Bildung des Östradiols desalkyllert«

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■·* 24 ~

Dae nachstehende Beispiel erläutert diese Synthese des östradiols *

Herstellung von 3~Methoxy~17ß~hydro3cy«»b*stra<»1.3«5(1O)~trien Stufe Ai

3afl[.4ß.5.6,7.7a-hexahydroIndan

Vaeser

Man erhitzt im $ea*#bad 30 Minuten 2,75 g 1 ß-Hydroxy-4-(oarboxymethyl-5-oxo-7aß«methyl*-3a o(, 4ß"_t 5 »6,7 _t7a-hexahydroindan in 10 ecm wasserfreier Ameisensäure und 0,20 g p-Toluolsulfonsäure* Nach dieser Zeitdauer lässt man die Lösung abkühlen und fügt 50 com einer 20J*igen HatriumformiatlöBung zu. Das 1ß-Pormylo3cy-4~(carbo3QnBethyl)-5-oxo-7aß~methyl«3auC₉4e_t5ff6,7t7a-hexahydroindan fällt aus. Man hält 1 Stunde im Eisschrank, saugt ab, wäscht mit Natrium« formiat, dann mit Eiewasser und trocknet«

Bas !Produkt wird in der Wärme und in der Kälte aus Essig·· säureäthylester umkristallisiert.

Es fällt in *orm farbloser prismenartiger Nadeln an, die im grö8sten feil der organischen Lösungsmittel, in Wasser und in verdünnten Alkalilusungen löslich sind«,

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nioht beschrieben*

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Stufe B

1 ß»Hydro3cy«'4-»( oarboxyiaethyl)~5~t)Hme thoxyphenyl-7aßHmethyl° 5aoi ο 4ß.717a~tetrahydroindan

1·) Herstellung der Organomagneeiumverbindung

Man führt 2,5 g.Magnesium in 40 com Tetrahydrofuran ein, bringt die Mischung auf 30⁰G und fügt etwa 10 96 einer Lösung von 18,7 g p-Bromanisol in 27 σem Tetrahydrofuran zu; man rührtρ hält die Mischung auf +30 ^+35⁰C₉ fügt den Rest der Tetrahydrofuranlösung des p-Bromanisols zu und erhitzt die Mischung 4? Minuten auf 30 bis 35⁰C; man lässt 2 Stunden stehen, bringt in 1 Stunde auf O⁰C und dann auf Raumtemperatur; man erhält eine 1,0V bis 1_t2n~Lösung von p-Anlsol·» magnesiumbromide

2.) Kondensation

Zu 10 ecm der auf +10⁰O gekühlten Lösung der Organomagnesiumverbindung fügt man 5 ecm Tetrahydrofuran, dann eine Lösung von 340 mg 1ß-Pormylo3cy<=*4-(carboxymethyl)-5-oxo~ 7aß-methyl-3a(X,4ß,5,6,7,7a~hexahydroindan in 4 com Tetrahydrofuran, rührt 30 Minuten und lässt auf Raumtemperatur kommen; man giesat dann auf eine Mischung von Eis und 1,2 com Chlorwasserstoffsäure. Man extrahiert mit Essigsäureäthylester; die organischen Phasen werden mit Wasser

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gewaschen und mit einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung extrahiert; man säuert die Bicarbonatphasen an, Bättigt durch Zugabe von Ammoniumsulfat und extrahiert mit einer Mischung von Essigsäureäthylester und Tetrahydrofuran; man trocknet die organischen Phasen und dampft sie zur Trockne ein; man erhält 340 mg Rohprodukt, das man in 3,4 ecm Essigsäure auflöst; man fügt 0,7 ecm einer Mischung von Bortrifluorid und Essigsäure zu und lässt 45 Minuten bei Baumtemperatur stehen; man giesst auf Eis, extrahiert mit Methylenchlorid und wäscht die organischen Phasen mit Wasser; man extrahiert mit In-Hatriunhydroxy.d, säuert die alkalische Phase an, filtriert, saugt den niederschlag ab, den man mit Wasser wäscht; der niederschlag wird in 1,5 ecm Äthanol gelöst, man fügt 3 com Wasser zu, kühlt mit Bis und saugt ab; man erhält 110 mg 1i^-Hydroxy~4-(carboxymethyl)« 5-p-methoxyphenyl"7aß-methyl~3a o( ,4ß,7,7a-tetrahydroindan, F, = 173⁰C, Durch Verdünnen der Kristallisationsmutterlaugen mit Wasser erhält man eine zweite Fraktion von 18 mg, was einer Gesamtausbeute von 29 # entspricht·

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben·

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IR-Spektrum:

Anwesenheit von -OH, ~000H und Methoxyphenyl

UV-Spektrum: (Äthanol)

λ max. ^bel 225 V *« 9 460

λ max. ^{bei 26}3-264 mu £ = 19 700

Charakterisierung in Porm dee Methylesters

Man löst 200 mg 1ß-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-5-pme thoxyphenyl~7aß-methyl-3a ö(»4ß > 7 * 7a-tetrahydroindan in 2 ecm Methylenchlorid. Hen fügt bei O⁰C 4 «on einer 2#igen Diaeomethanlösung In Methylenchlorid ssu· Kach 15minütiger Berührung zerstört man überschüssiges Diazomethan durch Zugabe einiger Tropfen Essigsäure·

Man wäscht mit Wasser, mit Hatriumbicarbonat, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft zur Trockne ein.

Der erhaltene Bückstand wird erneut in Methylenchlorid gelöst» über Hagnesiumsilikat Chromatograph!ert und mit einer Mischung von Methylenchlorid und Methanol eluiert*

Man erhält so 220 mg Methylester·

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Dae Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit einer Hydroxylgruppe« einer Ssterfunktion und eines aromatischen Ringe«

Das NMR-Spektrum bestätigt die Anwesenheit der Doppelbindung in 9(11)-Stellung ^Sthylenisches Proton H₁₁ bei 327 Hz_-/.

Soweit bekanntι ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben·

Stufe 0:

1 ß-»Hy.droxy-4-»( carboxyme thyl )~5-P~methoxyphenyl"7aß~methyl- 3b. d . 4ß »5.6.7« 7a-hexahydroindan

Man stellt einen Katalysator mit

1,8 g Aktivkohle

0,9 g Kaliumacetat 180 oca Wasser und 0₉9 com Palladiumchlorid von 20 #

hero Han hydriert vollständig. Man saugt das Palladium vorsichtig ab, wäscht mit Wasser, mit Äthanol und führt den Katalysator in eine Hydrierbirne ein. Man fügt sodann 3,6 g 1ß-Hydroxy«=4-( carboxyme thyl) -5-p»methoxyphenyl~7aßmethyl~3aCX ,4ß,7,7a-tetrahydroindan in 216 com Äthanol ein« Man leitet unter Bewegen einen Waeaeretoffatx'om bis zur

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Absorption von 250 com Wasserstoff durch« !fen spült dann mit Stickstoff, trennt den Katalysator ab, saugt Ton ihm ab und wäscht ihn mit Äthanol· Me äthanoliechen Lösungen werden vereinigt, im Vakuum zur Trockne destilliert* Der Rückstand wird in 11 com Isopropyläther in der Wärme ge Duron Abkühlen und BiskÜhlen kristallisiert das 1ß-Hydroxy~ 4-(carboxymethyl )"5~p-methoxyphenyl-7afl-methyl-3a Λ ,4ß_t 5-6,7,7a~hexahydroindan aus. !lan trennt ab, saugt ab, wäscht mit eisgekühltem Isopropyläther und trocknet·

Man erhält so 3,14 g eines in bexagonalen Lamellen kristallisierten Produkts.»

Zur Analyse wird das Produkt aus Aceton und Wasser umkristallisiert.

Das Infrarotspektrum zeigt die Anwesenheit:

einer Hydroxylgruppe einer Carboxylgruppe eines aromatischen Rings

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UV-Spektrum:(Äthanol)

^max. ²²^-²²S ψ έ=* 11 200

λ max, ²?7-278 "f* $=> 1 700

*=* ¹ 450

Abwesenheit einer konjugierten Doppelbindung MR-Sp ek trum;

in Übereinstimmung mit der Struktur Wasserstoff in 9 OC-Stellung

Das 1 ß-Hydroxy-4- ( carboxymethyl )-5-=-p-me thozyphenyl-7aß-methyl-3ao(,4ß,5,6,7t7a-hexahydroindan fällt in Form einer farblosen kristallisierten Verbindung an, die in verdünntem wäßrigen Alkali, Alkoholen und Aceton löslich, in Äther wenig löslich, in Wasser unlöslich ist·

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben·

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Stufe Di

3a (X.. 4ß. 5 «6«7. 7a-hexahydroIndan.

Man löst 1 g 1ß~Hydroxy-4^carboxymethyl)~5-p-methoxyphenyl·· 7aß~methyl-3a<X,4e,5,6,7f7a-hexahydroindan In 25 com Pyridin. Man fügt unter Kühlen ewlsehen 0 und 5⁰O 1 com Essigsäureanhydrid zu« Man läset unter Rühren 15 Minuten stehen, giesst dann in Eiswasser. Nach 1 Stunde Berührung filtriert man, saugt den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Bicarbonatwasser, dann mit Wasser bis zur Neutralität der Waeohwäseer, dann trocknet man· Ken erhält so 1,06 g 1 ß-Aoetoxy~4~( carboxymethyl)-5™p-nethoxyphenyl-7aB-aethyl"-3a oi, 4ß»5 f 6,7, 7a-hexahydroindan·

Das reine Produkt wird durch Umkristallisieren aus einer Mischung Methylenchlcrid/Iaopropyläther durch Konaentrieren hergestellt.

Sas Acetat kristallisiert in Form quadratischer Priesen, P. 157 bis 159°C·

IR-Spektrumt

Abwesenheit von Hydroxyl Anwesenheit einer Carboxylgruppe Anwesenheit einer Acetoxygruppe Anwesenheit eines aromatischen Hinge

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Das Produkt ist in Alkohol, Aceton löslich, in Äther wenig löslich, in wäßrigem Milieu unlöslich,, Ss wird durch wäßriges Alkali zersetzt«

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben»

Stufe E:

3-Me thoxy-6-oxo-17ß-aoetoxy-östra-1«3.5(10)-trlen

Man löst 1,50 g 1ß-Acetoxy-4~(carboxymethyl)-5-P^e=methoxyphenyl-7aß~meijhyl-3a §( ,4ß,5»6,7₉7a«-hexahydroindan in 5 com sirupartiger Phosphorsäure (d a 1,75) durch leichtes Erwärmen. Man fügt sodann in kleinen Anteilen 6,25 g Phosphoreäureanhydrid unter kräftigem Rühren zu. Die Temperatur steigt auf 100⁰C. Man erhitzt so 1 Stunde. Man lässt sodann abkühlen, fügt Bis zu der Reaktionsmischungo Das 3-Hethoxy-6"Oxo-17ß~acetoxy-östra-1,3,5(iO)-trien fällt aue„ Man gewinnt es durch Filtrieren, wäscht mit Wasser, mit Moarbonatwasser, dann noch mit Wasser. Das Produkt wird sodann durch Umkristallisieren aus Alkohol in der Wärme und in der Kälte gereinigt. Man isoliert so 0,67 g 3-Methoxy-6-o3co-17ß-acetoxy-östra-1_f3t5(10)~trien in Form farbloser Blättchen, F. 114⁰C. Die Ke tofunkt ion kann durch Bildung eines Dinitrophenylhydrazons charakterisiert werden» Dieses wird naoh Auflösen von 0,50 g 3-Methoxy-6-oxo

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acetoxy-6stra-1,3,5(10)-trien in Tetrahydrofuran, Zugabe γόη 0,2 com Chlorwasserstoffsäure, dann tropfenweise von 10 ecm einer Dinitrophenylhydrazinlösung in Äthanol erhalten· Nach Abtrennen und Heinigen nach üblichen Methoden erhält man 0,55 g des Dinitrophenylhydrazons, P« « 265⁰O-

3-Me thoxy~6«oxo-17fl"»hydroxy"8stra-»1.3.5(10 )-trien

Man lÖBt 0,100 g 3~Methoxy~6-oxo=>17ß~acetoxy~östra-1,3»5(10)~trien in 20 com Äthanol. Man fügt 10 ecm einer äthanolischen In-Kaliumhydroxydlösung zu· Man rührt bei gewöhnlicher Temperatur 1 Stunde· Man fügt sodann 20 com Wasser zu und rührt kräftig· Das 3-Methoxy~6-oxo-17öhydroxy-östra-1,3i5(10)~trien fällt aus. Man zieht die Heaktionsmiechung dreimal mit 10 ecm Isopropyläther aus_e Die ätherischen Phasen werden vereinigt, mit Wasser ge» waschen, getrocknet und unter reduziertem Druck zur Trockne eingedampft·

Das 3-Methoay-17ß-hydroxy-6-oxo-östra-1,3»5(10)-trien wird durch Auflösen in der minimalen Menge Isopropyläther in der Wärme gereinigt. Durch Eiskühlung scheidet sich das 3-Hethoxy 17ß-hydroxy-6~oxo"östra-1,3,5(1O)--trien abj man lässt eine Nacht im Eisschrank« Man filtriert sodann» wäscht mit Wasser und trocknet im Vakuum·

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Das 3~Kethoxy~17ß<4iydroxy~6~oxo-östra-1,3f5(10)~trien fällt in Form farbloser Kristalle an, F₀ =» 81⁰C, dann 132 bis

Dieses Produkt ist identisch mit dem in dem amerikanischen Patent 2 974 151 beschriebenen Produkt·

Stufe Gt

3-Methoxy-17ß"hydro3nr~8stra-»1.3,5(10 )-trien (3-Methyläther des östradiola)

Herstellung des Katalysators

Man suspendiert 10 g Aktivkohle bei 40⁰C in Wasser, fügt eine 1#ige Lösung von Platinchlorid PtCl^ in Chlorwasserstoff säure zu, macht dann durch Zugabe Ton Natrium« hydroxyd schnell alkalisch. Der Niederschlag wird isoliert, mehrmals mit Wasser und Alkohol gewaschen, dann in 100 ecm Alkohol suspendiertο

Reduktion:

Man löst 0,50 g 3-Methoxy-6-oxo«-17ß~hydroxy-öetra-1,3t5(10)-trien in 25 com Äthanol, fügt 10 ecm der Katalysator suspension zu· Hau spült die Atmosphäre des Gefässes mit Stickstoff, leitet dann einen Wasserstoff strom 2 Stunden bei gewöhnlicher Temperatur durch. Die Lösung wird dann filtriert«

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Der Katalysator wird dreimal mit Alkohol gewaschen. Die alkoholischen Extrakte werden vereinigt und zur Trockne eingedampft«

Das 3-Methoaqr»17ß-hydroxy«östra-1,3,5 (10 )-trien wird durch Umkristallisieren aus Isopropyläther/Petroläther gereinigt. Es schmilzt bei 120 bis 121⁰C, £0t7j)° ^{a +} + 3 (c β 0,5 %t Ohloroform).

Das Produkt ist identisch mit dem von WIIiDS und 105LSOH beschriebenen Produkt ^J₁ of Am₀ Soc 25. (¹953)» Seite 5366^7«

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BAD OBIGlNAL

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1«, Verfahren aur Herstellung optisch aktiver Säuren bi~ cyclischer Struktur, die von trans»Hexahydroindan abgeleitet sind und der allgemeinen Formel:

   HOoC

   entsprechen, worin Y einen niedrig-Alkylrest bedeutet, sowie der Salze dieser Säuren mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man das optisch aktive 1ß-Hydroxy-4-(2 *-carboxyäthyl)~5-oxo=7aß-Y-3a0(,4ß,5,6_t7,7a«>hexahydroindan, worin Y hier und im folgenden einen niedrig<°Alkylrest bedeutet, mit einem aliphatischen niedrigen Alkohol in Anwesenheit eines sauren Agens behandelt, um das 1ß-Hydroxy-4-(2^f-R-oxycarbonyläthyl)-5-oio-7aß-Y-3aO( ,4ß,5»6,7,7a-hexahydroindan

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   ~ 37 ~

   su bilden* worin R liier und im folgenden einen niedrig-Alkylreet mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet» diese Verbindung der Einwirkung eines Veresterungsagens unterwirft, ein 1B-R₁0-4- (2 · -»R-Oxycarbonyläthyl )~.5-oxo~7aß-Y-3a %, 5 ₉ 6 _f 7»7ahexahydroindan erhält, worin R₁ hier und im folgenden den Rest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet diese Verbindung mit einem Ketalisierungsagens in Anwesenheit einer starken Säure umsetzt* um das 1S-R₁0~4-( 2' -R~Oxycarbonyäthyl )~5-X~7aß«Y-3a<J(, 4ß, 5 ? 6,7»7a« hexahydroindan zu bilden, worin X hier und im folgenden den Rest eines Ketals bedeutete diese Verbindung mit einem Arylmagnesiumhalogenid kondensiert» das bei dieser Kondensation erhaltene Produkt mittels einer starken anorganischen Säure hydrolysiert, um das 1ß-Hydroxy~-4-(3^l,3^l-di-R₂-3^t-hydroxypropyl)-5-oxo«7aß~Y~3a 0( ₅ 4ß,5,6,7»7a-hexahydroindan zu bilden, worin R2 hier und im folgenden einen Arylrest bedeutet, diese Verbindung mit einem Veresterungßagens behandelt, um das 1B-RjO-4-(3'_t3^f-Di-R₂-allyl)-5-oxo-7aß-Y-3a Äf4ß»5,6,7_f7a-hexahydroindan zu bilden, das man der Einwirkung eines Oxydationsmittels unterwirft und das erhaltene Produkt mit einer Alkalibase in wäßrig-alkoholischem Milieu behandelt, um das optisch aktive 1ß-Hydroxy-4-(carboxymethyl )-5-oxo«7aß-Y-3a #,4ß,5,6,7,7a-hexahydroindan eu bilden, das man gegebenenfalls der Einwirkung einer

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   anorganischen oder organischen Base unterwirft, und das entsprechende Salz erhältο

   2_a Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dase der in Anwesenheit eines sauren Agens verwendete niedrige aliphatische Alkohol Methanol oder Äthanol in Anwesenheit von Ohlorwaeserstoffsäure ist»

   3β Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Veresterungsagens eine niedrige organische Carbonsäure oder ein funktionelles Derivat davon ist_o

   4« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketalisierungsagens ausgewählt ist aus der Gruppe

   1.) niedere cyclische Ketale, wie 2»Hethyl-2-äthyldioxolan, 2~Methyl-2~phenyl-äioxolan, 2-Methyl-4—(6-methylbenzyl )· dioxolan, 2,2-Dimethyl~4-(6-methylbenzyl)-dioxolan, 2-Chloraiethyl-dioxolan, 2ß-Chloräthyl-dioxolan und 2ß-Bromäthyl-dioxolan,

   2n) nicht-oyclische Ketale, wie Dimethylketal des Aoetons, Diäthylketal des Acetone, Dimethylketal des 2-Butanons, Dimethylketal des Dimethylformamids und Diäthylketal des Dimethylfonnamids,

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   3") niedrige alXphatische Alkohole, wie Ithylenglykol, 1,3-Fropandiol_P 2,2~])inethyl-1,3-pxopandiol₉ Methanol ■und Äthanol,

   f).-. Verfahren nach Anspruch 4_P dadurch gekenn zeichnet, dass öae Ketalisierungsagens Ithylenglykol in Anwesenheit von p-Toliiolsulfonsäure ist«.

   6 c Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _t dass das Ar₍ylniagne«3iumhaiogenid Phenylmagnesiumbromid ist und dass man in Anwesenheit von Tetrahydrofuran arbeitet·

   7a Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass die Hydrolyse des Produkte der Organomagnesiuinkondensation unter Rückfluss einer wäßrig-acetonischen Lösung in Chlor-'j?asserstoffsäure durchgeführt wird.

   8, Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dase das Oxydationsmittel eine Mischung von Sofew*f«l*ttnr· HB& Cteco—Marmihytaia In Acetoa. let·

   9^ Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die in wäßrig-alkoholischem Milieu verwendete Alkalibase ein Alkalimetallhydroxid, wie Natriumhydroxyd oder Kaliuahydroxyd in wäßrig-methanolischem oder wäßrig-äthanolisehem Milieu ist_o

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   10_o Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäss Anspruch 1_? dadurch gekennzeichnet, dass man das optisch aktiv a 1,5-Bioxo-"4" (carboxymethyl )«~7aß-Y~5 » 6,7 * 7a»tetra« hydroindan, worin Y hier und im folgenden einen niedrig« Alkylrest bedeutet _t mit einem Alkalimetallborhydrid behandelt» um das 1ß-Hydroxy-4-(carboxymethyl)-»5"OXo-7aß~Y-5j.6₅7₉7a~tetrahydroindan zu bilden, diese Verbindung einer katalytischen Hydrierung unter Verwendung eines Katalysators auf Palladiumbasis unterwirft, das Produkt dieser Reduktion mit einem Veresterungsagens behandelt» um das !»acton des 1ß-K-ü«4~(carboxymethyl)-5-hydro3cy"»7aß~Y-3aQf ,4ß,7,7a»tetrahydroindans zu bilden, worin R₁ hier und im folgenden den Hest einer organischen Carbonsäure mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, und dieses Lacton mit einer Alkalibase in wäßrig-alkoholischem Milieu behandelt, um das optisch aktive1ß«Hydroxy~4-(oarboxymethyl)~5-oxo-7aß-»Y-3aOC,4ß,5»6,7,7a">hexahyäroindaii zu bilden,

   11, Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Alkalinetellborhydridt, das Borhydrid des Natriums, Kaliums oder Lithiums ist und in stöchiometrischer Menge verwendet wird.

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   12_α Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator auf Palladiumbasis in Form von palladiumhaltigem Talk verwendet wird, wobei die Umsetzung in Wasser/Aeetonmilieu durchgeführt wirdο

   13„ Verfahren nach Anspruch 10_y dadurch gekennzeichnet, dass das Veresterungsacens eine niedrige organische Carbonsäure oder ein funktionelles Derivat hiervon ist«,

   Η» Optisch aktive Säuren bieyolisoher Struktur, die vom trans-Hexahydroindan abgeleitet sind und der allgemeinen formel:

   entsprechen, worin Y einen niedrig-Alkylrest bedeutet, sowie die Salze dieser Säuren mit anorganischen oder organischen Basen»

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   166859a

   20
   15» Rechtsdrehendes (öt^ ₉ gemessen in Äthanol) 1ß~Hydroxy«

   4~(earboxyme thyl )-5«oxo~7aß-methyl~3a ζ{ _? 4ß»5 _f 6 , 7»7a-hexa=° hydroindan und sein Släthylaminsalzo

   16, 1 ß~Hydroxy<=-4« ( 2⁹ -oarbomethoxyäthyl )-5~oxo°»7aß-methyl»

   17· 1ß

   raethyl-3a 9(,AB₉ 5»6 ₉ 7 ? 7a~hexahydroindan

   18. 1 ß-Acetoxy-4·= ( 2 * -earbome thoxyäthyl J^J-

   4ß _f 5,6,7»7a-hexahydroindan„

   19» 1 ß-Hydroxy-4~{ 5'»3^g -diphenyl~3 · -hydroxypropyl }■= 5"oxo-7aß«me thyl-3a^,4ß ₉ 5,6,7»7a-hexahydro indan·

   20, 1ß-Aceto%y-4»(3 * _t3^t«diphenylallyl)«-5-oxo-7aß=' raethyl-3a o(, 4ß» 516 ₉ 7, 7a~hexahydro indan _β

   21« 1 ß-Hydroxy-4<-( GarboxymetJiyl)-5-oxo»7aß-methyl-5 f 617 r7a-tetrahydroindan_o

   22. Das Laoton des iß-Acetoxy-4-(carboxymethyl)-5-hydPoxy 7aß-methyl~3a 0(»4ß»7 >7a-tetrahydroindane

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