DE1618333B2 - Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Benzolsulfonylharnstoffe und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
in welcher Z H, Q- bis Q-Älkoxy, Allyloxy, X Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder, falls Z C1 —C4-Alkoxy
oder Allyloxy ist, auch Wasserstoff bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen entsprechend Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
CO — NH — CH, — CH,
SX.
SO2NH-CO-NH2
mit wasserlöslichen Tropyliumsalzen, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel, umsetzt und die
entstandenen Benzolsulfonyl-cycloheptatrienylharnstoffe, zweckmäßig in alkoholischer Lösung oder in
Gegenwart von Dimethylformamid, bzw. die in Wasser gelösten Alkalisalze, in Gegenwart von Katalysatoren
wie Platin oder Palladium hydriert.
Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I
X
X
CO — NH — CH, — CH,
SO2 — NH — CO — NH
die als solche oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch
eine starke und langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen.
In der allgemeinen Formel bedeuten Z H, C1- bis C4-AIkoxy oder Allyloxy, X Fluor; Chlor, Brom;
Methyl; Methoxy oder, falls Z C1—C4-Alkoxy oder Allyloxy ist, auch Wasserstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der genannten Benzolsulfonylharnstoffe.
Dieses ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Benzolsulfonylharnstoffe
der allgemeinen Formel II
CO —NH-CH,-CH,-^
SO2NHCONH2
mit wasserlöslichen Tropyliumsalzen, zweckmäßig in Gegenwart säurebindender Mittel, umsetzt und die entstandenen
Benzolsulfonyl-cycloheptatrienylharnstoffe der allgemeinen Formel III
CONH — CH, — CH7
-SO2NHCO-NH
zweckmäßig in alkoholischer Lösung oder in Gegenwart von Dimethylformamid bzw. die in Wasser ge-
lösten Alkalisalze in Gegenwart von Katalysatoren wie Platin oder Palladium hydriert. Die als Ausgangsstoffe
verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II enthalten z. B. für den Bestandteil
dieser Formel folgende Reste:
CO-
OCH3 CO
CO—
OCH,
CO —
OC2H5
CO —
OC2H5
CO —
OCH3
CO —
OCH(CH3J2
CO —
COCO—
OCH3
CO
UCH,
CO
UCH,
CO —
OQH^n)
CO —
OC2H5
CO —
OCH2CH = CH2
Die Umsetzung der Benzolsulfonylharnstoffe mit Tropyliumsalzen wird zweckmäßig in Gegenwart
säurebindender Mittel, wie Alkalicarbonate und Alkalibicarbonate, vorgenommen. Man kann auch die als
Ausgangsstoffe verwendeten Benzolsulfonylharnstoffe in Form entsprechender Salze einsetzen. Als säurebindende
Mittel sind ferner organische stickstoffhaltige Basen, wie Pyridin oder Triäthylamin, geeignet.
Man arbeitet zweckmäßig im wäßrigen Medium,
kann aber auch wäßrig/organische Lösungsmittel, beispielsweise Gemische von Dimethylformamid und
ίο Wasser, Aceton und Wasser oder reine organische
Lösungsmittel, beispielsweise Pyridin, verwenden.
Als Reaktionstemperaturen kommen vor allem Temperaturen um 20° C in Frage. Man kann aber
auch unter Kühlung und bei mäßig erhöhter Temperatur arbeiten.
Die als Verfahrenserzeugnisse erhaltenen Benzolsulfonyl-N'-cycloheptatrienyl-harnstoff-Derivate
sind bemerkenswert rein. Sie können, falls erforderlich, durch Umkristallisieren aus Alkoholen, Alkohol/
Wasser-Gemischen oder anderen geeigneten Lösungsmitteln weiter gereinigt werden.
Als Tropyliumsalze kommen leicht wasserlösliche, z. B. Tropyliumbromid in Frage.
Die Hydrierung zu entsprechenden Benzolsulfonyl-N'-cycloheptyl-harnstoff-Derivaten
wird zweckmäßig in alkoholischer Lösung, im Falle von schwerlöslichen Verbindungen in Gegenwart von Dimethylformamid,
vorgenommen. Man kann aber auch die in Wasser gelösten Alkalisalze der Benzolsulfonyl-N'-cycloheptatrienylharnstoffe
hydrieren. Als Katalysatoren können allgemein solche verwendet werden, die für die Hydrierung von olefinischen Doppelbindungen
in Betracht kommen, beispielsweise Palladium oder Platin.
Die so erhaltenen BenzoIsuIfonyl-N'-cycloheptylharnstofle
der allgemeinen Formel I zeichnen sich durch starke blutzuckersenkende Wirkung aus. Die
blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen BenzoIsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt
werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert
nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine
längere Zeitdauer bestimmte.
So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (/f -
<2 - Methoxybenzamido) - äthyl) - Benzolsulfonyl]
- N'- cycloheptyl - harnstoff bzw. 10 mg/kg N - (4 - (ß -
<3 - chlor - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(cycloheptyl)-harnstoff
nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 39 bzw. 34%, und nach 24 Stunden von 27 bzw. 31% bewirken, während der
bekannte N-(4-Mcthyl-benzolsulfonyl)-N '-buty l-harnstoff
bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels
mehr hervorruft.
Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzol-
sulfonylhamstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den
N - [4 - iß - <2 - Methoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsuIfonylj-N'-cycloheptyl-harnstoff
in einer Dosierung von 0,06 mg/kg oder den N-[4-{/i-<3-chlorbenzamido>äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(cycIoheptyl)-harnstoff
in
einer Dosierung von 0,1 mg/kg an Kaninchen, so ist
immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung fest-
zustellen.
Die blutzuckersenkende Wirkung einiger weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt folgende
Tabelle:
5 6
K10 bedeutet blutzuckersenkende Wirkung an Kaninchen in Prozent nach peroraler Applikation von 10 mg
Substanz pro Kilogramm Versuchstier.
KG bedeutet die Minimaldosierung der Substanzen in mg/kg, die am Kaninchen noch eine deutlich meßbare
Senkung des Blutzuckerspiegels bewirkt.
K10 (%) p. o. nach Γ
24
48/72 (mg/kg)
N-[4-(/K2,5-Dimethoxy-benzamido>- 42 29 25 40
äthyl)-benzol-sulfonyl]-N'-cycloheptyl-
harnstoff
N-[4-(/K2-AlIyloxy-5-chlor-benz- 30 24 25 15
amido>-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-cycIo-
heptyl-harnstoff
N-[4-(/K2-Äthoxy-5-chlor-benzamido>- 30 28 10 24
äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-
harnstoff
N-[4-(/9-<2-Methoxy-5-methyl-benz- 40 23 15 42
amido)-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-cyclo-
heptyl-harnstoff '
N-[4-(/?-3-MethyI-benzamido-äthyl)- 21 28 32 31
benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-
harnstoff
N-[4-(3-<2-Methoxy-5-chlor-benz- 13 10 21 14
amido>-äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-cycIo-
heptyl-harnstoff
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-brom-benz- . \ 12 8 17 23
amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycio- :
heptyl-harnstoff ,
heptyl-harnstoff ,
N-[4-(/?-<2-Methoxy-5-fluor-benz- ! 26 32 28 26
amido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclo-
heptyl-harnstoff :
Nr.[4-(^-<2-n-Butoxy-5-chlor-benz- ,,7... 20 24 18
araido>:äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyelo- ,, ,
heptyl-harnstoff . · . ..·■■;.:
0 0,3
0,01
0,04
24/0 0,003
0,3
0,08
0,02
Die beschriebenen Benzplsulfonyl-harrtstoffe dienen
zur Herstellung von oral verabreichbaren.Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur: Behandlung
des Diabetes mellitus. :
ί;-.Λ· ::...·" ' .·;·..· B ei s ρ ie 1 ·!·;:■■ ■ .;; Li' >.
-: ä) N-[4-(^3-Methylberizamid0-ätnyi)- ;
benzolsulfony^-N'-cycloheptätriehyliiarnstofr
benzolsulfony^-N'-cycloheptätriehyliiarnstofr
b) N-[4-(/<-<3-Methylbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff
5 g der nach a) erhaltenen Verbindung werden in Methanol unter Zusatz von etwas Dimethylformamid
gelöst und bei Zimmertemperatur mit Palladium hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme dampft
man das Lösungsmittel ab und kristallisiert den Rückstand aus wäßrigem Methanol um. Schmelzpunkt
147° C. :·.."
Auf analoger Weise erhält man aus den entsprechend hergestellten Cycloheptatrienyl-harnstoffen :
12 g N-[4-(/f-<3-Methylbenzamidp>'äthyl-benzolsulfonyO-harnstoff
(Schmelzpunkt 200° C) werden in einem geringen Überschuß zu 2 n-Natriumhydroxyd
gelöst, die Lösung ,wird mit 150 ml Wasser verdünnt,
und unter Rühren werden bei Raumtemperatur 9 g Tropyliumbromid, gelöst in 50ml Wasser, langsam
eingetropft. Dabei wird durch laufende Zugabe von 2 n-Natriumhydroxyd der pH-Wert der Reaktionslpsung
dauernd schwach alkalisch gehalten. Danach rührt man das Gemisch noch 3Q Minuten, säuert es
mit verdünnter Essigsäure an, wobei der N-[4-(/<-<'3-Methylbenzamido
>-äthyl-benzolsujfqnyl] - N'-cycloheptatrienylharnstpff
ausfällt. Er schmilzt bei 141 bis 143"C (Zers. aus Methanol/Wasser). . ;;
den N-[4-(/K2-Methoxybenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 165° C (aus Methanol/Wasser),
den N-[4-(/K3-ChIorbenzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycloheptyl-harnstoff
vom Schmelzpunkt 162° C,
den N-[4-(/K2-Methoxy-5-chlorbenzamido>äthyO-benzolsulfonyll-N'-cycloheptyl-
harnstoff vom Schmelzpunkt 140° C (aus
Methanol/Wasser),
den N-[4-(/K2-Methoxy-5-brombenzamido>äthyO-benzolsulfonylj-N'-cydoheptyl-
harnstoff vom. Schmelzpunkt 150° C (aus
,, Methanol/Wasser),, . l - ;
7 ' 8
den N-[4-(/K2,5-Dimethoxybenzamido>- den N-[4-(/K2-Äthoxy-5-chlorbenzamido>-
äthylJ-benzolsulfonylj-N'-cycloheptyl- äthyl)-benzolsuIfonyl]-N'-cyclohexyl-
harnstoffvom Schmelzpunkt 101°C(Methanol/ harnstoff vom Schmelzpunkt 140°C(Methanol/
Wasser), Wasser),
den N-[4-(//-<2-Allyloxy-5-chlorbenzamido>- 5 den N-[4-(/<-<2-Methoxy-5-fiuor-benzamido>-
äthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexyl- äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cycIoheptyl-
harnstoff vom Schmelzpunkt 75°C (Methanol/ harnstoff vom Schmelzpunkt 174° C (Methanol/
Wasser), Wasser).
Claims (1)
1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel
X
X
CO — NH — CH2 — CH2
SO2
NH — CO — NH
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