DE2166359A1 - Bis- eckige klammer auf (4-acylamidophenoxy)-alkyl eckige klammer zu -aether und ein verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

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DR. BERG DIPL.-ING. SlAPF DIPL.-ING. SCHWABE DR. DR. SANDMAIR

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^!:Bis- [ (4-acylaraidophenoxy) -alkyl]-äther und ein Verfahren zu ihrer Herstellung"

Die vorliegende Frfindung betrifft Bis--[ (4-acylamiäophenoxy ) alkyl]-äther und Verfahren zu ihrer 'Herstellung.

Tiere werden mit Leberegeln infiziert, wenn sie mit verkapselten Formen von Cercariae. einem Zwischenstadium im Ent-

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wicklungskreislauf des Leberegels, verunreinigtes Putter zu sich nehmen. Die Cercariae durchlaufen die Darmzysten des Wirts, dringen in die Darmwandung ein und nehmen ihren Weg zur Leber. In diesem Stadium sind sie mikroskopisch klein, wachsen aber während ihrer Wanderung um das Leberparenchym. Dies verursacht eine beträchtliche Zerstörung des Lebergewebes und kann zu dem Öyndrom der akuten Fascioliasis führen, die normalerweise den Tod des V/irtes herbei- ^ führt, wenn massive Infektionen vorliegen. Wenn dan Tier überlebt, erreichen die Leberegel gegebenenfalls die Gallengänge, wo sie zu ausgewachsenen Würmern reifen. Das Vorhandensein massiver Infektionen in aen Galiengängen läßt das Syndrom chronischer Fascioliasis entstehen, die eine ernsthafte, kräftezehrende Erkrankung des Wirtes darstellt. Bisher waren Heilmittel gegen Leberegel bekannt, die nur die reifen oder halbreifen Würmer toten, während die unentwickelten Würmer gegenüber derartigen i...eilmitteln bis heute resistent waren.

Es wurde nurmehr gefunden, daß Bis-L(4-acylamidophenoxy)-alkyl]-äther der allgemeinen Formel I, wie nachfolgend erläutert, zur Bekämpfung von Infektionen von Leberegeln in Säugern und besonders zur Bekämpfung von Infektionen un-. reifer Würmer von Fasciola spp. wirksau sina, wobei in

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aer roriuel

K-CU.u

O.A.O

A-CO. R

(D

uie iteste R und K gleich oder verschieden sind und jeder icest Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte, aliphatiscne Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 7 ivohlenstoffatomen oder eine ungesättigte, aliphatiscne Kohlenwasserstoff gruppe mit 2 bis 4 ^oalenstoffatomen ist, die

2 3
Reste R und R gleich oder verschieden sind und jeder Rest Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und A -CR-, -(Cn )-, -Cn -0-Ch - oder die Gruppe

ist, worin die Reste X und X gleich oder verschieden sind und jeder nest wasserstoff oaer eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 kohlenstoffatomen ist.

1
der nest R oder R eine gesättigte, aliphatiscne ivoh-

lenwasserstoffgruppe ist, kann diese durch eine Hydroxylgruppe, eine Aminogruppe, eine iJ-Alkylaminogruppe, eine ij,J-uialkylaiainogruppe oder eine Carbonylgruppe, beispiels weise eine ücylgruppe, substituiert sein, wobei die voraus

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gehend angegebenen "Alkyl·¹- und '"Acyl^:t-Gruppen jeae 1 ois 4 üohleiiütof f atome auf v/eisen.

V.enn der Rest K oder Ll ein gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen ist, kann er eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe oder eine cyclische Gruppe, wie eine Cycloalkylgruppe, sein, ist aber vorzugsweise eine geradkettige (n-)-Alkylgruppe, und wenn R oder R eine ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe ist, iat sie vorzugsweise eine Alkenylgruppe oder eine Alkylalkenylgruppe, wobei solche Gruppen vorzugsweise eine äthylenische Bindung aufweisen. A ist vorzugsweise -CiI-, --CH₀-CH₀-O-CI-I₀-CII₀-,

C- CC. C C-

-Cu-CH₀-O-CH₀-CH- -CH₀-CH-O-CH -CH -

I^{2 2}\ oder ²J I ^{2 2} CH₃ CH₃ CH₃ ClI₃

Eine bevorzugte Unterklasse von Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen, worin die Reste

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R und R gleich oder verschieden sind und jeder Wasserstoff oder ein gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die Reste R und R beide Wasserstoff sind und A die Gruppe

X¹

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₃ worm X und X gleich oder verschieden und jeder der Reste ./asserstoff oder eine Methylgruppe ist.

Es wird angenommen, daß die gesamten Verbindungen der allgemeinen Formel I neu sind, ausgenommen die Verbindungen,

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worin R = R = r'Iethyl und entweder R = R = H, wenn A -Cii- oder -(CtI^) - ist oder R = R-* = H oder Methyl, wenn A -Cru-Ch -O-CHp-CH - ist. Diese Verbindungen wurden bereits in der Literatur als Zwischenprodukte zur Synthese ihrer Derivate beschrieben, jedoch wurde ihnen keine biologische Wirksamkeit zugeschrieben (J. Chem. Soc, 1931, 1765-71; Beilstein's Handbuch der Organischen Chemie, 13, 464 und Chemical Abstracts, I960, 54, 5528f).

Es ist für den Fachmann klar, daß von solchen Verbindungen der allgemeinen Formel I Säureadditionssalze gebildet werden können, worin entweder eine oder beide Gruppen R und R gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen, die durch eine Amino-, N-Alkylamino- oder k,N-Dialkylaminogruppe substituiert sind, bedeuten. In der nachfolgenden Beschreibung sollten, es sei denn, daß dies anders angegeben ist, die Verbindungen der allgemeinen Formel I so ausgelegt werden, daß diese Bezeichnung Säureadditionssalze der hier definierten Verbindungen beinhaltet.

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BAD ORiQINAL

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I gegen experimentelle Infektionen von Fasciola gigantica bei Mäusen, Infektionen von Fasciola hepatica bei ivaninchen und Wiederkäuern, einschließlich Schafen und Rindern, und Infektionen von Fasciola gigantica bei Kälbern v/irksam sind. Der Prozentsatz der Abtötung einer Leberegelinfektion durch eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist natürlich von der Dosis abhängig und es wurde festge-

fc stellt, daß die Dosis, die zur Bekämpfung der Infektion erforderlich ist, umso geringer sein kann, je jünger die Würmer sind. So erzielt man mit einer Dosis von 60 bis 100 mg von einer der bekannten Verbindungen der Formel I (K = R¹ = CH,; R² = R³ = M; A = -Chg-Cli -O-CHg-CH -) pro kg Körpergewicht bei oraler Dosierung bei Schafen, die mit F. hepatica infiziert sind, eine nahezu vollständige Beseitigung (90 bis 100 %) der drei Tage bis sechs lochen alten Egel. In den meisten Fällen ist eine orale Dosis von ungefähr 100 bis 120 mg der gleichen Verbindung pro kg

" Körpergewicht erforderlich, um eine nahezu vollständige Beseitigung von Leberegeln in allen Altersstufen einschließlich ausgewachsener Würmer von 9 Wochen und älter zu bewirken, und eine orale Dosis von 80 bis 120 mg pro kg Körpergewicht liefert typxscherwexse eine Reinigung von 85 bis 95 %> sogar in Fällen schwerer klinischer Infektionen.

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^ei der alleinigen Behandlung von Infektionen ausgewaehaaner kursier liefert eine orale Dosis dieser Verbindung von 100 bis 120 mg pro kg Körpergewicht eine nahezu vollständige-Befreiung₃ obgleich aie Dosierung auf eine Lohe bis zu 200 mg pro kg, wenn gewünscht, erhöht vier den kann.

_.iner Dosis einer Verbindung; der allgemeinen Formel I Kann eine zweite Dosis innerhalb von ungefähr 4 tiochen folien, wobei jecloch aus praktischen Gesichtspunkten wahrscheinlich deren Anwendung nacii ungefähr 5 bis ü i-Zocnen zweckmäßiger ist. Im Falle von sehr leichten Leberegelinfektioiien kann die zweite Dosis bis zu 8 Wochen verzögert werden.

solange die Tiere sich unter Befallsbedingungen aufhalten, KUß man annehmenj daß die Tiere kontinuierlich erneut infiziert werden können, und es ist daher in der Praxis besonders vorteilhaft, diese Dosen regelmäßig während der geeigneten Zeit in Abständen von ungefähr 4 bis 8 Wochen zu verabfolgen.

.eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann zur Behandlung von Leberegelinfektionen bei Säugern, einschließlich F.hepatica bei Wiederkäuern, wie Schafen, Rindern, Ziegen und Büffeln und bei Sehweinen und Pferden und F. gigantica bei Wiederkäuern, wie Schafen und Rindern, verwendet werden.

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BAD ORIGINAL

Die Verbindung wird vorzugsweise oral in einer Dosis zwischen 40 und 200 mg pro kg Körpergewicht verabfolgt.

Im allgemeinen wurde festgestellt, daß eine Dosis von 80 bis 120 i;ig pro kg erforderlich ist, um Infektionen sowohl von ausgereiften wie auch von unreifen Würmern und eine Dosis von 60 bis 100 mg pro kg bei Infektionen von unreifen Würmern zu bekämpfen.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann zur Behandlung von Leberegelinfektionen als Wirkstoff allein verabfolgt werden, ist aber vorzugsweise ein Bestandteil einer pharmazeutischen Formulierung, die zusätzlich ein oder mehrere inerte Träger enthält, die üblicherweise in pharmazeutischen Zubereitungen als Träger für den Wirkstoff verwendet werden. Die bevorzugten !Formulierungen sind solche, die zur oralen Verabfolgung geeignet sind, wobei sie von 5 bis 95 Gew.-/ä einer Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten. Wenn eine Verbindung der allgemeinen Formel 1 als Wirkstoff allein verwendet wird, geschieht dies vorzugsweise in Form eines Pulvers.

In der nachfolgenden Beschreibung der vorliegenden Erfindung ist unter der Bezeichnung "inert" zu verstehen, daß der Träger pharmazeutisch für den Wirt der Infektion, dem die Formulierung verabfolgt wird, verträglich ist.

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BAD ORIGINAL

Jie Darbietung eines Wirkstoffs (nämlich eine Verbindung der allgemeinen Formel I),in einer pharmazeutischen Formulierung, kann in Form diskreter Einheiten, wie Tabletten, x.apseln oder Cachets erfolgen, v/obei jede eine vorausbestir.tmte iienge Wirkstoff enthält, weiterhin als PuHver oder Granulate oder als Lösung oder als Suspension in einer wässerigen Flüssigkeit, einer nichtwässerigen Flüssigkeit oder in einer flüssigen Wasser-in-öl Emulsion. Der Wirkstoff kann ebenso als Pille, Latwerge oder Paste in der Währung oder einer uahrungsergänzung für den "Wirt, in Pellets, DaIz- oder Ulockleckeri, die besonders für große Tiere, wie Jchafe und Rinder geeignet sind, verabfolgt werden.

Formulierungen können nach irgendeinem in der Pharmazie bekannten Verfahren hergestellt werden, wobei alle Verfahren die Stufe des Einbringens des Wirkstoffs in ein Gemisch mit dem Träger beinhalten, der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann. Im allgemeinen werden Formulierungen dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff einheitlich und innig mit flüssigen Trägern oder fein verteilten, festen Trägern oder beiden in Verbindung bringt und dann, soweit erforderlich, das Produkt in aie gewünschte Formulierungsform bringt. Die Formulierungen können einen oder mehrere der üblichen zusätzlichen ßeotanuteile enthalten, die zur Herstellung von Wurmmitteln

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BAD ORlGff\|_AL

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verwendet werden, wie feste und flüssige streckmittel bzw. Verdünnungsmittel, (wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Glucose, btärken, Dicalciumphosphat oder Calciuiuphosphat für Tabletten, Granulate, dispergierbare und anfeuchtbare Pulver, Cachets und Kapseln, Erdnußöl, Olivenöl oder iithyloleat für weiche Kapseln, Wasser oder Pflanzenöl für wässerige und nichtwässerige Suspensionen, Emulsionen und Fasten)ι bindemittel, (beispielsweise Stärke, Zucker, Glucose, jaethyl- ^ cellulose, Akazienharz, Carrageen oder Gelatine für Granu-

late und Tabletten); oberflächenaktive Mittel, (beispielsweise ι!atriumlaury!sulfat, Cetrimid oder Polyoxyätäylensorbitanraonolaureat für Tabletten, Pulver und Granulate; rfatriurnsalz einer Alkylnaphthalinsulfonsäure, SorbitanMono-

kondensat , oleat, Ceto-Stearylalkohol und ein Emulgiermittel von I«,^:onylphenol und Äthylenoxid für Pasten und benetzbare Pulver); Gleitmittel, (beispielsweise flüssiges Paraffin, Talk, Stearinsäure, Hagnesiumstearat oder Polyäthylen^lykol für Tabfetten); Dispergiermittel, (beispielsweise Dinafcriurn-P salz des Kondensationsprodukts von rjaplithalinsulfonsäure und B'ormaldehyd und Calciumligninsulfonat für benetzbare Pulver, Pasten und Suspensionen); Geliermittel, (beispielsweise kolloidale Tone, Schwefelsäureester eines PolysaccharMs für wässerige Suspensionen); Suspendier- und l'lindickruittel, (beispielsweise Traganthgummi, Xanthangum, Alginate, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose und iiydroxyäthylcellulose für wässerige Suspensionen, Pasten auf

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wässeriger Basis und benetzbare Pulver) und Feuchtigkeitsvermittler, (beispielsweise Glycerin Tür Pasten auf Wasserbasis) und andere pharmazeutisch verträgliche, zusätzliche Bestandteile, wie Konservierungsmittel, Puffer und Antioxidationsmittel, von denen bekannt ist, daß sie als Träger in solchen Formulierungen brauchbar sind.

Sine Tablette kann durch Druck oder Formung, gegebenenfalls rait einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen hergestellt werden. Gepreßte Tabletten können dadurch hergestellt werden, daß man in einer geeigneten Vorrichtung den Wirkstoff in frei fließender Form, icLe als Pulver oder Granulate, gegebenenfalls gemischt mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inerten Streckmittel, oberflächenaktiven oder Dispergiermitteln, preßt. Geformte Tabletten können durch Verformen eines Gemische einer mit einem inerten, flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchteten, pulverförmigen Verbindung in einer geeigneten Vorrichtung hergestellt werden. Zi.-eckmäßigerweise enthält jede Tablette von 0,5 bis 4,0 g »,irkstoff.

Granulate können nach dem Verfahren Naßgranulation hergestellt werden, wozu man den angefeuchteten, pulverisierten Wirkstoff mit einem Bindemittel in einer inerten Flüssigkeit anfeuchtet und die angefeuchtete Hasse trocknet oder daß man die Verfahren der Vorverdichtung oder des Vorver-

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— Ip _

pres-sens verwendet. Die Granulate können Tieren in einem inerten, flüssigen Träger oder in Form einer Cachette oder einem flüssigen oder pulverisierten, festen Streckmittel oder in einer Suspension mit V/asser oder einem Öl verabfolgt werden. In einem Trank oder einer Suspension wird es vorgezogen, weitere zusätzliche Bestandteile, wie ein Dispergiermittel, zu verwenden.

Ein dispergierbares und benetzbares Pulver kann dadurch hergestellt werden, daß man den fein verteilten Wirkstoff mit einem iJetzmittel mischt und dann das Pulver dem Wirt als Suspension oder Dispersion in wasser verabfolgt, t/enn gewünscht, können Dispergier-, Suspendier- oder Eindickmittel verwendet werden. Diese Formulierungen enthalten vorzugsweise von ungefähr 15 bis 85 Gew.-% Wirkstoff.

Eine Paste kann in einem flüssigen Verdünnungsmittel, das den wirkstoff suspendiert, formuliert werden. Ein Versteife fun&s- oder Eindickmittel und ein Feuchthalter kann zusammen mit einem Metzmittel, wenn das flüssige Verdünnungsmittel wasser ist, zugegeben werden. Wenn eine Emulsionspaste (öllos oder wasserlos) hergestellt werden soll, sollten ein oder mehrere oberflächenaktive Mittel inkorporiert werden. Von ungefunr 25 bis oO Gew.-ίό dieser Pastenförmiglierungen können Wirkstoff sein, jedoch sollten, wenn ge-

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ririgere Konzentrationen verwendet werden, ausreichend Versteifungoüer zlindickmittel zubegeben xverden, um die ^.ev/änsente Viskosität zu erhalten.

suspensionen des Wirkstoffs in einem inerten flüssigen xrä_faer sind im wesentlichen den Pasten gleich, habende-■_ioch eine geringere Viskosität. Sie können unter Verwenuun_b von Wasser oaer einem anderen inerten Verdünnungsmittel als flüssigem Träger zusammen mit einen; Dispergier- oder .jetzmittel formuliert werden. Andere bestandteile, //ie i.inuiek-j Gelier- und ouspendierungsmittel können eben-.3ο zu^e^eben vierden. Diese Formulierungen können den Wirkstoff ia sehr verschiedenen Konzentrationen enthalten, jeaoch wira natürlich bei einer hohen Konzentration die Viskosität der Formulierung erhöht, und die Formulierung kann msnr eine Paste als eine Suspension sein. Iu₁ Hinblick auf die Konzentration der verbleibenden bestandteile, sollten db Formulierungen un_oefähr 5 bis jO Gew.-X Wirkstoff enthalten.

,.ei Futterzusätzen ist der Wirkstoff im allgemeinen in größeren iengen im Verhältnis zu den Zuschlagoestandteilen vorhanden, und die Zusätze können unmittelbar oder nach vorausgehendem i-ischen oder Verdünnen zugegeben vierden. ,-'-.-iopiele fir zusätzliche bestandteile für solche Forruu-

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- lierungen sind beispielsweise feste, oral aufriehmbare Träger, wie Maismehl, Attapulgit-Ton, Sojamehl, iieizenschrotj Sojaschrot, verdauliche Pflanzenraaterialien und Fermentationsrückstände. Der Wirkstoff wird gewöhnlich in einen oder mehrere der zusätzlichen Bestandteile eingemischt und innig und einheitlich durch Mahlen, Troinueln oder Rühren mittels herkömmlicher Vorrichtungen disperglert. Formulierungen, die un_üefähr 1 bis 90 Ge\i.-.i Wirkstoff enthalten, sind besonders geeignet, Futtermitteln auge-P führt zu werden, um die gewünschte Konzentration zur Kontrolle von Infektionen über die Futterrationen zu erreichen.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann entweder allein als alleiniges Behandlungsmittel gegen eine Leberegelinfektion oder zusammen mit anderen Substanzen verabfolgt werden, die die Wirksamkeit der Verbindung vervollständigen oder ergänzen. Solche zusätzliche Substanzen können J₃IeIeIizeitig als getrennte Dosis oder zusammen. i:.it einer Verk bindung der- allgemeinen Formel I in einer ± ortiulierung verabfolgt werden, und es können dazu andere »',iurr;auifctel gehören, die eine Wirksamkeit gegen andere Parasiten, wie Cestoden (Bandwürmer) oder üematoden, aufweisen. Zu solchen zusätzlichen Substanzen gehören Pheriothiasin, Piperidinderivate, beispielsweise die Citrat-, Adipat- una i-hospii&fcaalze, Ürganophosphoverbindungen, beispielsweise ^:-'_ao-ui-

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(2-chloräthyl)-O-(3-chlor-4-methylcumarIn-7-yl)-phosphat (Haloxon.) , 4-tert. -Butyl-2-ehlorpheny l-rT-methyl-O-inethy 1-phosphoramidat (Ruelene = Warenzeichen), O,O-Diäthyl-O-(3~chlor-4-methyl-7-cuiiiarinyl)-phosphorthioat (Couraaphos), 0₃0-Dläthyl-0-ⁿaphthaloxImid-phosphat (Haphthalophos), OjO-Dimethyl^^^-trichlor-l-hydroxyäthylphosphonat (Trichlorfon) j Benzimidazolanthelrnintie-Ilittel wie 2-(4-^Eiliiazolyl)-benziraidazol (Thiabendazol) , lietliyl-5-n-butylbenziEiidazol-2-carbamat (Parbendazol) ₃ und Isopropyl-2-(4-thiazolyl)-benzimidazol-5-carbamat (Cambenaazol), quartäre ABinioniurnanthelmintica_s wie W-Benzyl-Ii ,ii-dimethyl-Ä-(2-phenoxyäthyl)-arnnoniuiiisalze wie die 3-Iiydroxy-2-naphtlioatuna-erabonatsalze (Bepheniumsalze), N₃il-Dialkyl- ^-alkoxy-ä-naphthamidantheiißintica viie N,H-Dibutyl-4-hexyloxy-a--naphthaiiiidin (Bunaiaidin), dl- und 1-2,3,5_S6-Tetrahydro-6-phenyliraidazo-(2,l-b)-thiazolsalze (Tetramisole), trans-l-;:ethyl-2-[2-(2-tΐlienyl)-vinyl·3-l_^ ^]^-5_a6-tetrahydropyrirnidintartrat (Pyrantel tartrate), cis-l₃4,5_a6-Tetraliydro-l-i.,ethy 1-2- [ 2- ( 3-iaethyl-2-thienyl) -vinyl] -pyrimidintartrat (ϊ-Iorantel tartrate), polyhalogenierte Benzanilidanthelrdntica wie 3,3's5_s5'_a6-Pentachlor-2,2'-dihydroxybenzaniliu (Oxyclozanide) _s 2-Acetoxy-il^l-chlor-3,5-dijodbenzanilia (Clioxanid), 3,4* ,5-Tribronisalizylanilid (rribrcw^alan), 3,5-Dijod-3^f-chlor-4'-(p-chlorphenoxy)-sailzyl&fillid (Rafoxanid) , 5-Jrorii-2-hydroxy-4' -brombenzili:J₃ ü,2' -jjiiiydroxy-3,3'-dinitro-5,5' -dichlorbiphenyl

, 2,2' -Dihydroxy- 3 ₃ 3'75j5' ₃6,6' -hexa-chlor-

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-IG-

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dipheny line than (Hexachlorophene), l,4-bis-(Trichlormethyl)-benzol (Hetol), 3-Jod-4-hydroxy-5-nitrobenzonitril (Uitroxynil) und 5-Chlor-N-(2'-ChIOr-*!¹ -nitrophenyl)-salizylamid (Niclosarnice).

Eine besonders bevorzugte Kombination beinhaltet eine Verbindung der allgemeinen Formel I und Oxyclozanid, vorzugsweise im Verhältnis von 40 bis 100 lüg/kg bzw, 2,5 bis
15 mg/kg oder weniger. Oxyclozanid ist besonders xfirksam
gegen ausgewachsene Leberegel und ergänzt bei Kombination
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I deren '.-lirksamkeit.

Es wurde festgestellt, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I systematisch wirksam sind gegen Insektenparasiten bei Säugern, und sie weisen beispielsweise Wirksamkeit auf gegen Stomoxys calcitrans (Wadenstecher), wenn man sie dem Wirt nachfolgend verabreicht. Die Verbindungen sind weiterhin ψ wirksam gegen Infektionen bei Säugern durch Fliegenlarven
des Stamms Oestrus und besonders gegen Infektionen der
Larven von Oestrus ovis, der ilasenbremse des Schafes.

Tiere wie Schafe, Ziegen und Kamele, werden durch die
ausgewachsene Fliege, die junge Larven um die Nasenlöcher
des Wirts ablegt, infiziert, wobei die Larven aufwärts

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kraulen, um als Parasiten in der Nasenhöhle und benach- ' barten Lnoclienhöhlen zu leben. Die Larven reizen die Nasenschleimhaut und verursachen die Sekretion eines klebrigen, schleimigen Sxudats, wobei eine Knochenerosion des Schädels und sogar ein Hirnschaden auftreten kann, wobei die B¹Ortbewegung des Wirts beeinflußt werden kann. Die infizierten Tiere haben einen Nasenausfluß zusammen mit verringerter Freßlust, was gewöhnlich zur Abmagerung und in Fällen einer schweren Infektion zum Tod des Tieres fährt.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann daher zur Behandlung von Oestrus-Infektionen bei Säugern verwendet v/erden, wozu man eine systemisch wirksame, insektizide Konzentration der Verbindung in dem Körper des Säugers bildet, nachdem man die Verbindung dem Säuger verabfolgt hat. Die Verbindung wird vorzugsweise oral verabfolgt. Wenn sie in dieser V/eise verabfolgt wird, würde die systemische Wirksamkeit gegen Insektenparasiten bei einer Dosierung von bis zu 200 mg pro kg Körpergewicht des Wirts oder bei einer so geringen Dosierungshöhe, wie 40mg/kg oder wesentlich geringer, festgestellt. Eine Verbindung der allgemeinen Formel I kann zur Behandlung von Insektenparasiten als Wirkstoff allein verabfolgt werden, ist jedoch vorzugsxveise ein Bestandteil einer pharmazeutischen Formulierung, wie

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vorausgehend beschrieben.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach irgendeinem Verfahren hergestellt werden, von dem bekannt ist, daß es zur Herstellung von Verbindungen ähnlicher chemischer Strukturen geeignet ist. Es können daher die Verbindungen in der Weise hergestellt v/erden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

Z-A-Z (II)

worin Z ein reaktionsfähiges, nukleophiles Atom oder eine reaktionsfähige, nukleophile Gruppe ist und A die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Alkaliiaetallsalz eines p-Iiydroxyacylanilids der allgemeinen Formel III

(Ill)

worin "Alk" zweckmäßigerweise Kalium oder natrium, der

1 2 3

Rest B R oder R und der Rest E R oder R , wie oben in der allgemeinen Formel I erläutert, ist, umsetzt. In der allgemeinen Formel II ist Z vorzugsweise ein iialogenatoni, beispielsweise Chlor, Brom oder Jod oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe, wobei jedoch andere Alkansulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder Aralkylsulfonyloxygruppen stattdessen verwendet werden können. Die Reaktion wird in einem flüssigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise eine polare Flüs-

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sigkeit ist und geeigneterweise ein gegebenenfalls wässeriges Alfcanol, zweckmäßigerweise ein niedriges Alkanol, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol oder Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methyl-2-pyrollidon oder deren Gemische sein kann, vienn Z Chlor ist, wird es bevorzugt, eine geringe i-ienge Kaliumiodid in das Reaktionsgemisch aufzunehmen. Die Reaktionspartner sind vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von ungefähr 2 : 1 der Verbindungen der allgemeinen Formeln Illbzw. II vorhanden, wobei jedoch geeigneterweise ein leichter Überschuß einer Verbindung der allgemeinen Formel IHverwendet wird. Die Reaktionspartner können zusammen unter einer inerten Atmosphäre, beispielsweise Stickstoff, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs erhitzt werden. Es ist darauf hinzuweisen, daß die nach diesem Verfahren am zweckmäßigsten hergestellten Verbindungen

allgemei]
R² = R³ ist.

1 der allgemeinen Formel I solche sind, worin R=R und

Es ist natürlich klar, daß im Laufe der oben angegebenen Reaktion die Verbindungen der allgemeinen Formeln IV und V als Übergangszwischenprodukte gebildet werden

-O-A-Z (IV)

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BAD ORIQiNAL

Z--A-0~Y y-N.CO.B (V)

wobei in den allgemeinen Formeln Z, A, E und E die oben angegebene Bedeutung haben und daß natürlich eine Verbindungder allgemeinen Formel I von Anfang an dadurch hergestellt werden kann, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV oder V mit einer ungefähr äquimolaren Menge der Verbindung der allgemeinen Formel III unter den voraus beschriebenen Bedingungen umsetzt. Es Ist weiter darauf hinzuweisen, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel

»12 3 bei denen sich K von R und R von R unterscheidet, vorzugs-

. vveise in dieser V/eise hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, wie sie oben erläutert wurden, können gegebenenfalls in situ aus dein entsprechenden Phenol unter Verwendung von basischen Reagenzien, wie riatriumhydrid, ^aliumhydroxid, Natriumhydroxid, einem Alkalimetallalkoxid, beispielsweise Kalium-tert.-bitoxid, ..jatriumäthoxld, ϊ-Iatriuininethoxid oder einem Gemisch ^ eines Alkalimetallcarbonats und eines aliphatischen .etons₅ beispielsweise Kaliumcarbonat und Aceton, hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können ebenso durch Acylierung eines Amina der allgemeinen Formel Vl

BAD ORSGINAL -Ü-A-O-/' N)N-I^ (VI)

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- 2 I -

2 3 Hergestellt werden, wobei m der l'Ormel K und K die ODen angegebene Bedeutung nahen und beide K -iieste '»vasseratoif sind oder einer ./asserstoff und der andere eine ...Ou-aruppe ist, worin i-i einer der üeste K und il , wie oben uefiiiiert, ist und worin A die in jJezu^ auf die allgemeine i-'oriael I definierte Bedeutung hat. Die Acylierung kann nach irgendeinem bekannten Verfahren und geeigneterweise in einem polaren oder nichtpolaren flüssigen i-iedium durchgeführt werden, wobei dessen beschaffenheit von dem verwendeten iicylierungsmittel abhängig ist.

wenn ...:iure verwendet'wird, wird es bevorzugt, die lieaktionspartner mit dei.i Säureüberschuß zu erhitzen. Wenn ein Gäureanayarid verwendet wird, kann Wasser, ein aromatischer Kohlenwasserstoff, wie Benzol, ein halogenierter, aliphatischer xlonlenwasserstoff, wie Chloroform oder ein Äther, wie uioxan, als flüssiges Medium verwendet werden. Ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein iither kann ebenso cils flüssiges ,tedium verwendet werden, wenn ein oäurechlorid als Keaktionspartner gewählt wird und die umsetzung gegebenenfalls in Anwesenheit einer tertiären organischen 3ase aurch^efüxirt wird, kin Äther, ein aromatischer Kohlenwasserstoff oder ein halogenierter, aliphati&cher Kohlenwasserstoff kann ebenso als flüssiges Medium verwendet werden, v/enri ein r.eten als Acylierungsiuittel gewählt wird. Das

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liuiii kann ein Überschuß des Acyllerurigsmittels über die geforderte Reaktionsbedingungsgleichung sein, wenn man beispielsweise einen Alkylester verwendet. Die frorinaffiiäoderivate, d.h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I worin entweder einer oder beide Reste R und Ii Wasserstoff sind, werden vorzugsweise unter Verwendung von Ameisensäure hergestellt j die im Überschuß verwendet v/erden kann, um als Lösungsmittel zu dienen.

Die Verbindungen im Rahmen der allgemeinen Pοreel I₅ wo-

1 rm entweder einer oder beide Reste R und R gesättigte, aliphatiseiie Kohlenwasserstoff gruppen sind, die durch eine Amino-, H-Alkylamino- oder Μ,Ν-ülalkylaiüinogruppe substituiert sind, können ebenso dadurch hergestellt werden, daß man Ammoniak oder ein primäres oder sekundäres Alkylamin, je nach Eignung, mit der entsprechenden ualogen-substituierten Verbindung umsetzt, und diese letztere kann selbst aus dem Amin der allgemeinen Formel VI durch i-a

™ beispielsweise unter Verwendung eines Ralogen-substituier-

ten Mono carbonsäure, wie z.B. i-ionochloracetylchlorid, hergestellt werden.

Solche Verbindungen, wie sie im Rahmen der allgemeinen Formel I oben definiert wurden, die Säureadditionssalze bilden, können als solche oder als deren Base isoliert und gegebenenfalls je nach Eignung zu der Base, einem 3äure-

BAD ORIGfNAL

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addltionssalz derselben oder dem Salz einer anderen Säure nach an sich bekannter Weise umgewandelt werden.

Auf Grund der vorliegenden Erfindung ist es daher nun möglich, "neue Zubereitungen und pharmazeutische Formulierungen zu erhalten, welche die Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls mit einem inerten Träger, enthalten.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die nachfolgenden Versuche belegt.

Versuch A Behandlung von F. hepatica

dew folgenden Versuch wurde als Verbindung der allgemeinen Formel I Bis-[ß-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther mit einer Partikelgröße von 3,0 μ verwendet.

Vierzehn Cheviot- und Dorset-Down-Schafe, die ungefähr 15 ionate alt waren, wurden experimentell mit F. hepatica infiziert, wozu man jedem Tier ungefähr 200 iietacercariae in Wasser über einen Tränkkübel verabfolgte, über drei j-1onate ^esaiiiinelte Ansätze von i-'Ietacercariae wurden verwendet, und jedes Tier erhielt aus jedem Ansatz eine gleiche Menge.

i>ie Tiere wurden nach dem Körpergewicht in drei Gruppen

409811/1.122 ' ^2H ~

BAD ORSGfNAL

eingeteilt und wie folgt behandelt:

Alter der F.

hepatica zum Anzahl d. Gruppe Nr. Dosis (mg/kg) Zeitpunkt d. Tiere

behandlung (Wochen)

I 100 6 4

II 100 8 4 III unbehandelte Kontrollen 6

Jede Dosis wurde einzeln auf der Grundlage des Körpergewichts am Tage vor der Behandlung errechnet. Die Dosis wurde in wasser, dem etwas Hederol, (ein rietzmittel von Proctor und Gamble), zugesetzt wurde, suspendiert und mittels Tränkkübel verabfolgt.

Die Schafe wurden 10 bis 11 Wochen nach der Infektion geschlachtet und ihre Leber untersucht. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

" \ Alter von F. mittlere Anzahl

hepatica zum von F.hepatica Trozent-Dosis (m^/kg) Zeitpunkt d. die post mortera satz uer

behandlung gefunden wurden beseitigung

(Wochen) -

100 6 1,0 γ<ι>

100 ο 2,7b

unbehandelte Kontrollen 83

i->ei dem gleichen Versuch lieferte Hexachlorophen bei Posen

BAD ORIGiNAL 40981 1/1122

von 10 rug/kg eine 6? ;£-ige bzw. 71 ,ί-ige Befreiung von 6 und 3 .ιοchen alten Leberegeln.

Versuch 13

Ks wurde ein weiterer Versuch wie in Versuch A durchgeführt i.iit der Ausnahme ₃ daß den Schafen die gleiche Verbindung der allgemeinen Formel I nach 3 und 5Wochen verabfolgt uurde. Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Älter der P.hepatica mittlere Anzahl der zum Zeitpunkt der F.hepatica₃ die post Dosis (m^/kg) Behandlung (Wochen) mortem nach 6 Wochen gefunden wurde

50 3 3

O O ü

100

O O O O

100

9(im viachstum gehindert)

ilontrolien

33

77

100 125

j.π den Beispielen 1 bis 2 3, 26 und 27 ist die Verbindung tie-r allgemeinen Formel I ßis-[ß—(4-acetamidophenoxy) -äthyl]

- 26 -

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BAD ORIGINAL

2166353

äther. Die angegebenen Beispiele der Erfindung sollen die präzise Arbeitsweise aufzeigen, mit der die Erfindung in die Praxis umgesetzt werden kann, ohne den Erfindungsbereich einzuschränken.

Es folgen nunmehr einige Leispiele zur Herstellung von bis -[ |3- (4-acet aiiiidophenoxy} -äthyl] -äther.

b Beispiel 1

(a) Herstellung von Bis-[g-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-i'ther Zu einer Lösung von p-Hydroxyacetanilid (I69 Cj 1_s12 Ι·ί) in Jimethylsulfoxid (590 ml) wurde Kalium-tert.-butylalkoholat (112,5 gi IjO Mol) zugegeben. Das Reaktionsgeinisch erwärmte sich sofort von ungefähr 50° auf 9O⁰C und färbte sich grün, Nach 5 FSn. langem Rühren unter Stickstoff mirde Eis-(3-chloräthyl)-äther (o2_s5 g; 0,585 ilol) tropfenweise im Verlaufe von ungefähr 10 iiin. unter Rühren zugegeb W Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und der ^

Teil des Dimethylsulfoxids abgedampft. Die zurückbleibende Flüssigkeit wurde mit ungefähr dem dreifachen Volumen Wasser verdünnt und der niederschlag abfiltriert. ;.an erhielt Kristalle vorn Schmelzpunkt 105⁰ bis 110°C. .;ach zweimaligm Umkristallisieren aus einem .Jasser/Äthanol-'jairisch und Waschen mit Äthanol hatte das Produkt einen A

- BAD ORIQJNAL 409811/1122

t von l4l,3° bis l4l,7°C. Beim Erhöhen der Temperatur verfestigte sich die Verbindung und schmolz erneut bei 161° bis lü2°C.

Weitere Herstellung von 3is-tg--(4-acetaraiaopiienoxy)-äthyl3-ätlier

iuia (4,9 g; 0,21 Mol) wurde in Äthanol (200 ml, 99,5 %) gelöst und p-Hydroxyacetanilid (31»7 Si 0,21 Mol) der warmen Lösuiit, zu^e^eben, dann wurden rsis—(ß-chloräthyl)-äther (11,7 ißl^ 0,10 ;·1ο1) und Kaliunijodid (10 ^) angesetzt. Das Ue^iieich v/urde 16 Std. lang erhitzt, wobei der größere .Jeil des Alkohole^ s durch Destillation unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Wasser (500 ml) gegossen wurde. Der i.ieaerochia_ö wurde nit wässerigem 2n-ftatrlumhydroxid uii-J ..asser £,eviaschen. !lach deia Trocknen hatte das Produkt einen Anfangschmelzpunkt von 141° bis 145°C. Beim Erhöhen der temperatur verfestigte sich die Verbindung und schmolz erneut cei 161 bis 162 C.

..ältere xierGtellunfe yon Bis-[p-(4-acetaniidopIienoxy)-äthy 13 -

^j._kj-L₁-.-(4-iij.iropiionoxy)-o,thyl3-äther vjurde Mit Adamsi^:lätinl:ataly=;ator und Wasserstoff in Äthanol (250 ml) bei 5i> 0 reduziert, .,ine zweite Zugabe von Katalysator und .-,l.j.^ai^ (y. i.il) erfolgte dann, wenn die Reaktion abfiel.

■- 2υ -

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- BAD CPuQlNAL

Nachdem ungefähr die theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen worden war, wurde das Reaktionsgemisch mit wässeriger n-Salzsäure (100 ml), dann mit Wasser (300 ml) verdünnt, und das Gemisch zur Entfernung von Platin und geringen ilengen an Peststoff filtriert. Das Piltrat wurde mit Essigsäureanhydrid (50 ml) und dann mit wasserigem Natriumhydroxid (50 %) behandelt, bis das Gemisch einen ρ -Wert von 9 bis 10 hatte. Es ivurde weiteres Essigsäureanhydrid (50 ml) zugegebenj die Lösung erhitzt, Holzkohle »zur Entfernung von Farbe zugegeben, filtriert und Wasser Kur Ausfällung von Bis-Lß-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äthcr zugegeben, der einen Anfangsschmelzpunkt von 142,7 bis 143,1⁰C hatte. Beim Erhöhen der Temperatur verfestigte sich die Verbindung wieder und schmolz erneut bei 15^ C.

Weitere Herstellung von Bis-[ß-(4-acetamidophenoxy)-äthyljäther

Natrium (5,1 g; 0,22 Mol) wurde in trockenem Äthanol (200 ml) gelöst und zu der v/armen Lösung p-Hydroxyacetanilid (33,2 g; 0,22 Mol) zugegeben. Nachdem sich das Anilid gelöst hatte, v/urden Bis-(ß-chloräthyl)-äther (11,7 ml, 0,10 Mol) und Kaliumjodid (10 g) zugegeben und das Gemisch unter !{uhren 16 Std. lang am Rückfluß gehalten. Nach Entfernen eines größeren Teils des Äthanols durch Destillation unter Vakuum wurde der Rückstand in Wasser (500 ml) gegossen, der Nieder-

BAD ORlGsNAL ²⁹

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schlag abfiltriert und mit wässerigem 2n-Natriumhydroxid und V/asser gewaschen. Nach Trocknen wurde das Produkt aus technischem, denaturiertem Alkohol umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 142°C. Beim Erhöhen der Temperatur verfestigte sich die Verbindung und schmolz erneut bei l6l° bis 162°.

(a) V/eitere Herstellung von Bis-[ ß-(4-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther

iiati'iuifi (0, UO g₃ 0,035 AoI) wurde in getrocknetem 'Äthanol (²JO Ml) gelöst und zu der warmen Lösung p-IJydroxyacetanilid (5j^5 g, 0,036 Mol) zugegeben. Nachdem das p-Iiydroxyacetanilia gelöst war, wurde Bis-[ß-(4-toluolsulfonyloxy)-äthyl]-ütner (6,60 g, 0,016 Mol) zugesetzt und das Gemisch unter führen 2^l\ otd. lang am Rückfluß gehalten. Nach Einengen des Keaktionsgemisches unter Vakuum und Eingießen desselben in Wasser wurde ein Niederschlag abfiltriert, mit vtfüaserigem 2n-Natriumhydroxid und Wasser, gewaschen. Mach Trocknen v/urde das Produkt aus denaturiertem Alkohol umkristallisiert und hatte einen Endschmelzpunkt von 161° bis 162°C.

Bei s_ ρ i e 1 2 verstellung von Bis-[ß-(4-formamidophenoxy)-äthylJ-äther

- 30 40981 1/1122

BAD ORIGINAL

Eine Mischung von P,(3'-Bis-(4-aminophenoxy)~äthylather (28,8 g) und Ameisensäure (23 ml, 93 bis 100 £-ig)wurde über Nacht auf dem Dampfbad erhitzt. Das Gemisch wurde dann unter Rühren in kaltes Wasser (500 ml) gegossen. Die erhaltenen Kristalle wurden von der überstehenden Flüssigkeit abfiltriert, mit Wasser gewaschen, wodurch man einen kristallinen Feststoff erhielt, der einen Schmelzpunkt von I5I bis I55 C aufwies. Dieser Feststoff wurde aus heißem Äthanol (ungefähr 1,4 1, 95 %-lg) umkristallisiert, wozu man heißes Wasser (ungefähr 11) zugab, zur Entfernung des Kauptanteils der verfärbenden Substanzen die heiße Lösung mit Holzkohle behandelte, dann filtrierte und dem Filtrat noch mehr Wasser (ungefähr 1,5 1) zugab. Der erhaltene Feststoff, Schmelzpunkt 156 bis 157 C, wurde erneut aus einem Äthanol-Wasser-üemisch umkristallisiert und hatte dann einen Schmelzpunkt von I56 C.
Analyse für C₁₈H₂₀H₂O₁:
Derechnet: C 62,78, H 5,85, Ii 8,14; fe Gefunden : C 62,80, H 5,80, Π 8,10.

Beispiel 3 Herstellung von p-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl-3'-(4-propion-

amidophenoxy)-äthylather

p-Propionamidophenol (30 g), gelöst in trockenem DimethyI-

BAD ORIGINAL - 31 40981 1/1122

sulfoxid (200 ml), wurde in einer Stickstoffatmosphäre wit ivalium-tert.-butoxid (Iß,5 g) behandelt. Nach ungefähr 10 Hin. langem Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit ß-Chloräthyl-ß'-(4-acetamidophenoxy)-äthyläther (39 s) behandelt und auf deniJDampfbad in einer Stickstoffatmosphäre 26 Std. lang unter Kühren erhitzt. Hach Behandeln mit Wasser (700 ml) fiel aus der Lösung ein voluminöser, purpur leuchtender Feststoff aus, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wurde. Schmelzpunkt: 137,2 bis 138,4 C. Der Feststoff wurde aus einem heißen iithanol-Wasser-Gemisch umkristallisiert, Holzkohle zugegeben, und das Gemisch dann mit wenig B'ilterhilfsmittel unter Bildung eines Produkts mit gleichem Schmelzpunkt filtriert. Dieses wurde erneut umkristallisiert, wodurch man eine erste Ausbeute von ziemlich weißen Kristallen erhielt, die bei langsamem Erhitzen bei 136,5 C schmolzen. Anschließend wurde noch eine lederfarbig gefärbte, zweite Ausbeute mit einem Schmelzpunkt von 135°C erhalten.

Analyse für ^c ₂i^H26^W2°5 (Molekulargewicht 390,44): Berechnet: C 65,62, H 6,71, N 7,18; Gefunden : C 65,51, H 6,83, W 7,18.

Beispiel 4

Herstellung von ß-(4-Acetamidophenoxy)-äthyl-ß^t-(4-formamidophenoxy)-äthyläther

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BAD ORiGfNAL

fj-Chloräthyl-ß'-(4-acetamidophenoxy)-äthylather (38,5 g, 95 ^-ig nach Analyse, 0,142 MoI) wurde zu einer Losung von p-Formamidophenol (24,3 g₃ 0,18 Hol) und Kalium-tert.-butoxid (18 g)(in dieser Reihenfolge unter Stickstoff) in trockenem Dimethylsulfoxid (100 ml) unter Rühren zugesetzt. Nach Zugabe von mehr Dimethylsulfoxid (100 ml) wurde das Reaktionsgemisch 48 Std. lang unter- Stickstoff auf den^Dampfbad gerührt und erhitzt. Es wurde dann in . "Wasser (ungefähr 2 1) gegossen, zur Einleitung einer Teilkristallisation geritzt und bei 4 C über Nacht gelagert. Durch Abdekantieren von einigen kristallen und der wässerigen Lösung von einer Grundmasse aus Kristallen in öl, Triturieren des letzteren mit Äther und Filtrieren der erhaltenen Lösungs-Suspension, erhielt man eine weitgehend feste Ilasse. Inzwischen erhielt man durch Filtrieren des alkalischen, wässerigen Dekantats (oben) Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 100 bis 101 C, wobei der Schmelzpunkt nach Mischen mit dem Aus gangs -Iialogenät her auf 97 bis 98 C gesenkt wurde.

Der Rückstand der A'thertriturierung schmolz nach Umkristallisieren aus einem Äthanol-Benzol-Hexan-Gemisch unscharf bei ungefähr 76,5 bis 81 C. Er wurde dann aus Aceton-iiasser umkristallisiert und zur Entfernung der Farbe mit kohle behandelt.ijach Impfen und wiederholtem Reiben mit

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einem Glasstab erhielt man ein Produkt mit einem Schmelz- · punkt von 102,5 bis 104°G. Dieses wurde zur Analyse wiederum aus Aceton-v/asser umkristallisiert und hatte einen Schmelzpunkt von 105,2° bis 100°C. Aus den Ergebnissen der Dünnschicht-Chromatographie konnte man schliessen, daß 10 % oder weniger Bis-[3-(4-acetamidophenoxy)-ächylj-äther vorhanden war.

Analyse für C_igH N 0_r ('Molekulargewicht 358,39): Uerechnet: C 63,17, H 6,23, N 7,69; Gefunden : C 63,87, II 6,28, N 7,70.

Beispiel 5

herstellung von Pis-["-(4-butyramidophenoxy)-äthyl]-äther ',in Gemisch von Bis-[f3-(4-aminophenoxy)-äthyl]-äther (14,4 g; 0,05 ilol) in Pyridin (200 ml) wurde tropfenweise bsi Temperaturen im Bereich von -10 G bis 0 C mit Butyrylcnlorid (14,8 gj 0,14 iüL) während einer halben Stunde behandelt, 'iach zw ei stündigem Rühren bei 0 C und vierstündigem itühren bei 60 C wurde das Gemisch abgekühlt, filtriert und mit 2n-Salzsäure, V/asser gewaschen, getrocknet una aus Methanol unter|ßildung eines Produkts mit einen. Schmelzpunkt von I60 bis Ιοί G umkristallisiert. Analyse:

i.orechnet: G 07,27, H 7,53, N 6,54; Gefunden : . G 67,26, H 7,59, il 6,35.

409811/1122 _₃i,_

BAD ORIGINAL

Beispiel 6

Herstellung von Bis-[ß-(4-lactamidophenoxy)-äthyl]-äther Kin Gemisch von Bis-Lp-C^J-lactamidophenoxy)-äthyl]-äther (17,2 g; 0,059 Mol) und Äthyllactat (40 ml, 0,36 Mol) wurde ungefähr 50 Std.lang erhitzt, bis kein weiteres Äthanol mehr abdestillierte. Das Gemisch wurde dann im Vakuum zur Trockene eingedampft und mit heißem Wasser (I500 ml) extrahiert. Einengen und Kühlen der wässerigen fc Extrakte ergab einen kristallenen Niederschlag; Schmelzpunkt 127° bis 129°C.
Analyse:

Berechnet: C 61,10, H 6,53, N 6,48; Gefunden : U 6l,O5, II 6,63, iJ 6,30.

Beispiel 7

Herstellung von Bis-(4-acetamidophenoxy)-methan Eine Lösung von p-IIydroxyacetanilid (14,1 g) und Kalium-™ tert.-butoxid (11,2 g) in Dimethylsulfoxid (25 ml) wurde

zu nethylenchlorid (20,0 g), gelöst in Dimethylsulfoxid (25 ml), in einem Druckgefäß zugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad 3 Tage lang erhitzt, abgekühlt und in Wasser (500 ml) gegossen. Der sich bildende iiiederschlag wurde abfiltriert und erst mit 0,5n-Natriumhydroxid (15U0 ml)

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und dann mit Wasser (500 ml) gewaschen. Durch Umkristallisieren aus wässerigem Äthanol erhielt man Bis-(4-acetamidophenoxy)-methan, Schmelzpunkt 184° bis 185⁰C. Analyse:

Berechnet: C 64,97, H 5,73, N 8,92; Gefunden : C 65,09, H 5,81, N 8,90.

Beispiel 8

herstellung von Bis -[ß-(4-acetamidophenoxy)-isopropyl]-äther

Kalium-tert.-butoxid (210 g, 1,87 Mol) wurde unter Rühren im Verlaufe von ungefähr 1 Min. zu einer Lösung von p-Hydroxyacetanilid (315 g, 2,09 Mol) in Dirnethylsulfoxid (1000 ml) zugegeben. Nach 10 Min. langem Rühren bei 70°C (exotherme -,rwärmung) wurde β,3'-Dichlorisopropyläther (l6l,8 g_? 1,03 Mol) zugegeben und das Rühren auf dem Dampfbad 3 Tage lang fortgesetzt. Das Gemisch wurde in Wasser (4000 ml) gegossen und das erhaltene halbfeste Produkt zweimal mit Holzkohle aus wässerigem Äthanol umkristallisiert. Man erhielt Bis-[[i-(4-acetamidophenoxy)-isopropyl]-äther; Schmelzpunkt 166,5 C. Analyse:

Berechnet: C 65,98, H 7,05, W 7,00; Gefunden : C 65,76, H 7,08, N 6,94.

- 36 409811/1122

BAD ORIGINAL

Beispiel 9

Herstellung von Bis-[U-(4-pivalamiüophenoxy)-äthyl]-äther Eine Suspension von Bis-[£>-(4-aminophenoxy)-äthyl]-iither (28,9 oj 0,1 Mol) in Pyridin (19,5 Zl 0,245 Mol) und trockenem, tert.-Butanol (75 ral) wurde unter Rühren zu warmem (ungefähr 60 C) Pivalylchlorid zugegeben, ^s erfolgte eine

exotherme Reaktion und das Gemisch wurde noch 35 -'Hn. lan_o nach beendeter Zugabe stehen gelassen, bevor man das (Jc- w misch in 'wasser (700 ml) eintrug· -Jie sich langsam bildenden kristalle wurden mit Holzkohle aus wässerigem ethanol (ungefähr 70 ;-i-i^) umkristallisiert, ilaxi erhielt ^is-ti..- (4-pivalaraidophenoxy)-äthyl]-äther; Schmelzpunkt 153,7° bis 154,4°C.
Analyse:

Berechnet: C 68,39, H 7₃95₃ ~d 6*14; Gefunden : C 60,74, II 7,99, W 6,07.

k Beispiel 10

Herstellung von H-Chloräthyl -,3 '-(4-acetamidoplienoxy)-äth.yl äther

In trockenem Dimethylsulfoxid (900 ml) gelöstes p-Acetar.iidophenol (332 ^) wurde unter ütickstolT mit Xaliuu-tert.-butoxic (2 34 z) behandelt, wobei ausreichend gekühlt wurde um die

BAD A09811/1122

'xemperatur unter ungefähr 65°C zu aalten. Das erhaltene, lieaktionsgeiidsch wurde gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. iJs vrurde p, ρ ' -Bis-chloräthylather (577 ä) zugegeben una das Reaktionsgemisch unter hühren auf einem Dampfbad 24 ;Jtd. lang unter ütickstoff erhitzt. Das durch Destillation im Vakuum auf ungefähr 750 ml eingeengte rieaktionSoei.dsch wurde in Wasser gegossen (2,5 1) und mit ;.t:ier extrahiert. Die iitherextrakte und eine ätherunlösliche organische Phase wurden vereinigt und destilliert. ·-^' -(4-acetaniidophenoxy )-äthyläther wurde

bei Vj j bis 206 und 550 ois oOO μ gesammelt und dann aus Ethanol-Nasser umkristallisiert; Sclimelzpunkt 100,6° bis 101,6 (J.
Analyse für C₁ „:i. ^riO_Cl:

Ld Iu ^)

uerec.iiiet: C 55,92, II 6,26, i-I 5,^^S Gefunden : C 56,10, h 6,25, N 5,29.

lüese Verbindung wurde in den in den vorausgehenden Bei spielen 'f) und 4 beschriebenen Verfahren angewandt.

Beispiel 11

^ von Bi_s_-[p.-..( 4-a^etoacetaiaidophenoxy) -äthyl]

■Itner

uiü-L v~(²I- aminophenoxy) --äthyl]-äther (57₉6 g), gelöst in

- 38 40981 1/1122

BAD

33 -

Aceton (300 ml), wurde mit 450 ml 5ü-£-igem Diketen in Aceton behandelt. Das Reakt ions gemisch wurde erwärmt und ■ über eine Filterhilfe unter Verwendung von 1,5 1 warmer Acetonwaschflüssigkeit filtriert?. Das Filtrat wurde auf 30°c gekühlt und wasser bis zur Trübung zugegeben. Ls wurde dann zur Kristallisation bei 4°C abgestellt. Der Bis-L3-(4-acetoacetaiuidophenoxy)-äthyl]-äther wurde aus Aceton umkristallisiert; Schmelzpunkt 129,2° bis 129 ,7°C Analyse für C^li^S^Q :

™ Berechnet: C 63,15, H 6,13, M 6,14; Gefunden : C 63,29, n 6,16, rl 6,02.

B e i s ρ i e 1 12

verstellung von Eis-[|3-(N-methyl-p-acetajnidophenoxy)-äthyl]-äther

Zu p-Methylaminophenolsulfat (344 g), suspendiert in 95 %~ igein Äthanol (I500 ml), wurden im Verlaufe von 20 Min. unter * Erwärmen und Rühren unter Stickstoff Essigsäureanhydrid (307 g) und 40 >i-iges ,iatriumhydroxid (285 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über iTacht stehen gelassen und das erhaltene Produkt durch Filtrieren entfernt, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt N-rlethyl-p-acetamidophenol (381 g); Schmelzpunkt 241,5 bis 243°C.

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EAD 0R!G?K,4L

- 39 -

zLalium-tert. -butoxid (112 g) wurde zu einer Lösung von ±>netiiyl-p-aeetamidophenol (I65 g) in trockenem Dimethylsulfoxid (11) zugegeben und das Gemisch 30 Min. lang unter Stickstoff gerührt. Zu diesem Gemisch wurde β,β¹-j3is-chloräthyläther (70 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch unter Rühren auf einem Dampfbad 5 Tage lang unter Stickstoff erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt_a in Wasser (3_S5 D gegossen und gründlich mit Äther extrahiert, die Ätherextrakte mit η-Natriumhydroxid, dann mit wasser gewaschen und über wasserfreiem .Magnesiumsulfat getrocknet. Der iither wurde abgedampft und das erhaltene öl destilliert. Man erhielt ßis-[ß-(ii-methyl~p-acetamidophenoxy)-äthyl]-äther; Siedepunkt 222°ü:O,O5 Torr.

Analyse für ^c ₂2^H28^W2°^r:

berechnet: C 66,03, II 6,99, il 6,99, Gefunden : C 65,86, H 7,01, TI 6,9²I.

Beispiel 13

Herstellung von Bis-[(4-acetamidophenoxy)-methyl]-äther j !atrium (3,9 ε, 0,17 Mol) vrurde in Äthylalkohol (I50 ml) .^elöst und zu der v/armen Lösung p-Hydroxyacetanilid (26,3 g, 0,17 Hol) zugegeben. Diese Lösung wurde dann mit Bis-(Chlormethyl)-äther (9,^9 6, 0,082 ilol) 10 Min. lang bei 20 G behandelt. Wach 2 1/2 Std. Rühren wurde das Gemisch filtriert und das feste Produkt mit verdünnter wässeriger

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BAD ORIGINAL

- 4o -

i-i-atriumhydroxidlösun^ und rait V/asser gewaschen, ι.ach Trocknen wurde der Reststoff aus denaturiertem Alkohol urakristallisiert; Schmelzpunkt 172,5° bis 174,4⁰C. Analyse für C ,,H il^ü„:

Iu du c j

Berechnet: C 62,78, Il 5,0¹J, Ij 8,14; Gefunden : C 62,50, Ii 5,37, N 3,06.

Beispiel 14

herstellung von Bls~[;3- (4 -_&\_aß ' -diine thy !acrylamido) -phenoxy)-üthylj-äther

Bis-ty-(4-aminophenoxy)-äthyl]-üther (7_SO u, 0,024 JOl) wurde in einer,] Gemisch von Chloroform (150 ml) und Pyridin (5 ml) gelöst und die Lösung tropfenweise mit S, f--Dimethylacryloylchlorid (5,0 g, 0,050 .Ιοί) 15 :-:in. lan^ bei lü°ü behandelt, dach 2-stündi^eni i:üliren wurde das Gemisch filtriert und der isolierte Feststoff mit verdünnter Salzsäure und dann mit v/asser gewaschen. Jach Trocknen i.'urde das i'rodukt aus 2-Äthoxyäthanol/Uasser mit Kolskohle ui.ikristallisiert, wodurch man Kristalle mit einem Schmelapunlct von 155,9° bis 157°C erhielt. Analyse für C₂₆I-U₂N₀O :
Berechnet: C 69,00, 1: 7,13, U 6,19; Gefunden : C 68,36, ii 7,36, N 6,0Π.

BAD ORiQfMAL

- -¹M

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- 4l -

2166353

B e i s ρ i e 1 ' Ij

herstellung von .BJs-[Q-(4-octanamidophenoxy)-äthylI-äther bis-[3-(4~aminophenoxy)-äthyl]-äther (7,2 g, 0,025 Mol) in Pyridin (75 ml) gelöst und tropfenweise mit

üctanoylchlorid (10,3 g, 0,0u3 Hol) bei -10°C bis 0°C 75 ;Iin. lang behandelt. Kach 2-stündigera Rühren wurde das üciuisch, während man die Temperatur auf 20 C ansteigen ließ, filtriert. Der isolierte Peststoff wurde mit verdünnnter Calzsäure, anschließend mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus denaturiertem Alkohol mit Holzkohle umkristallisiert; Schmelzpunkt 160,2 bis 161,5 C.

Analyse für C₃₂K₄^i₂O₅:

gerechnet: C 71,08, II 8,94, Ii 5,18; Gefunden : C 71,20, H 9,11, N 5,09.

Beispiel Io

iierstellunp; von Bis-Ep-^L-cyclopropionamidophenoxyl-äthyl]- 'It her

Bis-[i;.-(4-aminophenoxy)-äthyl]-äther (7,2 g, 0,025 MoI) wurde in einem Gemisch von Chloroform (100 ml) und Pyridin (10 ml) _uelöst, und zu der Lösung im Verlaufe von 30 Min. bei 5 bis 10 C Cyclopropylcarbonsäurechlorid (5,7 gj 0,055 .-Ίο!) zugetropft. i-Iach 2-stündigem Rühren wurde das

- 42 -40981 1/1122

BAD

Gemisch filtriert und der Peststoff mit verdünnter Salzsäure und dann mit V/asser gewaschen. .lach dem Trocknen wurde der Peststoff aus 2-Äthoxyäthanol mit Holzkohle umkristallisiert; Schmelzpunkt 189,5° bis 19I₉I⁰C.

Analyse für ^C ₂H^E2Q^U2^O5^:

Berechnet: C 67,90, II 6,65, N 6,60; Gefunden : C 67,90, II 6,88, N 6,56.

Beispiel 17

herstellung, von l₁2-Bis_rr(4-Acetamidophenoxy)-äthan Eine Lösung von ilatriumäthoxid, hergestellt aus Natrium (0,65 g) und Äthanol (15 ml) , wurde tropfenweise zu einer am Rückfluß gehaltenen Lösung von p-Acetamidophenol (4,25 g) in Äthanol (10 ml) unter Rühren zugegeben. Ein Gemisch von 1,2-Dibromäthan (2,65 g) und Äthanol ( 5 ml) wurde tropfenweise zugegeben und das Gemisch v/eitere 2 Std, lang am Sieden gehalten, ilach Kühlen wurde das feste Produkt durch filtrieren gesammelt und gründlich mit Wasser gewaschen, wodurch man l,2-Bis-(4-acetamidophenoxy)-äthan, Schmelzpunkt 265 bis 2β6^Ο0' erhielt.Es konnte aus Essigsäure umkristallisiert werden.

Beispiel 18 Herstellung von ßis.-[ß-(4-acetamidophenoxy)-n-propylJ

äther ·

4 0 9 8 11/112 2 ' BAD

-Ij₃-

υ at r ium (2,16 g, 0,094 Mol) wurde in getrocknetem Äthanol (200 ml) gelöst und p-Hydroxyacetanilid (15,1 g, 0,100 Mol) zubegeben. nachdem das p-IIydroxyacetanilid gelöst war, wurde Bis-i3,p'-(mesyloxy-n-propyl)--äther (11,1 g, 0,038 Mol) zugegeben und das Gemisch 37 Std. lan^ unter Rühren am Rückfluß gehalten. Das Äthanol wurde durch Destillation unter Vakuum entfernt und der Rückstand mit 2n-Natriumhydroxid behandelt und mit Chloroform extrahiert. Das erhaltene öl vmrde nach Entfernung des Chloroforms durch Abkühlen und Reiben verfestigt, und das Produkt aus denaturiertem Λ1-kohol umkristallisiert; Schmelzpunkt 130,3° bis 1*10,3°C Analyse für Ο'ϊΊ^ϊΙ 0 :
berechnet: C 65,98, H 7,05, N 7,00; Gefunden : C 66,59, H 7,17, Π 7,00.

Beispiel 19

herstellung von Bis-[ß-(4^diKiethylglycinamidophenoxy)-äthylj-äther

jjis [ 3-(4-aininophenoxy)-äthyl]äther (1,2 g, 0,025 Mol) wurde in Chloroform" (50 ml) und 'x'riäthylamin (10,5 ml, ü,O75 Mol) gelöst und im Verlaufe von 30 Min. unter Rühren bei Iu bis 15 C eine Lösung von Chloracetylchlorid (5,0 ml, 0,0625 Mol) in Chloroform (25 ml) zugetropft, ijach 1-stündigem Rühren wurde das Gemisch filtriert und

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BAD ORIGlMAL

eier Feststoff mit verdünnter salzsäure und dann mit v/asser vor dein 'trocknen und Umkristallisieren aus 2-iithoxy-.'ithanol gewaschen; Schmelzpunkt 170,8 bis 173a 1 C.

4,41 b (0,010 ilol) des üben hergestellten acetamidophenoxy)-äthyl]-äthers wurden mit Dii.;ethylar.J_n (IQO ml einer 50 4-igen Lösung in Äthanol) behandelt u.-id das Gemisch in einem Druckkessel 24 ütä.. lang bei Zimmui¹.-temperatur und dann bei 60°C 16 otd. lang gehalten. Das Lösungsmittel und überschüssiges Dirnethylandn wurden dann durch Destillation unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit verdünnte!' Salzsäure extrahiert, dann, bevor er alkalisch gemacht wurde, mit Holzkohle behandelt und filtriert und schließlich mit Chloroform extrahiert. Das Verdampfen des Chloroforms lieferte ein Öl, das aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert wurde, Schmelzpunkt 35,6 bis u7,2 C. Analyse für C ^H-,^iI.O_n:
Berechnet: C 62,86, Ii 7,47, W 12,22; Gefunden ; C 62,60, „ 7,44, U 12,16.

BAD ORiGSMAL

409811/1122

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. jJis-L (4-acylamidophenoxy)-alkyl]-äther der allgeraei

   o-A-o-v γ-ϊΐ-co-R¹ (I)

   worin die Reste R und R gleich oder verschieden sind und jeder tie st 'Jasserstof f, eine gegebenenfalls substituierte, _L)e3ütti_e>te j aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit 1 bis 7 -iohlönstoffatomen oder eine ungesättigte, aliphatische Aolilenv.'ässerstoffgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, dia xieste ü und R gleich oder verschieden sind und jeder liest Wasserstoff oder iliedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und A eine -Clip-, -(Clip)«-, -CHp-O-CHp- oder -Λ

   ist,
   .-/orin die Reste X und X gleich oder verschieden sind und jeder Rest Wasserstoff oder eine Alleylgruppe mit 1 bis

   1 ■j -iohlenstoffatomen ist, vorausgesetzt, daß R und R nicht

   2 3

   ue-ide i-iethyl sind, wenn R und R beide Wasserstoff sind

   2

   und A eine -Cu- oder -(CKp) -Gruppe ist oder wenn R und R entweder oeitie Wasserstoff oder beide Methyl sind, wenn A

   <_...- -Jii,, U-Wii,, Oil — ISu.

   fj- t(4-acylamidophenoxy) -alkyl] -äther der allgemeinen 40981 1/1122 _ _i{6

   BAD ORIGINAL

   2166353

   i'Ormel I

   Ii-GO-JJ-<^x ^Vo-A-O-(Z M-ü-UÜ-R (I)

   worin die Reste R und Λ gleich oder verschieden sind und jeder Rest Wasserstoff oder ein gesättigter, aliphatischer Kohlenwasserstoffrest nit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, die Reste R und IX^ beide Wasserstoff sind und A eine X X¹

   i i - ι

   -C₂H,-0-C₂H.,-Gruppe ist, worin X und Ä gleich oder verschieden sind und jeder Rest Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, vorausgesetzt, daß die Reste R und H nicht beide :-¹Ie thy I sind, wenn X und X beide Wasserstoff sind.

   3. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste

   1
   R und R eine gesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe ist, axe durch eine Carbonyl-, Hydroxy-, Amino-, iNl-Alkylaiiiino- und/oder _if,i!--.Dialkylaninogruppe substituiert ist, worin Alkyl einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   4. Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Carbonylgruppe eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist. -

   - 47 -40981 1/1122

   5. Säureadditionssalz einer Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R und R durch eine Amino-, N-Alkylamino- oder NjN-Dialkylaminogruppe substituiert ist.

   6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, d adurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R und R eine n-Alkylgruppe ist.

   7. Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens einer der Reste R und R eine ungesättigte, aliphatische Kohlenwasserstoff gruppe mit einer athylenischen Bindung ist.

   8. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, d a-.durch gekennzeichnet, daß A eine -CH₂-

   CH₂-O-CH₂-CH₂-Gruppe ist.

   9. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 und 3 bis 8,

   dadurch gekennzeichnet, daß die Reste

   2 3
   R und R beide Wasserstoff sind.

   - 48 -

   409811/1122

   BAD ORiGiNAL

   10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) in einem flüssigen Medium einen Äther der allgemeinen Formel IV

   O-A-Z

   (IV)

   worin Z ein reaktionsfähiges, nukleophiles Atom oder eine reaktionsfähige, nukleophile Gruppe ist, A die oben angegebene Bedeutung hat und B die Bedeutung von R oder

   1 2 3'

   R und E die Bedeutung von R oder R , wie oben definiert, haben, mit einem Alkalimetallsalz eines p-Hydroxyacylanilids der allgemeinen Formel III

   E
   AlK. 0-(' ^)-N-CO. B (III)

   worin "Alk" ein Alkalimetall und B und E die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt oder

   (b) ein Amin der allgemeinen Formel ,4

   0-A-O-C ^H-R'

   40981 1/1122

   2 3
   v.'oriri A, R und R die oben angegebene Jedeutun^ haben und einer der Reste R Wasserstoff und der andere ebenso wasserstoff oder oinc- ";.GO-G'ruuiJö IsU₃ worin M eine der oben definierten Bedeutungen von R und R hat, acyliert, uanach, wenn wenigstens einer dur Reste R und R durch eine Amino-, i-I-Alkylarrd.no- oder i.^:,ii-Dialkylaminogruppe, worin Alkyl einen liest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, substituiert ist, gegebenenfalls durch Umwandeln des Produkts in die Base, ein oäureadditionssalz derselben oder das DaIz einer anderen Säure, je nach Viunsch, umwandelt.

   11. Verfahren _öeraäß Anspruch 10 (a), dadurch gek e η η ζ e i c h η e t, daß Z Chlor, Brom oder Jod oaer eine p-Toluolsulfonyioxygruppe ist.

   12. Verfahren geraäß einem der Ansprüche 10(a) und H₃ dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalimetall Kalium oder I^atrium verv/endet.

   l'-j. Verfahren gemäß einem der Ansprüche IO(a), Ij. uu:1 12, d a α u r e h g e k e η η ze 1 c h η e t_s daß man als i'läsoiijea ..odium eine polare Flüssigkeit verv/endet.

   "l'i. v'erfalir&ii ,^ei.iüß einem der Ansprüche 10(a) und 11 bis IJ₃ -j ix α u r cn ._, e k e η η ζ e i c h net, ciaL man

   0 9 811/112

   BAD ORIGINAL

   die Reaktion bei ucr iLÜcicflu^temperatur des Aeakti
   ^emischs durchführt.

   15. Verfaxiren ^emäxö eiutm der Ana ρ rü ehe lü(a) und 11 üis 14, α a d u r c u _£j e k e η α ζ e I c xi nc t, daio xaari die iieaktion Uxiter einer inerten Atmosphäre ourchführt.

   10. Verfahren ^ei.iufi einc-u der Anaprücne lü(a) und 11 bis 15, d a d u r c h gekennzeichnet, daß man den Äther der Formel IV in situ durcxi die iieaktion eines Alkaliraetallbalaes eines p-x-yc'.roxyacylanilids aer Formel III, tfie oben definiert, :..it einer Verbindung aer allgemeinen Formel

   Σ -- A - L

   worin Z ein reaktionsfähiges, nukltopxiiles Atoxa oder eine reaktionsfcihit,^.:, nukleopnile Gruppe ist und A axe oben angegebene Bedeutung hat, bildet.

   17. Verfahren &euä£> einem der Λ Sprüche 10(a) und. 11 bis Ib, d a. C. u r c .1 _ώ e k e η η ζ e ic h η e t, uaJj man die Verbindung aer l'oriuel IIΪ in situ duron ixe
   Reaktion ucb entsprecxiendtn Phenols iuit einem basiscrien xieae,ens bildet.

   Ib. Verfaaren _oe;ii:ii.-> Ansprucxi 1υ(υ), α a ά a r c a _;> ek e η η ζ fe i c xi η 6 fc, uaio iaan uio /.c-aktiuii ^.π exnei.: i.edo.uiii buVi'irkt. s

   (11/1122 ·^% BAD ORlGiMAL