DE1667062A1 - Verfahren zur Herstellung kleiner kugelfoermiger Perlen - Google Patents

Description

PATEN TA N WÄ LT E

dr. w. Schalk < dipu-inq, peter Wirth 1 ob/Ub/

DIPL₁-INCCE₁M₁DaNNENBERG- DR₁V₁SCHMIED-KOWARZrK

Dr P. WeinKöld ' ■ -

Ί, FRANKFURT AM MAIN SK/üh

.τ.... 28, April 1967

Dr₀ William E, Gaunt 280 Prospect Avenue Hacke ti sack, N.J., USA

Verfahren zur Herstellung kleiner kugelförmiger Perlen

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung kugelförmiger (sphärischer) Perlen, die wenigstens einen Wirkstoff, wie z.B. ein Medikament, enthalten und so zusammengesetzt sind, dass sie bei oraler Verabreichung das Medikament mit vorherbestimmter Geschwindigkeit in die Verdauungssäfte freisetzen, so dass z.B. in sich über mehrere Stunden erstreckender therapeutischer Effekt erzielt wird. Die Erfindung betrifft insbesondere die Herstellung von sehr kleinen kugelförmigen Perlen, die in Grosse und Zusammensetzung praktisch identisch sind und jeweils die gleiche Menge an Wirkstoff enthalten. Ausserdem bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Gruppen dieser kleinen Perlen in Einheitsdosierungen, wie z.B. auf Kapseln, die eine ausreichende Zahl dieser Perlen enthalten, so dass innerhalb eines längeren Zeitraumes nach und nach die einzelnen Einheiten des Wirkstoffes in die Verdauungssafte gelangen. ■-·■ ■

Bei den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung kleiner kugelförmiger ' Körper oder Perlen, die Medikamente enthalten und einen, über mehrere Stunden anhaltenden therapeutischen Effekt, einen sogenannten 'Iiangzeit-Effekt", ausüben, wurde im allgemeinen ein=Überzug aus dem Medikament auf die Oberfläche kleiner Zuokerperlen, die als "Nonpareil"-Kerne bekannt sind, aufgebracht und dann mit Schutzüberzügen aus einem oder mehreren Materialien in unterschiedlicher Dicke versehen. Bei diesem Verfahren müssen die "Nonpareil"-Kerne mit mehreren und/oder verschiedenartigen Überzügen versehen

^ werden, und häufig ist eine sehr grosse Anzahl von Überzügen erforderliche Die Schutzüberzüge sollen der Einwirkung der Verdauungssafte längere Zeit einen gewissen Widerstand entgegensetzen können, so dass das Medikament erst nach einiger Zeit oder innerhalb von mehreren Stunden vollständig freigesetzt wird. Bei diesen Produkten hangt die erreichbare Verzögerung der Freisetzung, im allgemeinen von der Dicke des Überzuges oder der Zahl der Überzüge ab. Je dünner der Überzug, umso kurzer ist die Zeit, nach der das Medikament freigesetzt wird, und je grosser die Gesamtdicke des oder der Überzüge, umso langer wird die Freisetzung des Medikamentes verzögert. Solche Perlen werden in Gruppen mit unterschiedlicher Überzugsdicke oder unterschiedlicher Anzahl

" von Überzügen hergestellt, und dann werden Perlen aus den verschiedenen Gruppen in einer Kapsel oder auch, in einer Tablette zusammengefasst und in bestimmte Dosierungsformen gebracht. In vielen Fällen werden auch nicht-überzogene, medikamenthaltige Perlen mitverwendet, damit ein Teil des Medikamentes sofort freigesetzt wird. Als Schutzüberzüge dienen normalerweise Schellack, Wachse, Fette, Fettsäuren, Fettalkohole, Glyceridester mit hohem Molekulargewicht, filmbildende Polymerisate, wie z.B. Äthylcelluloae oder Hydroxyäthylcellulose, oder Mischungen dieser Überzugsmaterialieiu

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Pas oben beschriebene Verfahren wird zwar häufig angewendet, besitzt jedoch verschiedene Nachteile. So gestatten z.B. die bekannten tiberzugsverfahren keinen hohen Präzisionsgrad beim Aufbringen des Medikamentes oder der Schutζüberzüge auf die Zuckerkerne, und es ist fast unmöglich, bei allen Kernen einen einheitlichen Überzug zu erhalten. Diese Tatsache allein führt zu Schwankungen in der Zusammensetzung der Produkte, so dass die Dosierung und die Freisetzungsgeschwindigkeit in Wirklichkeit nicht ganz genau geregelt werden können. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass die aus den genannten Materialien hergestellten Schutzüberzüge im Laufe der Zeit altern und ihre Siruktur sowie ihre Eigenschaften ändern und damit das Produkt und die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikamentes entscheidend beeinflussen. Die Art der Strukturänderung in den Schutzüberzügen ist unbekannt und kann nicht vorherbestimmt werden; manchmal führen diese Strukturänderungen zu einer rascheren Freisetzung des Medikamentes, während in anderen Fällen die Freisetzung verzögert wird. Temperaturen von 38 oder mehr sowie Kälte und verhältnismässig niedrige Temperaturen üben ebenfalls einen gewissen Einfluss auf die Schutzüberzüge aus. Werden die Perlen zu Tabletten gepresst, so können die Schutzüberzüge durch die hierbei auftretende Belastung brechen. All dies führt zu einer Änderung der Freisetzungseigenschaften der Präparate.

Das vorstehend beschriebene bekannte Verfahren zur Herstellung kleiner kugelförmiger Körper, die Medikamente enthalten und einen Langzeit-Effekt ausüben, kann als ein Verfahren bezeichnet werden, bei dem die kugelförmigen Körper "von innen nach aussen" aufgebaut werden.

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Es ,wurde nun gefunden, dass kleine kugelförmige Körper oder Perlen, die einen oder mehrere Wirkstoffe, wie z.B. Medikamente, enthalten und diese mit vorherbestimmter Geschwindigkeit freisetzen, auch "von aussen nach innen" hergestellt werden können. Das erfindungsgemässe Verfahren beruht daher auf der unerwarteten Feststellung, dass jeder Tropfen eines geeigneten flüchtigen Lösungsmittels, den man aus geeigneter Höhe auf ein Bett aus sehr fein zerteilten Polymerisat- oder Mischpolymerisat-Teilchen fallen lässt, einen kugelförmigen Körper aus einer Lösung des Polymerisates oder Mischpolymerisates bildet, indem die Teilchen des polymeren Bettes, die mit der Aussenflache des Tropfens in Berührung kommen, von diesem Tropfen gelöst und aufgesogen werden. Die auf diese Weise erhaltenen kugelförmigen Perlen können durch Aussieben aus der Pulverphase gewonnen werden} sie kleben nicht aneinander und behalten ihre Form auch dann bei, wenn das flüchtige Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt wird. Nach dem Trocknen sind die kleinen kugelförmigen Körper oder Perlen fest, hart und sehr druckfest. Sie besitzen ausserdem noch weitere gute und unerwartete Eigenschaften, auf die nachstehend noch näher eingegangen wird.

Als polymeres Bett aus fein zerteilten Teilchen kann ein einzelnes Polymerisat oder Mischpolymerisat oder auch eine Mischung aus einem Polymerisat oder Mischpolymerisat mit einem oder mehreren der nachstehend als "Kosubstanzen" bezeichneten Stoffe verwendet werden; ist die Kosubstanz in dem verwendeten Lösungsmittel löslich, so wird sie zusammen mit den Polymerisat- oder Mischpolymerisatteilchen in dem Lösungsmitteltropfen gelöst und wird Teil der homogenen Masse der so gebildeten Perle. Vfenn jedoch die Kosubstanz nicht in dem verwendeten Lösungsmittel löslich ist, so wird sie in der Perle eingeschlossen, die sich durch Lösung der Polymerisat- oder Mischpolymerisatteilchen in dem Lösungsmitteltropfen bildet. Perlen, die Polymerisat und

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Kosubstanz enthalten, können auch hergestellt werden, indem man die Kosubstanz in dem Lösungsmittel löst und dann Tropfen dieser Lösung auf das pulverförmig© Polymerisat- oder Mischpolymerisat-Bett fallen lässt.

Wirkstoffe, wie z.B. Medikamente, können den kugelförmigen Perlen einverleibt werden, indem man das Medikament in dem Lösungsmittel supendiert oder löst und dann Tropfen des Lösungsmittels auf das Bett aus feinzerteilten Teilchen fallen lässt. Medikamente oder andere Wirkstoffe können jedoch auch in Form eines feinen Pulvers gleichmässig mit dem Polymerisatbett vermischt Λ werden, so dass in den, durch Auftropfen des Lösungsmittels auf das gemischte Bett erhaltenen kugelförmigen Perlen Medikament oder Wirkstoff ebenfalls gelöst oder eingeschlossen wird. In beiden Fällen werden die kugelförmigen Körper anschliessend aus dem Pulverbett ausgesiebt_r und nach Abdampfen des Lösungsmittels werden kleine, feste, harte Perlen erhalten, die alle diegleiche Grosse besitzen und die gleiche Menge an Medikament oder Wirkstoff enthalten. .

Werden die erfindungsgemäss hergestellten Perlen Verdauungssaften ausgesetzt, so hängt die Freisetzungsgeschwindigkeit des Medikamentes oder Wirkstoffes zum grössten Teil von dem Polymerisat oder der Mischung von Polymerisaten und der gegebenenfalls mitverwendeten Kosubstanz, aus denen das Pulverbett besteht, und von den Eigenschaften des oder der Polymerisate und der Kosubstanz ab. Als Polymerisate für die erfindungsgemässe Herstellung kleiner kugelförmiger Perlen v/erden im wesentlichen solche Verbindungen verwendet, die in den angewendeten Lösungsmitteln rasch stark viskose Lösungen bilden, die vorzugsweise eine fast gel-artige Konsistenz aufweisen. Zufriede-ristellene kugelförmige Perlen wurden z.B. aus Oarboxypolymethylen, Cellulossacetatphthalat, carboxylierten Polyvinylacetat-Mischpolymerisaten und Mischungen

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dieser Polymerisate hergestellt; es können jedoch auch andere Polymerisate oder Mischpolymerisate verwendet werden«

Als Lösungsmittel eignen sich besonders niedrige Alkohole, halogenierte Kohlenwasserstoffe oder Mischungen dieser Lösungsmittel. Die Wahl des oder der Lösungsmittel wird dadurch bestimmt, ob das Lösungsmittel das Polymerisat oder Mischpolymerisat mit oder ohne Kosubstanz in hoher Konzentration lösen kann und ob es durch Abdampfen leicht aus den erhaltenen kugelförmigen Körpern entfernt werden kann. Als Kosubstanzen, die in Mischung mit dem Polymerisat oder Mischpolymerisat verwendet werden und die Wirkung der Medikamente modifizieren oder regeln, sind zahlreiche Verbindungen geeignet, wie z.B. feinzerteiltes Silicagel, langkettige Fettsäureamine, wie Stearylamin und Dodecylamin, Polyvinylpyrrolidon, Celluloseacetat, N,N~Diäthylaminoacetat, Aluminiumaspirin, Aluminiumabietat, Aluminiumnaphthenat, Aluminiumoctoat, Stearinsäure, Palmitinsäure, Fette, Wachse, Fettalkohole, Grlycerylmonostearate, Stärke und acetylierte Monoglyceride.

Umrunde Perlen mit glatter Oberfläche zu erhalten, müssen die Lösungsmitteltropfen klein sein, und die Teilchen des Pulverbettes müssen so fein sein, dass sie wenigstens durch ein 80-mesh-Sieb fallen; Teilchen einer Grösae bis zu 200 mesh sind geeignet. Das Pulverbett muss aus feinzerteilten, voneinander getrennten Teilchen bestehen, die nicht zur Klumpenbildung neigen, und sollte eine solche Schüttdichte aufweisen, dass die Lösungsmitteltropfen leicht unter die Oberfläche des Pulverbettes sinken; das Pulverbett muss jedoch so dick sein, dass der Lösungsmitteltropfen nicht vollständig hindurchfallen kann. Die einzelnen Lösungömitteltropfen müssen soweit voneinander entfernt auf das Pulverbett fallen, dass sie nicht zusammenlaufen können. Sind die Lösungsmitteltropf en zu gross, so sind die erhaltenen Perlen unregelmäsaig und verformt„

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Neigt das Pulverbett zur Klumpenbildung, so weisen die Oberflächen der Perlen Unregelmassigkeiten aus Teilchen auf, die während der Bildung der Perlen nur teilweise gelöst wurden. Ist das Pulverbett zu dicht, so "spritzt" der Tropfen auf die Oberfläche des Bettes und bildet eine flache Scheibe anstelle einer kugelförmigen Perle. Reicht die Dicke des Pulverbettes nicht aus, so fällt der Lösungsmitteltropfen bis auf die Oberfläche des Behälters, wird verformt und haftet an dem Behälter. Fallen die Tropfen zu dicht beieinander, so verformen sie sich oder verschmelzen mit den benachbarten Tropfen. Die Grosse der herzustellenden Perle wird hauptsächlich durch die Grosse des Lösungsmitteltropfens und durch die Zusammensetzung des Pulver- ™ bettes bestimmt und hängt auch von der Teilchengrösse des Pulverbettes ab. Ein Tropfen der gleichen Grosse liefert bei einem Bett aus carboxyliertem Poly,inylacetat-Mischpolymerisat und Aluminiumaspirin eine grössere Perle als bei einem Bett aus Celluloseacetatphthalat und Aluminiumaspirin in gleichen Verhältnissen. Erfindungsgemäss wurden Perlen mit Durchmessern zwischen 0,5 mm und 3,5 mm hergestellt.

Das erfindungsgemässe Verfahren besitzt gegenüber den bisher bekannten Verfahren einige entscheidende Vorteile. Die erhaltenen Perlen sind bei jedem j bestimmten Pulverbett, Lösungsmittelmischung und Medikamentkonzentration völlig identisch, beginnen sofort bei Berührung mit den Verdauungssäften mit der Freisetzung des Medikamentes und geben das Medikament solange ab, bis die Perle vollständig verbraucht ist. Die anhaltende therapeutische Wirkung hängt nicht von der Auflösung der überzüge auf Perlen gemischter und heterogener Zusammensetzung ab. Die Menge und das Verhältnis des Medikamentes in jeder Perle kann genau vorherbestimmt werden, indem man das Volumen des Lösungsmitteltropfens festlegt. Wird das medikament der Perle einverleibt, indem man es in dem Lösungsmittel löst, so kann man aufgrund der bekannten

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Konzentration des Medikamentes in ^em lösungsmittel und der Grosse des Lösungsmitteltropfens leicht vorausberechnen, in welcher Menge das. Medika-. . ment in jeder einzelnen Perle vorhanden sein wird. Wird das Medikament innig mit dem Pulverbett vermischt, so basiert diese Vorausberechnung auf der bekannten Konzentration des Medikamentes in dem Pulverbett. Ein weiterer Yorzug des erfindungsgemässen Verfahrens ist, dass die Faktoren, die die Freisetzung des Medikamentes bestimmen, alle sehr leicht geregelt werden können. Die Grosse des Lösungsmitteltropfens kann leicht geregelt werden. Auch die Konzentration des Medikamentes in dem Lösungsmittel oder in dem Pulverbett lässt sich einfach regulieren. Die Zusammensetzung des Pulverbettes ist ebenfalls einfach zu bestimmen. Die vorliegende Erfindung ermöglicht also die Herstellung von medikamenthaltigen Perlen, von denen jede einzelne innerhalb eines Ansatzes und. auch innerhalb verschiedener Ansätze völlig identisch ist. Ein weiterer Vorteil ist darin zu sehen, dass die Perlen eine völlig homogene Struktur besitzen und keine Schutzüberzüge oder andere Materialien vorhanden sind, die einer Änderung oder Alterung unterliegen könnten. Ausserdem werden in dem Pulverbett nur solche Materialien verwendet, bei denen keine weitere Polymerisation und somit eine Änderung der Freisetzungseigenschaften stattfindet.

Ein besonders interessantes und vorteilhaftes Kennzeichen der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Zusammensetzung einer beliebigen Zahl von Perlen — von einer Perle bis zu einer sehr grossen Anzahl — identisch gehalten werden kann« Im Gegensatz dazu warf die Vorausberechnung der Zusammensetzung bei den bisher bekannten Verfahren solche Probleme auf, dass die Wirkung von Perlen, die in kleinem Maßstab hergestellt wurden, nur ungsfähr mit der Wirkung von Perlen vergleichbar war, die in grösserem Maßstabe hergestellt wurden. Es ist daher von grösster Bedeutung, dass durch das

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erfindungsgemässe Verfahren gewährleistet wird, dass die in kleinen Mengen hergestellten Perlen wirklich eine genaue Probe der Perlen sind, die in technischem Maßstabe hergestellt werden können; diese Tatsache ist besondere wichtig für die Bestimmung der zweckmässigsten Dosierung eines Medikamentes. Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahren können Proben von Perlen unterschiedlicher Zusammensetzung hergestellt und dann einer Reihe von Versuchen unterworfen werden, um die für einen bestimmten Zweck am besten geeignete Zusammensetzung der Perlen zu ermitteln. In heutiger Zeit, wo häufig bsi der klinischen Bewertung eines Präparates mit Langzeit-Effekt die Freisetzung der Medikamente mit Hilfe radioaktiver Spuren verfolgt wirdf ermöglicht das erf indungsge. ;sse Verfahren ausserdem die Herstellung einiger, für diese Versuche benötigter Perlen in wirtschaftlicher und vollkommen ungefährlicher Weise. Dies war bei den bisher bekannten Verfahren nicht möglich»

Den erfindungsgemässen kugelförmigen Perlen können verschiedene Wirkstoffe und Medikamente zugesetzt werden, wie z.B. Beruhigungsmittel, wie Meprobamat, Promazin und andere Phenothiazine; Analgetika, wie Aeetylsalicylsäure, Acetarainophenol und Phenacetin; Antihistamine, wie Ghlorphehiramin, Pheniramin und Methapyrilin; Steroide, wie Prednison, Prednisolon und Triamcinolonj Appetitzügler, wie die Amphetamine, Pheiametrazin und Phendimetrazin; Antibiotika, wie Penicillin und die Tetracycline; blutdrucksenkende Mittel, wie Phenylephrin, Phenylpropanolamin und Ephedrin; hustenreizstillende Mittel, wie Dextromethorphan und Carbetapentan; anticidinergische Mittel und Antispasmodika, wie Pentapiperidmethylsulfät, die Belladonna-Alkäloide und Barbiturate, antibakterielle und fungicide Mittel. Pen Perlen können mehrere Drogen einverleibt werden, indem man entweder alle Drogen in dein Lösungsmittel löst, alle Drogen mit dem Pulverbett vermischt oder einen Teil der Drogen im Lösungsmittel löst und den Best dem Pulverbett zusetzt. ^~

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Die Freisetzung von Wirkstoff oder Medikament aus einer Perle erfolgt im wesentlichen durch, allmähliche Auflösung der Komponenten des Pulverbettes, aus denen die Perle besteht. Eine gewisse Ausläugung spielt keine Rolle. In den Fällen, in denen Carboxypolymethylen, carboxyliert Polyvinylacetat-Mischpolymerisate und Celluloseacetatphthalat als Pulverbett verwendet werden, hängt die Auflösung der Perle zu einem gewissen Grad von dem pH-Wert ab. Indem man dem Polymerisat oder Mischpolymerisat eine oder mehrere andere Substanzen beimischt und das Verhältnis dieser Substanzen zu dem Polymerisat _ entsprechend bemisst, kann man die Auflösung der Perle mehr oder weniger stark nach der alkalischen Seite verschieben. Jede, aus einer bestimmten Droge und mit gleicher Pulverbett-Zusammensetzung hergestellte Perle löst sich genau so rasch wie alle anderen, und ihre Grosse verringert sich allmählich, bis sie vollständig verschwunden ist« Zu jedem Zeitpunkt bis zur vollständigen Auflösung weist jedoch die kleiner gewordene TPerle die gleichen Zusammensetzungsverhältnisse und die gleiche Festigkeit und Härte auf wie die ursprüngliche Perle.

Das Pulverbett für die Herstellung der Perlen kann vollständig aus Polymeri- f sat bestehen} sollen jedoch Perlen hergestellt werden, die nach dem Trocknen Kart und fest sind, so darf der Anteil der Kosübstanz, die dem Polymerisat beigemischt werden kann, eine gewisse Höhe nicht übersteigen. Bei Überschreiten dieser Grenzen werden brüchige Perlen mit geringer Druckfestigkeit erhalten. So liefern z.B. bei Verwendung von Celluloseaoetatphthalat und Aluminiumaspirin 5 Teile Polymerisat und 95 Teile Kosubstanz brühhige Perlen; wird der Anteil der Kosubstanz herabgesetzt, so sind die erhaltenen Perlen hart und fest. Werden z.B. Celluloseacetatphthalat-Teilchen als Polymerisatbett verwendet, so kann der Anteil der Celluloseacetatphthalat-Teilchen zwischen 10 fo und 100 "Jo liegen und die Menge dar Kosubstanz, wie Aluminium-

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aspirin, zwischen 90 fo und O $. Weitere Bereiche unter bestimmten Bedingungen sind den nachfolgenden Beispielen zu entnehmen. Die Tropfengrösse liegt zynischen 1,25 und 15 Mikroliter und die Perlengrösse zwischen einem Durchmesser von 0,5 bis 5»5 mm· Als Lösungsmittel kann ein einzelnes organisches Lösungsmittel oder eine Mischung aus mehreren Lösungsmitteln verwendet werden. Eine besonders geeignete Lösungsmittelmischung besteht aus 90 VcI.-% Methylenchlorid und 10 YoI.-fo Methanol.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung des erfindungsgemässen Verfahrens. Die Verhältnisse der Lösungsmittel in den Lösungsmittelmischungen ™ sind in Vol.-% angegeben.

Beispiel 1

Eine Lösungsmittelmischung aus 85 Teilen Methylenchlorid und 15 Teilen Methanol

( "Augentropfen)
wurde mit einer Pipette/tropfenweTse auf die Oberfläche eines Celluloseacetatphthalat-Bettes gegeben, das aus feinzerteiltem Pulver einer Teilchengrösse von wenigstens 80 mesh bestand. Man liess die Tropfen auf verschiedene Stellen des Pulverbettes fallen, und sie verschwanden sofort unter der Oberfläche des Bettes, ohne jedoch vollständig durch das Bett zu dringen. Die j so erhaltenen kugelförmigen Perlen wurden ausgesiebt; sie waren zu Beginn weich, blieben jedoch deutlich voneinander getrennt und zeigten keine Neigung zum Zusammenkleben oder Verschmelzen. Das Lösungsmittel dampfte allmählich ab, und die kugelförmigen Perlen wurden fest, hart und zäh.

Indem die Pipette durch ein feines gläsernes Kapillarrohr ersetzt wurde, das Tropfen mit einem Volumen von 2,5 Mikrolitern lieferte, wurden viel kleinere Lösungsmitteltropfen auf das Bett aus Celluloseacetatphthalat gegeben. Auch in diesem Falle verschwanden die Tropfen unter der Oberfläche -

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des Pulvers, drangen jedoch nicht vollständig durch das Bett hindurch* Nach dem Sieben blieben kleine kugelförmige Perlen auf dem Sieb zurück, die wesentlich kleiner und gleiehmässiger geformt waren als die mit der Pipette hergestellten Perlen. Sie zeigten keine Neigung zum Ineinanderlaufen, behielten auch nach "Verdampfen des Lösungsmittels ihre Form bei und wurden fest und zäh. Die Perlen besassen ein Durchschnittgewicht von 1,2 mg und einen mittleren Durchmesser von 1,4 mm.

Wk Beispiel 2 .

Tropfen einer Lösung von 4 g Dodecylamin in 20 ecm einer Mischung aus 9 Teilen Chloroform und 1 Teil Isopropanol wurden auf ein Pulverbett aus Celluloseacetatphthalat einer Teilchengrösse von 200 mesh fallen gelassen. Jeder Tropfen bildete eine weiche Perle, die nach dem Aussieben aus dem Pulverbett rasch fester wurde. Sobald das Lösungsmittel verdampft war, erwiesen sich die Perlen als ausserordentlich zäh und hart.

Beispiel 3 /

Tropfen einer Lösung aus 2 g Aluminiumabietat in einer Mischung aus 9 ecm

Methylenchlorid und 1 ecm Methanol wurden auf ein Pulverbett aus Cellulose- : .'.-,■" (fallen gelassen)

acetatphthalat einer Teilchengrösse von 200 mesh gegebei/. Jeder Tropfen bildete sofort eine homogene Perle von runder, glatter Form. Nach dem Aussieben aus dem Celluloseacetatphthalat-Pulver wurden durch Trocknen feste, harte, brüchige Perlen erhalten.

Dieses Beispiel zeigt, dass das Pulverbett zu 100 fo aus Celluloseacetatphthalat bestehen und die Kosubstanz dem Lösungsmittel zugesetzt werden kann.

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Beispiel A

In 5Q ecm einer Lösungsmittelmischung aus 85 Teilen Methylenehlorid und 15 Teilen Methanol wurden 50 mg Vitamin B₁₂ gelöst; es wurde eine rote„ Lösung erhalten. Tropfen dieser Lösung wurden auf die Oberfläche eines !Pulverbettes fallengelassen, das aus gleichen Teilen Celluloseacetatphthalat und Aluminiumaspirin bestand. Jder Tropfen bildete eine rote Perle, Die rote Farbe wurde jedoch nicht an-das Pulverbett abgegeben. Bas gesamte Vitamin B_1? wurde in dem Tropfen gehalten und somit der sich bildenden Perle einverleibt. Die Perlen wurden aus dem Pulverbett ausgesiebt und ^ durch Abdampfen des Lösungsmittel getrocknet. Die so erhaltenen roten, kugelf örsaigen Perlen waren fest, hart und brüchig.

Beispiel 5

Es wurden folgende Pulverbett^Mischungen hergestellt:

A. Celluloseacetätphth&lat 2 Teile Aluminiumaspirin 8 Teile

B. _ CeUuloseacetatphthalat 5 Teile

Aluminiumaspirin -5 Teile

C. Celluloseacetatphthalat 8 Teile

Aluminiumaspirin 2 Teil© i

D* CarbOxyliertes Polyvinylacetait-

Mischpqiy_merj,aat 5; Teile Aluminiumaspirin . 5 Teile

E. earboxyliertes Polyvinylaoetat-

Mischpolymerisat . .8 Teile ". Aluminiumaspirin 2 Teile

Aus jedem Pulverbett wurden Perlen hergestellt. Die Lösungsmittelmischung aus 8 Teilen Methylenchlorid und 2 Teilen Methanol wurde mit einem Kapillarrohr, das Tropfen mit einem Volumen von 3,4 Mikrolitern lieferte, aufge-

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tropft« Die Perlen wurden gesammelt, getrocknet und gewogen und lieferten folgende Ergebnisse?

Pulverbett !Durchschnittsgewicht der Perlen

A 2,5 mg

B 2,0 mg

C . 2,0 mg

D _ 4»6 mg

E . 5 »6 mg

Beispiel 6

Es wurden folgende Pulverbett-^isehungen hergestellt«

A. Celluloseaeetatphthalat 95
Aluminiumaspirin , 5 Teile

B. Celluloseacetatph,thalat 10 Teile Aluminiumaspirin 9Q Teile

0* Celluloseacetätphthalat 5 Teile

Aluminiumaspirin 9.5-

Aus jedem PJJlTerbett wurden mit Hilfe einer Lösungsmittelmischung aus 7 Teilen Methylenchlorid und 3 Teilen Methanol Perlen hergestellt. Bie so erhaltenen Perlen wurden aus dem Pulverbett ausgesiebt und getrocknet» Mit dem Pulvex'bett A wurden gut geformte, harte und zähe Perlen erhalten, und die Perlen des Pulverbettes B waren ebenfalls zufriedenstellend:« Me Perlen aus dem Pulverbett G waren jedoch ausserordentlich brüchig, da die angewendeten Mengenverhältnisse von Celluloseacetatphthalat und: Aluminium^ aspirin hier ausserhalb des erfindungsgemässen Bereiches lagen« Wiebe-> reit s oben ausgeführt, kann das Pulverbett jedoch zu 100 fo aus Celluloseacetatphthaiat bestehen« .

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Beispiel ?

Eine Lösungsmitteläiiscliüng aus 9 ■ Teilen Methylenchlorid und 1 Teil Methanol

wurde auf ein Pulverbett aus 2 Teilen üeüaloeeacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin (TeilehengrÖsse jeweils 200 mesh) gesprüht. Dann wurde das

Pulver durch ein 200-mesh-Sieb gesiebt,und die erhaltenen Perlen wurden

gesammelt. Sie waren klein und gut geformt) und ihre Grosse lag zwischen 0,3 und 0,5 mm.

Beispiel 8 - - .

Unter Verwendung¹ der Lösurigsmittelmischung und des Pulverbettes gemäss Beispiel 7 wurden Tropfen von jeweils 15 Mikrolitern auf die Oberfläche des Pulverbettes gegeben. Sie so gebildeten Perlen waren verhältnismässig gross und besassen nach dem Aussieben und Trocknen einen Durchmesser von etwa 5i5 mm. An den Polen waren sie etwas abgeflacht» und ihr Durchmesser in dieser Bichtung betrug etwa J nun. Indem sie gerollt und in Bewegung ge-

"beibehalten wurden, konnte die ursprüngliche Kugelform jedoch ««halten werden.

Beispiel 9 -

Es wurde eine Lösung aus 2 g Phenylephrinhydroehlorid und 4-Ö0 mg Chlorpheniraminmaleat in JO ecm einer Mischung aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol hergestellt. Die Lösung wurde mit einem Kapillarrohr auf ein Bett aus 3 Teilen Celluloseacetatphthalat und 7 Teilen Aluminiumaspirin aufgetropft. Die erhaltenen Perlen wurden von dem Pulverbett getrennt und getrocknet, Ihr durchschnittliches Gewicht betrug 5»65 mg, und jede Perle enthielt 0,2 mg Phenylephrinhydrochlorid und 0,04 mg Chlorpheniraminmaleat.

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Beispiel 10

Es wurde eine Lösung aus 600 mg Prednisolon in 10 ecm einer Mischung aus 70 Teilen Methylenchlorid und 30 Teilen Methanol hergestellt. Tropfen dieser Lösung mit einem Volumen von jeweils 3»3 Mikrolitern wurden auf ein Pulverbett gegeben, das aus 2 Teilen'Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin bestand und durch ein 200-mesh-Sieb gesiebt worden war. Die so erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und durch Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Diegut geformten, glatten Perlen besassen ein Durchschnittsgewicht von 2,6 mg und enthielten jeweils 0,2 mg Prednisolon.

Die Perlen wurden nun 1- Stunde simuliertem Magensaft ("gastric fluid") und anschliessend simuliertem Darmsaft ("intestinal fluid") ausgesetzt, wobei die folgenden Freisetzungswerte erhalten wurden»

Kumulative Freisetzung

Nach 1 Stunde in Magensaft 19

(insgesamt 1 Stunde)
weiteren

Nach/2 Stunden in Darmsaft 54

(insgesamt 3 Stunden)

Nach weiteren 2 Stunden in Darmsaft 81

(insgesamt 5 Stunden)

Nach weiteren 2 Stunden in Darmsaft 90

(insgesamt 7 Stunden)

Beispiel11

Es wurde ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin (TeilchengröBse jeweils 200 mesh) hergestellt. Dann wurden 2 g Pentapiperidmethylsulfat in 10 ecm einer Mischung aus 80 Te ilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol gelöst. Tropfen dieser Lösung, die ein Volumen

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von -jeweils 3»3 Mikrolitern besassen, wurden auf daw Pulverbett gegeben, und die erhaltenen Perlen wurden gesammelt und getrocknet. Es wurden glatte, gut geformte Perlen mit einem Durchschnittsgewicht von 3,2 mg erhalten, die jeweils 0,67 ^S de* Droge enthielten«

Bei Behandlung mit. simuliertem Magen- und Darmsaft wurden die folgenden Freisetzungswerte erhalten»

	Kumulative Freisetzung in ίο ■.,,.
1 Stunde in Magensaft	6
2 Stunden in Darmsaft	54
4 Stunden in Darmsaft	78
6 Stunden in Darmsaft	92

Beispiel 12

Es wurde ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat, 2 Teilen Carboxypolymethylen und 8 Teilen Aluminiumaspirin hergestellt und durch ein 200-mesh-Sieb gegeben. Dann wurden 2 Teile Chlorpromazinhydrochlorid in 10 ecm einer Mischung aus 85 Teilen Methylenchlorid, 12 Teilen Methanol und 3 Teilen Wasser gelöst. Tropfen der Lösung mit einem Volumen von jeweils 3»3 Mikrolitern wurden auf das Pulverbett gegeben» Die erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und durch Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet* Das Durchschnittsgewicht der Perlen betrug 5»6 mg, und jede Perle enthielt etwa 0,67 mg Chlorpromazinhydrochlorid.

Bei Behandlung mit simuliertem Magen- und Darmsaft lieferten die Perlen folgende Freisetzungswertei ,

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1 Stunde in Magensaft

2 Stunden in Darmsaft 4 Stunden in Darmsaft 6 Stunden in Darmsaft

Kumulative Freisetzung

in io - -

25 48 72 87

Beispiel 13

A. Es wurde ein Pulverbett aus 4OO S Gelluloseacetatphthalat (80 mesh) und 1200 g Aluminiumaspirin-Pulver hergestellt'und in eine kleine iJberzugssclsle gegeben. Dann wurden 10 g Chlorpheniraminmaleat in I50 ecm einer Mischung aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol gelöst. Die Lösung wurde auf das Pulverbett in der Schale getropft, während die Schale rotierte, Nachdem mehrere Kubikzentimeter der Chlorpheniraminmaleat-Lösung auf das Pulverbett getropft worden waren, wurden die Perlen ausgesiebt und gesammelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft _t und es wurden einige Tausend zufriedenstellende Perlen erhalten.

B. Das oben beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch Gelluloseacetatphthalat und Aluminiumaspirin einer Teilchengrösse von 200 mesh verwendet wurden· Die so hergestellten Perlen waren etwas besser als die Perlen gemäss Verfahren A. * ·

Beispiel 14

Dieses Beispiel ist ein 2x2x2x2 -Versuch, bei dem der Einfluss von Zusammensetzung des Pulverisattes, Teilchengrösse des Pulverbettes, Zusammensetzung des Lösungsmittels und Konzentration des Medikamentes in dem Lösungsmittel auf Grösse₉ Gewicht, Aussehen und Freisetzungseigenschaften der Perlen ermittelt werden sollte.

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Sie Versuehsanordnung entsprach folgendem Schema:

	S1	B1	•	P2	B2	P1	P2
M1	S2				■
M2	S1
	S2

In dem obigen Schema stehen B. und B„ für die Zusammensetzung des Purverbettes, P₁ und P„ für die Teilchengrösse des Pulverbettes, S₁ und S₂ für die Zusammensetzung des Lösungsmittels und M₁ und M- für die Konzentration des Medikamentes in dem Lösungsmittel. Für den Versuch wurden folgende Bedingungen gewähltι

B₁ « Pulverbett aus 8 Teilen Celluloseacetatphthalat und

2 Teilen Aluminiumaspirin
B₉ « Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und β Teilen Aluminiumaspirin

P₁ * Teilchengrösse des Pulverbettes 100 mesh Pp β Teilchengrösse des Pulverbettes 200 mesh S. « Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol

S₀ * Lösungsmittelmischung aus 65 Teilen Methylenchlorid d.

und 35 Teilen Methanol

M₁ » 5 S Chlorpheniräminmaleat in 100 ecm Lösungsmittel ^M2 " ^ ^{e Cnlor}P^{neniraminmalea}'^{t in} 100 ecm Lösungsmittel

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- 20 ■-

Das Volumen der Lösungsmitteltropfen betrug jeweils 5,5Mikroliter.

Bei jeder einzelnen Kombinationsmöglichkeit des VersuchsSchemas wurden mehr als 1000 Perlen hergestellt und dur&h Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet. Insgesamt wurden 16 verschiedene Ansätze durchgeführt. ,

Dann wurde das Durchschnittsgewicht und der mittlere Durchmesser der Perlen aus den einzelnen Ansätzen ermittelt. Es konnte mit blossem Auge festgestellt werden, dass die Perlen aus gleichen Ansätzen in Aussehen und Crrösse einheitlich waren und dass Unterschiede in Grosse uai Aussehen nur von einem Ansatz zu anderen auftraten. Die Durchschnittsgewichte sind nachstehend zusammengefasstt

Durchschnittigewicht
der Perlen in mg

swicni; mg	S1	2	P1	B1	1	P2	B2	V	P2
	S2	2	,50		1	,50	5,30	2,25
M1	S1	2	,10		1	,10	2,60	1,80
M2	S2	2	,80		1	,50	3,50	2,25
			,25			,20	5,00	1,90

Durchschnitt von B Durchschnitt von B

Durchschnitt von P.

Durchschnitt von P,

Durchschnitt yon S Durchschnitt von S

Durchschnitt von M Durchschnitt von M,

Gesamtdurchschnitt ι

- 1,87 mg

- 2,58 mg

- 2,76 mg

- 1,69 mg

- 2,45 mg

- 1,99 mg

- 2,14 mg

- 2,30 mg

2,22 mg

- 21 -

109823/178$

Das Gesamt-Durehsehnittsgewicht der Perlen aus allen 16 Ansätzen 'beträgt 2,22 mg, und der Bereich erstreckt sich von 1,10 mg bis 3»5O fflg» wobei alle Perlen mit der gleichen Tropfengrösse hergestellt wurden. Die statistische Auswertung der obigen Ergebnisse zeigte, dass ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin (JB_?) wesentlieh schwerere Perlen lieferte als ein Pulverbett aus 8 Teilen Celluloseacetatphthalat und 2 Teilen Aluminiumaspirin (B₁).

Aussondern führt Pulvermaterial einer Teilchengrösse von 100 mesh (P₁) zu schwereren Perlen als Material einer Teilchengrösse von 200 mesh (Pp). Das Lösungsmittel aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol (S₁) lieferte schwerere Perlen als das Lösungsmittel aus 65 Teilen Methylenchlorid und 35 Teilen Methanol (S₂). '

Die Perlen aus der 6 folgen Lösung von Chlorpheniraminmaleat (ΐί_) erwiesen sich als schwerer als die Perlen aus der 3 ^igen Lösung (Ii₁), jedoch nur um das Gewicht des zusätzlichen Medikamentes (0,1 mg) in jedem der 3»3 Mi-* kroliter umfassenden Tropfen. Die Konzentration M₁ entspricht einem Gehalt von etwa 0,1 mg Ghlorpheniraminraaleat pro Tropfen und die Konzentration M₃, einem Gehalt von etwa 0,2 mg Chlorpheniraminmaleat pro Tropfen. Die Durchs schnittsgrösse der Perlen aus allen 16 Ansätzen ist nachstehend zusammengefasst:

- 22 -

109S2T/17

Durchschnittsgrösse der Perlen in mmt

	S1	B1	P1	P2	B	P1	2	P2
	S2	1,80	1,42	1,62	1,39
M1	...8I	1,73	1,37	1,52	1,29
M2	S2	1,90	1,34	1,55	1,42
	1,52	1,24	1,50	1,37

Durchschnitt von BL
Durchschnitt von B,

Durchschnitt von P
Durchschnitt von P,

Durchschnitt von S
Durchschnitt von S

Durchschnitt von
Durchschnitt von

Gesamtdurchschnitt*

1,54 mm 1,46 inst

1,64 mm

1 ,35 ¹¹¹¹¹I

1, 55 ^mn!l t,44 πιπί

1,51 mm 1,48 mm

J,50 mm

Die Gesamti-Durehsehnittsgrösse der.Perlen "betrug 1,50 mm; der Grössenlaereich erstreckte sich jedoch von nur etwa 1,25 w» bis ^u 1,90 mm, obwohl alle Perlen aus Lösuhgsmitteltropfen mit gleichem Volumen hergestellt vrorden waren. Die Augwertung der Ergebnisse zeigte, dass die Lösungsmittelmisohung S₁ wesentrich grössere Perlen lieferte als die Lb" sungamit te !mischung Sp., dass die Teilchengrösse P₁ grössere Perlen lieferte als die Teilchengrösse P_? und dass weder die Zusammensetzung des Pulverbettes noch die Konzentration des Medikamentes einen merkbaren Einfluss auf die Perlengrösse ausübte.

-25 ^

1098237178Θ

16870

Ee wurde nun das Verhalten der Perlen aus den 16 verschiedenen Ansätzen nach 1-Stündiger Einwirkung von simuliertem Magensaft und nach-weiteren⁷ 2 Stunden in simuliertem Darmsaft untersucht* Der Medikamentgehalt der Ferien nach jeder dieser Behandlungen ist nachstehend zusammengefasst ι

Medikamentgehalt der Perlen nach 1-stündiger Behandlung mit simuliertem Magensaft ₃ Ji des ursprünglichen Wertest

	Sl	B	*1	1	P2	P1	Λ
	* S2	96	97	94	94
M1	S1	95	96.	98	95
M2	S2	97	92	90	92
	96	92	90	95

Durchschnitt von B. Durchschnitt von B,

Durchschnitt von P_- » Durchschnitt von P,

Durchschnitt von S Durchschnitt von S

Durchschnitt von M₁ Durchschnitt von M,.

Gesamtdurchschnitts

95,1 1» 93,5 1°

94.5 $> 94,1 1°.

94,0 io

94.6 £

95,6 # 93,0 $

94,3 %

Die Auswertung der obigen'Ergebnisse zeigt, dass die Einwirkung von Magensaft von allen Perlen gleich gut vertragen wurde. Aus den nachstehend zusammengefassten, nach 2-3tündiger Behandluiig mit simuliertem Darmsäft erzielten Werten ergeben sich jedoch Unterschiede im Verhalten der Perlent

109823/1788 - ²4 -

liedikamentgehalt der Perlen nach weiteren 2 Stunden in simuliertem Darmsaft, fo des ursprünglichen Wertes«

	S1	B1 '	Jt)	P2	B2	P1	P2
	S2	50	50	83	80
M2	S1	53	59	77	78
	S2	52	56	78	72
60	58	72	73

Durchschnitt Durchschnitt	von von	\	-- 54,8 - 76,8
Durchschnitt Durchschnitt	von von	P2	- 65,6 - 65,8
Durchschnitt Durchschnitt	von von	2	- 65,2 - 66,4
Durchschnitt Durchschnitt	von von	M 4	- 66,4 - 65,2
Gesamtdurchschnitt ι	65.7

Die Auswertung der Ergebnisse zeigt, dass die Perlen aus dem Pulverbett aus 2 Teilen Gelluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin (B₂) gegenüber simuliertem alkalischen Darmsaft eine wesentlich grössere Widerstandsfähigkeit aufweisen als die Perlen, die aus dem Pulverbett aus 8 Teilen Celluloeeacetatphthalat und 2 Teilen Aluminiumaspirin (B₁) hergestellt wurden. Hit anderen Worten, die Perlen B₁ weisen eine höhere Freisetzungsgeschwindigkeit auf als die Perlen B„. Überraschenderweise zeigen die erzielten Werte ausserdsm, dass weder die Teilchengrosse des Pulverbettes noch die Zusammensetzung des Lösungsmittels und die Konzentration des Medi-

1098 23/1788

-25 -

kamentes die Freisetzungseigenschaften der Perlen beeinflussen, obgleich diese Faktoren einen deutlichen Einfluss auf Gewicht und Grosse^ der Perlen ausüben.

Die Perlen wurden unter einem schwächen Vergrösserungsglas betrachtet, und es ergab sich, dass die Perlen aus gleichen Ansätzen bei Behandlung mit simulierten Verdauungssaften ein bemerkenswert einheitliches Verhalten, zeigten? nach der Behandlung hatte sich die Grosse jeder einzelnen Perle praktisch um den gleichen. Prozentsatz verringert, und keine der Perlen ^ erschien gegenüber den anderen ungewöhnlich gross oder ungewöhnlich klein.

Beispiel 15

Dieses Beispiel ist praktisch eine Fortsetzung des Beispiels I4 und soll den Einfluss von Zusammensetzung des Pulverbettes, TeilchengrÖBse des Pulverbettes, Zusammensetzung des Lösungsmittels und Tropfengrösse auf Gewicht, Grosse und Freisetzungseigenschaften der Perlen klären.

Es wurde mit den gleichen Pulverbettmisehungen (B₁ und B₀), den gleichen Lösungsmittelmischungen (S₁ und S₂) und den. gleichen Teilchengrössen der " Pulverbettmisehungen (P₁ und Pp) gearbeitet wie in Beispiel I4· Die Tropfengrösse D„ entsprach einem Volumen von etwa 1,25 Mikrolitern, während die Tropfengrösse D₁ das gleiche Volumen wie in Beispiel 14 aufwies, nämlich etwa 3t5 Mikroliter. Die Versuche wurden mit einer Medikament-Konzentration von 6 g Chlorpheniraminmaleat (l/L des Beispiels I4) durchgeführt.

Ss wurden bei jedem der 8 Ansätze unter Verwendung der Tropfengrösse D^ mehr als 1000 Perlen hergestellt. Die Perlen wurden von dem Lösungsmittel befreit und auf durchschnittliches Gewicht und Grosse sowie'auf ihr Ver-

1.098 23/1788

- 26 -

halten bei Einwirkung von Terdauungssäften untersucht. Die so erhaltenen V/erte wurden mit den Werten verglichen, die in Beispiel I4 mit der Tropfengrösse D₁ und der Medikament-Konzentrat ion M_ erzielt worden waren.

Durchschnittsgewicht der Perlen in mgt

	S1	2	B	,8O	1	1	V	V	B2	P2
	S2	2		»25		1	,50	3,50		2,25
	S1	1	,50	0	,20	3,00		1,90
""'ι	S2	1	,20	0	,80	1,70		1,20
D2			,60	1,40		0,95

Durchschnitt von B₁ Durchschnitt von B,

Durchschnitt von P. Durchschnitt von P„

Durchschnitt von S. Durchschnitt von S₅

Durchschnitt von Durchschnitt von D,

Gesamtdurchschnitt t

«. 1,48 mg

- 1,98 mg

- 2,17 mg

- 1,30 mg

■-.. 1,91 mg

* 1,56 mg

- 2,30 mg

1*73

Das Gesamtdurchschnittsgewicht der Perlen "bei diesem Versuch betrug 1,73 mg, aber der Bereich erstreckte sich von Q,60 mg bis 3,50 mg» was einer fast 6-fachen Differenz entsprach. Die Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass das Pulverbett B₂ (2 Teile Celluloseaoetatphthalat und 8 5!öile Aluminiumaspirin) schwerere Perlen lieferte als das Pulverbett B₁ (8 Teile Cellulose-

109823/1788

- 27 -9

acetatphthalat und 2 Teile Aluminiumaspirin), dass das 100-mesh-Pulverbett P. schwerere Perlen lieferte als das 2G0-mesh-Pulverbett P« und dass die Lösungsmittelmischung S. (90 Teile Methylenchlorid und 10 Teile Methanol) zu schwereren Perlen führte als die Lösungsmittelmischung S_ (65 Teile Methylenchlorid und 35 Teile Methanol); alle diese Ergebnisse stimmen mit den Ergebnissen des Beispiels I4 überein· Es wurde auch festgestellt, dass ein Tropfen mit einem Volumen von 5,3 Mikrolitern (D..) eine schwerere Perle lieferte als ein Tropf en mit einem Volumen von 1,25 Mikrolitern (D₂)* aber dieses Ergebnis war zu erwarten.

Durchschnittsgrösse der Perlen in mmi

	S1	B1	P1	P2	B	P1	2	P2
D1	S2	1,90	1,34	1,55	If 42
»2	,S1	1,52	1,24	1,50	1,37
S2	"1,34	1,19	1,42	1,27
1,34	0,99	1,29	1,02

Durchschnitt von B. Durchschnitt von B,

Durchschnitt von P₁ Durchschnitt von P,

Durchschnitt von S Durchschnitt von S

Durchschnitt von D₁ Durchschnitt von D,

Gesamtdurchschnitts

m 1,56 mm ■ 1,35 η™

- 1,48 mm

- 1,23 mm

- 1,43 um m 1,28 mm

m 1,48 mm

- 1,23 mm

1,35 ma

- 28 -

109823/1788

Obgleich die Perlen aus den einzelnen Ansätzen eine bemerkenswert einheitliche Grosse aufwiesen, erstreckte sich der Grössenbereich der Perlen . von etwa 1 mm bis etwa 2 mm. Die statistische Auswertung der Ergebnisse zeigte, dass mit grösseren Tropfen (D₁), der Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol (S.) und dem Pulverbett aus 100-mesh-Teilchen (P.) grössere Perlen erhalten wurden, während die Zusammensetzung des Pulverbettee keinen Einfluss auf die Perlengrösse hatte.

Medikamentgehalt der Perlen nach 1-stündigem Einwirken von simuliertem Magensaft, 'fo des ursprünglichen Wertes»

	S1	B	P1	1	P2	Λ	P2
	S2	96	92		91
ΰ2	V	96	92	90	95
S2	89	86	90	79
97	90	81	80
84

Durehschnitt von B

92,4 1» 1

Durchschnitt von B₀ ■«■ 86,4

Durehschnitt von P„ » Durehschnitt von P

Durchschnitt von S Durchschnitt von S

Durchschnitt von D₁ Durchschnitt von D,

Ge s amtdurchschnitt *

90,5 1o 88,2 $>

90,5. 1*

92,8 ic

"85.8 ^

109823/1788-

ORieiNAL

Die Auswertung der obigen Ergebnisse zeigte, dass die Widerstandsfähigkeit der Perlen gegenüber simuliertem Magensaft durch die Teilchengrösse des Pulverbettes und die Zusammensetzung von Pulverbett und Lösungsmittelmischung nicht beeinflusst wird, dass jedoch die aus kleineren Tropfen (D„) hergestelten Perlen von simuliertem Magensaft etwas stärker abgebaut werden als die aus grösseren Tropfen (D₁) gewonnenen Perlen, wenn dieser Unterschied auch verhältnismässig gering ist.

Medikamentgehalt der Perlen nach weiteren 2 Stunden in simuliertem Darmsaft, <fo des ursprünglichen Wertes ι

	S1	B	P1	1	P2	B2	P1	P2
	S2	50	56	78	72
I	S1	60	58	72	75
S2	40	58	56	67
43	52	58	53

Durchschnitt von B₁ »

Durchschnitt von B_ -

Durchschnitt von Pj ■

Durchschnitt von P- ■

Durchschnitt von S₁ «

Durchschnitt von S_n ■

Durohsohnitt von D Durchs chnitt von D,

Gesamtdurohaohnitti

47,1 66,1

57,1 56,1

57,1 56,1

64,9 48,3

56,6

- 30 -

Die Auswertung dieser Ergebnisse zeigte, dass die Freisetzungsgeschwindigkei· der Perlen zwar nicht durch Teilchengrösse des Pulverbettes und Zusammensetz· der Lösungsmittelmischung beeinflusst wird, dass jedoch die Zusammensetzung des Pulverbettes und die Grosse der Lösungsmitteltropfen eine wesentliche Rolle spielen· Die Perlen aus den kleineren Tropfen (Sp) setzen das Medikament schneller frei als Perlen aus grösseren Tropfen (D₁), und Perlen aus dem Pulverbett aus 8 Teilen Celluloseacetatphthalat und 2 Teilen Aluminiumaspirin (B₁)" werden schneller abgebaut als Perlen aus dem Pulverbett, das 2 Teile Celluloseacetatphihalat und 8 Teile Aluminiumaspirin (B_) enthält.

Die mit der Tropfengrösse D„ hergestellten Perlen wurden nach der Behandlung, mit simulierten Verdauungssäften mit blossem Auge untersucht, und es ergab sich, dass diese kleineren, sich rascher auflösenden und das Medikament schneller freisetzenden Perlen ein genauso einheitliches Verhalten zeigten wie die nicht so schnell aufzulösenden Perlen der Tropfengrösse D..

Die Beispiele 14 und 15 liefern die grundlegenden Informationen über die Faktoren, die bei demerfindungsgemässen Verfahren das Gewicht, die Grosse und die Freisetzungseigenschaften der Perlen bestimmen. Ausserdem wurde durch visuelle Untersuchung der Perlen aus den 24 verschiedenen Ansätzen dieser· Versuche festgestellt, dass die ästhetisch ansprechenderen Perlen mit einem Pulverbett geringer Teilchengrösse (200 mesh) und einer Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol erhalten werden. Die unter diesen Bedingungen hergestellten Perlen besitzen eine glattere Oberfläche und eine besonders einheitliche Kugelform.

- 31 -

10582 3./ 1788

- 51 -

1687062

Beispiel 16 * .

Wie aus Beispiel 14 hervorgeht, hat oina Konaeatratioa des Medikamentes von 3 'fo bezw. 6 fo nur einen sehr geringen oder gar keinen Einfluss auf die Perlengrösse, und das Gewicht der Perlen differierte nur um die, durch den lösungsmitteltropfen mit höherer Medikament-Konzentration eingebrachte zusätzliche Menge an Medikament. Wenn jedoch ein grösserer Unterschied in der Konzentration des Medikamentes vorliegt, so werden sowohl Grosse wie auch Gewicht der Perlen beeinf lussfc

Es wurden Tropfen einer. Lösung von 5 g Chlorpheniraminmaleat in 7»O ecm einer Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol auf ein 20Q-mesh-Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen. Aluminiumasprin gegeben^ das Volumen der Tropfen betrug jeweils 3,3 Mikroliter. Die erhaltenen Perlen wurden aus dem Pulvertet.t ausgesiebt und durch Abdampfen des Lösungsmittels getrocknet« Sie wiesen ein Durchschnittsgewicht von 5t60 mg und einen mittleren Durchmesser von 1,9 nun auf. Der Chlorpheniraminmaleat-Gehalt jeder Perle wurde mit etwa 1,4 mg berechnet, verglichen mit 0,2 -mg Chlorpheniraminmaleat in Perlen, die mit Tropfen des gleichen Volumens aus einer 6 ^igen Medikamentlösung hergestellt wurden.

Mit dem gleichen Pulverbett in gleicher Teilchengrösse wurden nun Perlen hergestellt, wobei jedoch mit Tropfan eines Volumens von 1,25 Mikrolitern gearbeitet wurde. Die aus dem Pulverbett ausgesiebten und von dem Lösungs-,mittel befreiten Perlen wiesen ein durchschnittliches Gewicht von 2,85 mg und einen mittleren Durchmesser von 1,57" ^ auf· Im Gegensatz zu Perlen, die auf gleiche Weise, jedoch unter Verwendung einer β jiigen Medikamentlösung hergestellt wurden und 0,067 mg des Medikamentes enthielten, betrug der Gehalt an Chlorpheniraminmaleat in den so erhaltenen Perlen etwa 0,5 mg.

10982371788 ... - 52 -

Beispiel 17

Es wurden 2,5 g Tripenelaminhydrochlorid, 0,2 g Chlorpheniraminmaleat, 2»5 S Pyrilaminmaleat, 2,5 g Phenylephrinhydrochlorid,0,2 g Methamphetaminhydrochlorid und 0,2 g Prednisolon in 60 com einer Lösungsmittelmischung aus 45 ^ccm Methylenchlorid und 15 ecm Methanol gelöst.

Dann wurden Tropfen eines Volumens von jevreils 3,3 Mikrolitern auf ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin gegeben. Sie erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und getrocknet.

Das Durchschnittsgewicht jeder Perle betrug 3»5 mg,und ihr mittlerer Durchmesser war 1,42 mm. Jede Perle enthielt jeweils etwa 0,13 mg Tripenelaminhydrochlorid, Pyrilaminmaleat und Phenylephrinhydrochlorid sowie jeweils 0,011 mg Chlorpheniraminmaleat, Methamphetaminhydrochlorid und Prednisolon.

Dieses Beispiel zeigt₈ dass der Lösungsmittelmischung auch mehrere Medikamente beigefügt werden können·

Beispiel 18

Es wurden I50 mg Hyoscyaminsulfat, 10 mg Byoscinhydrobromid und 30 mg

Vol.- . Atropinsulfat in I50 ecm einer¹ Lösungsmittelmischung aus SO/fo Chloroform und 20 Vol.-^S Methanol gelöst. Tropfen eines Volumens von 3»3 Mikrolitern wurden dann auf ein Pulverbett aus 1 Teil öelluloseaoetatphthalat, 5 Teilen Aluminiumaspirin und 4 Teilen Aluminiumoctoat gegeben. Die erhaltenen Perlen wurden gesammelt und getrocknet. Jede Perle enthielt etwa 0,0033 mg Hyoscyaminsulfat, 0,00022 mg Hyoscinhydrobromid und 0,00067 mg Atropinsulfat,

■35-

■1098^.3/17'

- 55 -

Beispiel 19 r

Es wurden 5 g Dextroamphetamin-Base in 25 ecm einer Mischung aus 80 Teilen Chloroform und 20 Teilen Äthanol gelöst, und diese Lösung wurde in Tropfen von jeweils 3,5 Mikrolitern auf ein Pulverbett aus 55 Teilen Celluloseacetatphthalat und 65 Teilen Aluminiumaspirin gegebene Die erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und getrocknet. ■

Obgleich die Perlen jeweils etwa 0,67 mg der öligen Amphetamin-Base enthielten, waren sie gut geformt und fest und zeigten keine Spur von Öligkeit.

Dieses Beispiel zeigt, dass erfindungsgemäss den Perlen auch ölige, fetthaltige und schmierige Substanzen einverleibt werden können.

Beispiel 20

Eine Mischung aus 5 S Carboxypolymethylen und 10 g Dodecylamin wurde mit 50 ecm Methylenchlorid behandelt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der trockene Rückstand durch ein 100-mesh-Sieb gegeben und als Pulverbett verwendet. .

Dann wurden 3 g Chlorpheniraminmaleat in einer Mischung aus 85 Teilen Methylenchlorid, 12 Teilen Methanol und 3 Teilen Wasser gelöst, und die Lösung wurde auf das oben beschriebene Pulverbett getropft» Es bildeten sich zufriedenstellende Perlen, die dann ausgesiebt und getrocknet wurden.

Beispiel 21

Es wurde ein Pulverbett aus I5 Teilen Gelluloseacetatphthalat und 85 Teilen Alüminiumnaphthenat hergestellt.

- 34 -

^: ■;- 34 - .■■..■■

Dann wurden 2 Teile Phenylmercuriacetat in 10 Teilen einer .Lösungsmittel·", mischung aus 8 Teilen Methylenchlorid und 2 Teilen Methanol gelöst.

Tropfen der Phenylmercuriacetat-Lösung wurden auf das Pulverbett gegeben, und die erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und durch Abdampfen der Lösungsmitte lmi sehung getrocknet. Form und Aussehen der Perlen war ausgezeichnet.

^Beispiel 22

Ein Pulverbett aus 12 g einer Mischung aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat und 8 Teilen Aluminiumaspirin sowie 7 g Chlorpheniraminmaleat wurde durch ein 200-mesh-Sieb gesiebt. Auf dieses Pulverbett wurde eine Lösungsmittelmischung aus 90 Teilen Methylenchlorid und 10 Teilen Methanol getropft. Das Tropfenvolumen betrug 3i3 bezw. 1,25 Mikrouter. Die mit jeder Tropf engrosser erhaltenen Perlen wurden getrennt voneinander gesammelt'und getrocknet.

Die mit einem 3»3-Mikroliter-Tropfen hergestellten Perlen besassen ein Durchschnittsgewicht von 3,70 mg, einen mittleren Durchmesser von 2,1 mm und einen Gehalt von 1,37 mg Chlorpheniraminmaleat.

Das Durchschnittsgewicht der mit 1,25-Mikroliter-Tropfen erhaltenen Perlen betrug 2,00 mg und ihr mittlerer Durchmesser 1,67 bhb? jede dieser Perlen enthielt etwa 0,75 ^mS Chlorpheniraminmaleat.

10 982371788

- 55 - -

Beispiel 23

Es wurde eine Pulvermischung aus 20 g MepxOham&t$ 1₉75 g Celluloseacetatphthalat und 1,25 g Alttminiumabietat hergestellt. Dann wurde eine LösungsmittelmisGhung aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol auf das Pulverbett getropft. Me erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und getrocknet. Sie waren gut geformt, besassen ein Durchschnittsgewicht von 3,8 mg und enthielten etwa 3»2 mg Meprobamat pro Perle.

Dieses Beispiel zeigt, dass bei dem erfindungsgemässen Verfahren das Medi- Λ kament auch dem Pulverbett beigemischt werden kann.

Beispiel 24

Es wurde eine Mischung aus 5 g Phendimetrazinbitartrat, 10 g Aluminiumaspirin und 4 g Celluloseacetat hergestellt. Dann wurde eine Lösungsmittelmischung aus 80 Teilen Chloroform und 20 Teilen .Ethanol auf die Pulvermischung getropft· Die erhaltenen Perlen wurden ausgesiebt und getrocknete

Das Durchschnittsgewicht der Perlen war 4»30 mg» und der Gehalt der einzelnen Perle an Phendimetrazinbitartrat wurde mit 1,12 mg berechnet. Die Analyse ergab, dass die Perlen im Durchschnitt 1,0? mg Phendimetrazinbitartrat enthielten.

Die Behandlung mit simuliertem Magen- und Darmsaft lieferte folgende 'Freisetzungswerte t

- 36 -

109823/1788

Nach¹ 1 Stunde in Magensaft Nach. 2 Stunden in Darmsaft Nach 4 Stunden in Barmsaft Nach 6 Stunden in Darmsaft

Kumulative Freisetzung in jo

26 ■62

85 100

Beispiel '25

Es wurden 4 S Phenylephrinhydroehlorid und 800 mg Chlorpheniraminmaleat fe in 60 ecm einer Mischung aus 48 ecm Methylenchlorid und 12 ecm Methanol gelöst. ■"''.'' :

Tropfen eines Volumens von 5i3 Mikrolitern wurden auf ein Pulverbett aus 2 Teilen Celluloseacetatphthalat, 20 Teilen Aspirinpulver und 3 Teilen Aluminiumaspirin gegeben. Die so erhaltenen Perlen wurden gesammelt und getrocknet. -----'

Das Durchschnittsgewicht der Perlen betrug 3,50 mg, und jede Perle enthielt etwa 0,2 mg Phenylephrinhydroehlorid, 0,04 mg Chlorpheniraminmaleat und " 2,6 mg Aspirin.

- 57 -

109823/1788

Die erfindungsgemäss hergestellten, medikamenthaltigen Perlen können in jeder gewünschten Dosierungsform zur. Behandlung von Krankheiten oder Beschwerden, für die die jeweils verwendeten Medikamente geeignet sind, verabreicht werden. Sie können entweder als solche eingenommen oder in gewünschter und erforderlicher Anzahl in Gelatinekapseln eingeschlossen werden. In vielen Fällen können die Perlen auch mit oder ohne übliche pharmazeutische Bindemittel, Hüllen oder Träger zu Tabletten gepresst werden. Die erfindungsgemässen Produkte sind für solche Zwecke besonders wertvoll, bei denen eine langanhaltende, ununterbrochene Freisetzung des Medikamentes gewünscht wird, und da sich der Medikamentgehalt der Perlen mit grosser Genauigkeit und Präzision vorherbestimmen lässt, führt die Verabreichung der Präparate zu ungewöhnlich guten und kontrollierbaren Ergebnissen. Die Anwendung der erfindungsgemässen Produkte ist nicht auf die Verabreichung einer verherbestimmten Anzahl von Perlen mit gleicher Zusammensetzung beschränkt; bei entsprechender medizinischer Indikation können auch mehrere Perlen unterschiedlicher Zusammensetzung gleichzeitig eingenommen werden. Ausserdem bezieht sich die vorliegende Erfindung nicht nur auf medikamenthaltige Perlen zur oralen Verabreichung; die Perlen können auch mit anderen Wirkstoffen angereichert werden und z.B. in der Landwirtschaft als Herbicide, zur Bekämpfung von Crab-Gras und zur Behandlung anderer Pflanzen- und Blatterkrankungen verwendet werden. Ein Beispiel hierfür ist die Verwendung von Phenylmercuriacetat, und man kann den Perlen auch

ZoB. andere
andere organische Quecksilber--eÄeap/Phenylq.uecksillrerverbindungen zusetzen.

Das erfindungsgemässe Verfahren erstreckt sich weiterhin auf antibakterielle und fungicide Mittel und auf andere, in Medizin und Veterinärmedizin bekannte Wirkstoffe.

- Patentansprüche -109873/1788

Claims (1)

1. Patentansprüche

   "bzw. kugelartiger 1β Verfahren zur Herstellung kleiner kugelförmiger/Perlen von praktisch gleicher und vorherbestimmter Grüße und Zusammensetzung, die wenigstens einen Wirkstoff enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man Tropfen aus wenigstens einem Lösungsmittel, das das Polymerisat oder das Polymerisat und den Wirkstoff löst, auf ein Bett aus einem feinzerteilten,, festen Polymerisat fallen läßt und die so gebildeten kugelförmigen Perlen aussiebt und durch Abdampfen des Lösungsmittels trocknet, wobei in dem Lösungsmittel und/oder dem Polymerisatbett wenigstens ein.Wirkstoff mitverwendet wird.

   ■ 2. Verfahren nach Anspruch 1j dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff dem Lösungsmittel zugesetzt wird_o

   Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß"der Wirkstoff dem Polymerisatbett zugesetzt wird.

   Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisatbett ein feinzerteiltes festes Polymerisat verwendet wird, dessen Teilchengröße 80 mesh (TJSS) oder kleiner • ist, vorzugsweise 80 bis 200 mesh«

   Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisatbett ein feinzerteiltes festes Polymerisat einer Teilchengröße von 200 mesh verwendet wird»

   10982371788

   ' 1657062

   -.■-»--.■■■.■■■'■■".'.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 Ms 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein polymerisatbett aus 10 "bis 100 fo Polymerisat oder Kopolymerisat und 90 "bis 0 $ einer Co sub stanz verwendet wird.

   7ο Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Polymerisatbett Celluloseacetatphthalat verwendet wird,,

   8ο Verfahren nach Anspruch 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß als Cosubstanz 90 bis Q fö Aluminiumaspirin verwendet werden.

   9ο Verfahren nach Anspruch 6 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß ein Lösungsmittel verwendet wird, das gegebenenfalls auch die Cosubstanz löst.

   10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß im Lösungsmittel eine Cosubstanz gelöst ist.

   11.β Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß als Cosubstanz Aluminiuinabietat verwendet wird.

   12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß dag Lösungsmittel in Tropfen eines Volumens zwischen 0,25 und 15 MLkrolitern auf das Polymerisatbett getropft wird,

   13. Verfahren nach Anspruch 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß Perlen einer Größe von 0,3 bis 3,5 mm erhalten werden, die unter gleichen Herstellungsbedingungen stets die gleiche Größe aufweisen.

   109823/1788

   14ο Verfahren nach Anspruch i bis 131 dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösungsmittelmischung verwendet wird.

   15« Verfahren nach Anspruch 14» dadurch gekennzeichnet, daß eine Lösungsmittelmischung aus 90 Vol„-$ Methylenchlorid und 10 Vol.-$ Methanol verwendet wird.

   16« Verfahren nach=Anspruch 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß Polymerisat und Cosubstanz physiologisch unschädlich sindo

   17. Kugelförmige Perlen, vorzugsweise hergestellt nach Anspruch bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß jede, unter den gleichen Bedingungen hergestellte Perle gleiche vorherbestimmte Mengen wenigstens eines Wirkstoffes enthält, der mit regulierbarer Geschwindigkeit praktisch vollständig freigesetzt wird, und daß die Perlen untereinander eine völlig gleichmäßige homogene Zusammensetzung aufweisen,,

   18, Präparat, bestehend aus mehreren Perlen gemäß Anspruch 17, die in solcher Anzahl in einer Kapsel eingeschlossen sind, daß der Wirkstoff in der gewünschten Dosierung innerhalb eines vorherbestimmten Zeitraums allmählich freigesetzt wird.

   Ί9. Präparat, bestehend aus mehreren Perlen gemäß Anspruch 17, die jeweils eine vorherbestimmte Menge wenigstens eines antibakteriellen Mittels enthalten. .

   9823/1788

   2Oo Präparat, bestehend aus mehreren Perlen gemäß Anspruch. 17 die jeweils eine vorherbestimmte Menge wenigstens eines fungiciden Mittels enthalten.

   Der Patentanwalt

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   109823/1788