DE1617393A1

DE1617393A1 - Traeger fuer biologisch aktive Stoffe

Info

Publication number: DE1617393A1
Application number: DE19671617393
Authority: DE
Inventors: Karel Kliment; Vladimir Dr Majkus; Zdenek Dr Ott; Miroslav Stol; Vladimir Stoy; Jiri Vacik; Otto Wichterle
Original assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Current assignee: Czech Academy of Sciences CAS
Priority date: 1966-01-06
Filing date: 1967-01-05
Publication date: 1971-03-18
Also published as: ES335314A1; AU1620267A; US3551556A; GB1135966A; IT1050353B; AU411053B2; DE1617393C2; US3689634A; FR1586811A

Description

Die Erfindung betrifft einen Träger für biologisch aktive Stoffe, insbesondere für medizinische Applikationen.

Bei einigen Applikationen von biologisch aktiven Stoffen, wie zum Beispiel von Arzneimitteln, ist es nötig, die aktive Substanz allmählich oder stufen-, weise und womöglich auch kontinuierlich den Geweben oder.dem Blutumlauf zuzuführen, sei es parentheral oder über Schleimhäute beziehungsweise durch die Kaut.

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Sämtliche bisher benutzten Methoden, wie oft wiederholte Injektionen, Zäpfchen, sublinguale Tabletten, oft v.iederholtes Einreiben von Salben in die Haut ode:,? lang dauernde intravenöse Infusionen sind für den Patienten sowie auch für den Arzt unangenehm, mühsam und oft auch wenig wirksam. Einige schwerlösliche oder kristallische Arzneimittel können auch direkt unter die Haut oder in die Muskeln in Form einer Suspension in öl oder als Einzelkristalle eingeführt werden. Selbst die letzterwähnte Methode hat jedoch gewisse Nachteile. Die Geschwindigkeit, mit welcher die aktive Substanz gelöst wird, kann sehr verschic den sein je nach der Verteilung der Kapillaren und Adern und auch in Abhängigkeit von dem Blutumlauf unc von anderen individuellen Eigenschaften des Patienten. Die üesorptionsgeschwindigkeit hängt auch davon ab, ob der Patient ruht oder arbeitet, ob er aufgeregt oder ruhig ist, ob er wach ist oder schläft usw. Darüberhinaus kann eine hohe Konzentration eines Arzneimittels auf der Berührungsfläche eine vorübergehende oder dauernde Beschädigung von Geweben verursachen.

In gewissen Fällen wäre es vorteilhaft, wenn der "biologisch aktive Stoff nur einem Organ oder einer ge.isser. Stelle im menschlichen Organismus in einer hohen Konzentration zugeführt werden könnte, ohne dabei den ganzen Organismus damit zu überschwemmen. Das ist jedoch meistens unmöglich, da die aktive Substanz den ganzen Körper gleichmäßig durchdringt, auch die Organe, bei denen es direkt unerwünscht ist, wobei sich

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die Zonzentration in dem Gebiet des kranken Organs of. ..liter dem optimalen Wert bewegt. Dieser-Umstand is. offensichtlich unerwünscht, nicht nur vom Standpui-.cl; der Ökonomie, sondern auch vom Standpunkt der Gesundheit her, besonders in Fällen, wo der biologisch akxive Stoff schädliche Nebenwirkungen hervorruft.

Bit ne und andere Nachteile lassen sich auch durch Veiv;endung von schwerlöslichen Arzneimittelderivaten nicht beseitigen, die zwar aus dem Organismus langsamer ausgeschieden werden, ihn aber gleichzeitig durch weitere unerwünschte Stoffe, wie zum Beispiel Zinkionen oder Procain, belasten.

Es wurden auch Vorschläge gemacht, losliche lineare Polymere als Träger der biologisch aktiven Stoffe anzuwenden, wobei die aktiven Stoffe durch Ionen— oder Koordinationsbindungen aus dem Polymer gebunden wurden. Arzneimittelnoleküle wurden auch durch kovalente Bindungen auf wasserlöslichen Polymeren gebunden. Auf diere Weise wurden zum Beispiel Polyvinylalkohol, PoIyvir. !pyrrolidon und deren Kopolymere, zum Beispiel mio Gro^onaldehyd als Träger für verschiedene Tuberculostatic:., Anticoagulantia, Antisclerotica und Anifibiotica voi reschlagen.

Ss rarde auch versucht, basische Arzneimittel, wie zu:. Beispiel Antibiotics der Tetracyclinreihe auf wasserlösliche Ionenaustauscher wie zum Beispiel Polymethacrylsäure oder -Acrylsäure über Ionenbindungen zu binden«

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Der gemeinsame -Nachteil von allen ähnlichen Polymeren, deren Hauptkette ausschließlich aus Kohlenstoffatomen zusammengesetzt ist, besteht jedoch darin, daß sie durch keine Enzyme zersetzt werden. Die Polymere werden daher meistens in lymphatischen Drüsen angehäuft. Aber auch solche wasserlöslichen Polymere, die in der Hauptkette Heteroatome, wie Sauerstoff- oder Stickstoffatome besitzen, sodaß sie enzymatisch mehr oder weniger leicht zersetzt werden können, akkumulieren sich in den lymphatischen Drüsen, da sie die Zellenmembranen nicht durchdringen können. Solche Systeme sind daher nur zur Behandlung von lymphatischen Drüsen geeignet. Aus den erwähnten Gründen haben die wasserlöslichen Polymere als Träger von biologisch aktiven Substanzen keine breitere Anwendung gefunden.

^uf:?abe der Erfindung ist es, einen einfach und wirksam anwendbaren, vielseitig geeigneten Träger für die Behandlung mit biologisch aktiven Stoffen zu erhalten.

Jiese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß -Is Träger physiologisch inertes vernetztes Hydrogel öls äußere Schicht von definierter Oberfläche und Dicke Verwendung findet, durch welche Schicht der biologisch aktive Stoff, der größtenteils im Inneren des Trägers aufgespeichert ist, in die umgebende Haut, Schleimhaut oder ins Gewebe allmählich mit vorherbestimmbarer Geschwindigkeit diffundiert.

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Den Gegenstand der Erfindung bildet also ein ganz abweichender polymerer Trägertyp für biologisch aktive Substanzen, da diese polymeren· Träger infolge der Vernetzung zwar in den !Flüssigkeiten des lebendigen Körpers vollständig unlöslich sind, jedoch infolge ihrer hydrophilen Natur darin stark quellen. Die biologisch aktiven Substanzen sind an diese Träger chemisch nicht gebunden, jedenfalls nicht durch kovalente Bindungen, und werden daher dem Organismus durch physikalische Prozesse, wie Auflösung und Diffusion, zugeführt.

Es handelt sich daher um entweder homogene oder heterogene dreidimensionale hydrophile Polymere bzw. Kopolymere, die nicht nur absolut unlöslich, sondern auch chemisch und physiologisch ganz inert sind. Ein typisches Beispiel bilden Kopolymere von Glykolmethacrylaten oder Glykolacrylaten mit 0,1 bis 5,0 % von Glykol-bis-methacrylaten bzw. -acrylaten, wobei der Ausdruck "Glykol" sämtliche wasserlöslichen organischen Diole umfassen soll. Neben dem Äthylenglyk'ol kann man aber auch Diäthylenglyko1, Triäthylenglykol und höhere PolyäthylenglykoIe oder deren Gemische, oder Kopolymere von Äthylenglyko1 mit Propylenglyko1 und andere verwenden. Glykole können auch teilweise vollständig durch andere Polyole wie Glyzerin, Mannit,. Pentaerythrit usw. ersetzt werden. Neben den Glykolmethacrylaten bzw, Glykolacrylaten kann man auch andere inerte bzw. inerte Polymere bildende Monomere wie

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Methacrylamid oder Acrylamid verwenden. Auch Vernetzungsmittel können verschiedenartiger Natur sein. So zum Beispiel kamman das Glykol-bis-methacrylat bzw. -acrylat durch niedermolekulare Polyester von ungesättigten Dikarbonsäuren, wie Kaieinsäure oder Itaconsäure, oder durch ET, IT'-jHethylen-bis-methacrylamid u. ä. ersetzen.

Der biologisch aktive Stoff wird im Träger entweder gleichmäßig absorbiert oder im Inneren desselben eingelagert, sodaß er durch eine bestimmte Schicht des polymeren Trägers hindurch diffundieren muß, ehe er in das lebendige Gewebe bzw. in den Blutkreislauf gelangt. Mach der gemessenen Diffusionsgeschwindigkei"c und nach der Dicke der Trägerschicht kann man die Menge des biologisch aktiven Stoffes bestimmen, die in einer Zeiteinheit dem Organismus zugeführt wird. Daraus ergibt sich die sehr erwünschte Möglichkeit, die Konzentration des biologisch aktiven Stoffes in Abhängigkeit von der Zeit im vorhinein zu bestimmen und auch die wirksame Konzentration nur auf das zu behandelnde Gebiet beziehungsweise Organ vorwiegend zu beschränken. Das gilt für orale sowie auch subcutane oder intramuscular e~ Applikation de S" Trägers, der~entwe-der ein Ganzes oder Partikel von verschiedener Größe bilden kann. In gleicher Weise kann man aber auch die Diffusion in die Hautoberfläche oder in eine Schleimhaut von vornherein· bestimmen beziehungsweise dosieren, wenn man vorher den Diffusionskoeffizienten, die Löslichkeit

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unter den gegebenen Umständen und die Dicke der Schicht des polymeren trägers bestimmt ■beziehungsweise kennt. Der biologisch, aktive Stoff kann dabei verschiedene Form "besitzen, zum Beispiel die von Krise.al 1 on, Granülen, kleinen im Träger dispergierten Tröpfchen oder die einer mehr oder weniger konzentrierten Lösung. Auch eine Tablette kann den Kern eines Trägers nach der Erfindung bilden.

Ein "besonders wichtiger Parameter ist natürlich die Gaxi.^o der Berührungsfläche, durch welche die aktive Sucrtanz in den Organismus diffundiert. Aus diesem Grunco spielt auch die Struktur des polymeren Trägers eine wichtige Rolle. Durch die Einführung einer siehtbaren Porosität (Makroporosität) wird die aktive Oberfläche sehr erhöht. Die Makroporosität kann leicht auf "oekaraite V/eise durch Zusatz von Stoffen erreicht werden,, die im Laufe der Polymerisation sich aus dem ursprünglich homogenen Gemisch ausscheiden und so heterofone Phasen bilden. Falls der Träger in eine Anzahl von teilchen aufgeteilt wird, bestimmt die Gesamtoberfläche auch die Diffusionsgeschwindigkeit des biologisch aktiven Stoffes. Der granulierte Träger kann daher zuersu nach der Größe der Teilchen in mehrere Fraktionen getrennt werden; je nach dem erwünschten Programm kann .■nan dann die Fraktionen in verschiedenem Verhältnis wiederzusammenmischen, um eine optimale Wirkung auf den Organismus oder auf den Krankheitserreger zu erzielen.

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Auch bei einer lokalen Anwendung dringt natürlich die biologisch aktive Substanz in die Körperflüssigkeiten und dadurch auch in den Blutkreislauf und in das lymphatische System ein. In gewissen Fällen kann es vorteilhaft sein, die Behandlung mit dem erfindungsgemä-ßen Träger auch durch eine übliche, zum Beispiel parentherale Applikation zu ergänzen, um die Bildung von resistenten Stämmen der Krankheitserreger zu vermeiden.

Die Träger von biologisch aktiven Stoffen können auch einen Teil einer Prothese bilden, die aus demselben oder anderem Material hergestellt werden kann, oder auch i^üllungskörper, die zum Ausfüllen von Hohlräumen im menschlichen Körper dienen. Eine andere Möglichkeit stellen flache Gebilde dar, die in Kontakt mit der Haut, mit einer Schleimhaut oder mit der Oberfläche einer Wunde gebracht werden können. Eine weitere Möglichkeit stellen verschiedene Implantate dar.Falls der Implantat leicht zugänglich ist, zum Beispiel bei subcutaner Appplikation, kann der verbrauchte aktive Stoff gegebenenfalls nach einer gewissen Zeir mittclc; einer Injektionsnadel erneuert v/erden. J'o nach Bedarf kann der Implantat nach der beendeten Behandlung entweder herausgenommen oder im Körper belassen werden, da der polymere Träger physiologisch vollkommen inert ist und daher von dem Organismus tadellos vertragen wird. JTach langdauernden Versuchen mit zum Beispiel Hydrogelen aus Äthylenglykolmethacrylat, mit weniger als 1 % Ithylenglykol-bis-methacrylat vernetzt, wurden keine

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Reaktionen auf fremde Körper und keine Bildung von undurchlässigen Membranen um die Implantate beobachtet;.

Als Beispiele von biologisch aktiven Stoffen können folgende genannt werden: Antibiotica, Antianaemica, Anuicoagulantia, .Antimycotica, Antiphogistica, Desinfectantia, Chemotherapeutica, Derivatica, Dermatologica, Diagnostica, Haemostatiea, Cytostatica, Tuberculostatica, Ophtalmologica, Hormone, Enzyme usw., sowie verschiedene andere Präparate für die äußere, innere oder postoperative Behandlung.

lTeut;rale, nichtionogene Träger eignen sich besonders für parentherale Applikation, obwohl sie auch einen gewissen Anteil an neutralisierten schwach sauren oder schwach basischen ionogenen Gruppen enthalten können. Für die Behandlung des gastrointestinalen Traktes sind jedoch auch stark saure oder mittel bis stark basische polymere Träger geeignet.

Bei der Verwendung eines granulierten polymeren Trägers, zum Beispiel in der Form eines Perl- oder Suspensionspolymers, können verschiedene Fraktionen je nach der Teilchengröße am bequemsten durch Sieben oder Windsichten gewonnen werden. Für jede Fraktion wird dann.die Geschwindigkeit, mit welcher der biologisch aktive Stoff frei wird, in vivo oder in vitro durch übliche Tests bestimmt. Für diese Bestimmung lassen sich beliebige geeignete Methoden anwenden, zum Beispiel

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chemische (papierchromatographische usw.), biologische, radiologisehe (mittels !Radioisotopen) usw. Die Form, der Kurve ,„welche die,Abhängigkeit der Konzentration ■ im Blut über der Zeit veranschaulicht, hängt auch davon ab, ob der Träger vollständig gequollen ist oder nicht. Im ersten Fall erreicht die Konzentration bald ein Maximum, worauf sie logarithmisch sinkt. Falls jedoch der Träger noch quellfähig, das heißt teilweise getrocknet ist, wird das Maximum entsprechend später erreicht. Die Quellbarkeit bildet daher ein anderes Mittel, mit Hilfe dessen die Freigabe des biologisch aktiven Stoffes mit Rücksicht auf die Zeit fein geregelt werden kann.

Kleinere Teilchen geben den biologisch aktiven Stoff früher frei als die gröberen, der Stoff wird aber auch, früher verbraucht. Aus den Kurven der einzelnen Fraktionen kann man daher jede gewünschte Kurve zusammensetzen, wobei das Maximum scharf, doppelt, stumpf oder beliebig gestreckt sein kann. Zur Erleichterung der Arbeit des Arztes können die relativen Anteile von einzelnen Fraktionen für einzelne typische Kurven im voraus angegeben werden, oder auch entsprechende Gemische vorbereitet werden. Zur Ermittlung der optimalen Gemische kann man kybernetische Rechner anwenden.

Anstatt des Trocknens kann man auch andere Mittel Retardieren der Freigabe des biologisch aktiven Stoffes benutzen, zum Beispiel Quellen des Trägers vor oder nach der Imprägnierung mit dem aktiven Stoff in einem wasser-

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löslichen oder durch Wasser verdrängbaren Quellmittel, wie zum Beispiel Glyzerin, Äthylurethan oder Formamid. Das Retardieren kann jedoch auch durch Sättigung des Trägers, der bereits den aktiven Stoff enthält, mit einem Elektrolyten, wie zum Beispiel Kochsalz, erzielt v/erden. -Der biologisch aktive Stoff wire dadurch entweder in eine übersättigte Lösung verwandelt oder gefällt. Jedenfalls wird seine Desorption und Äuslaugung durch die Säfte des gastro-intestinalen Traktes retardiert.

Falls der biologisch aktive Stoff basisch oder sauer is*., kann man die Freigäbe desselben auch durch Anwenden von Trägern beeinflussen, die saure oder basische ionogene Gruppen enthalten. Es ist klar, daß basische Stoffe in saurem Medium leichter löslich sind als in basischem und umgekehrt. Aber auch bei neutralen Wirkstoffen spielt die Anwesenheit von sauren oder basischen Gruppen eine große Eolle: saure Träger schrumpfen in saurem Medium (Magen) und quellen stark in basischem (Duodenum, Darm), und umgekehrt. Durch die Wahl des Trägers von diesem Standpunkt aus kann daher die Freigabe der. biologisch aktiven Stoffes ebenfalls geregelt werden, Außerdem kann man auch in bekannter Weise eine säurenodor basenlösliche Hülle, verwenden.

Die Desorptionsgeschwindigkeit kann bei den sauren oder basischen Trägern auch durch eventuelle Anwesenheit von Ge_t~enionen beeinflußt werden. Bei neutralen aktiven Stoffen hängt die Desorption auch von dem Ionenzustand

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des Trägers ab, je nach, dem, ob derselbe als freie Säure oder Base oder als ein Salz vorliegt.

Ein weiteres Mittel zum Beeinflussen der Desorptionsgeschwindigkeit ist der Vernetzungsgrad des polymeren Trägers, da die Quellbarkeit von ihm abhängt.

Durch Kombinieren von sämtlichen oben erwähnten Faktoren kann die Diffusion des biologisch aktiven Stoffes auf beliebige Weise eingestellt werden, wobei die Ergebnisse am besten durch biologische Versuche kontrolliert werden können.

Polymere mit basischen ionogenen Gruppen wirken oft

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reizend auf lebende Gewebe. Aus diesem Grunde ist es vorteilhaft, Träger mit diesen Gruppen mit einem neutralen Hydrogel zu umhüllen. Zu diesem Zweck kann man die fertigen Träger, vorteilhaft in trockenem Zustand, in eine initiierte Mischung von Glykolmethacrylat mit 0,1 - 5 % Glykol-bis-metliacrylat unter einer inerten Atmosphäre eintauchen und polymerisieren lasnen. Eine andere neutrale monomere MischunG: besteht aus einer konzentrierten wässrigen Lösung von Acrylamid mit 0,1 5 /J von N, N'-Methylen-bis-acrylamid. Als Initiator eignet sich zum Beispiel einRedox-System aus gleichen Teilen von Ammoniumpersulfat und Kaliumpyrosulfit. in wässriger Lösung, aktiviert mit einer geringen Menge von Kupfer- oder Silberionen. Auch zweiwertige Eisenionen sind als Aktivator für die Polymerisation geeignet .

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Beispiel 1

Ein Gramm Chloramphenicol wird in 2 ml Wasser disperpiert. 0,72 ml von dieser Dispersion werden 4 ml eines monomeren Gemisches, bestehend aus 30 Teilen Ithylenglykolmonomethacrylat, 2o Teilen Diäthylenglykolmonomethacrylat und 0,1 Teilen Ä'thylenglykolbis-Kethacrylat, zugesetzt. Als Initiator der Polymerisation werden o,25 ml Dimethylaminoäthylacetat und 0,03 ml einer 4o%igen wässrigen Ammoniumpersulfaölösung zugesetzt. 4,5 ml des initiierten Gemisches werden in einer Glasform 6o χ 6o mm unter Kohlendioxyd bei Raumtemperatur polymerisiert. Die Kopolymerisation ist in 15 Minuten beendet. Die Probe wird unter sterilen Bedingungen mit einem Skalpell ausge-

in

schnitten und/nicht gequollenem Zustand in einer Glasflasche gehalten. Mikrobiologische Tests zeigen hohe bakteriostatische Wirksamkeit.

Die beschriebene Polymerisation kann auf verschiedene V/eise modifiziert werden. Man kann zum Beispiel beträchtliche Mengen von V/asser oder Glyzerin zusetzen, wodurch « man ein mehr oder weniger gequollenes Gebilde gewinnt.

Beiopiel 2

Eine Mischung von 7<-> % destillierten Wassers und 3o % Athylenglykolmonomethacrylat, enthaltend o,24 % yon Ätjv/lenglykol-bis-methacrylat, wurde mit o,5 % einer 2%igen wässrigen Lösung von Ammoniumpersulfat und o,1 % Dimethylaminoäthylacetat gemischt. Dann wurde unter Rühren sofort 1,5 % einer nach Beispiel 1 dargestellten

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Chloramphenicol-Suspension zugesetzt und die hlschung auf eine flache Glasform unter Kohlendioxyd gegossen. Die I'orm wurde dann 3 Stunden hindurch bei Raumtemperatur stehengelassen. Der so gewonnene mikroporöse Schwamm kann zum Beispiel zur Behandlung von Brandwunden verwendet werden.

Beispiel 3

Eine 0,5 g Tablette von l-gamma-oxobutyl-2,5-dioxo-3>4-diphenylpyrazolidin (reg. Schutzmarke "Ketazon Spofa") wird zunächst mit einer dünnen Schicht von Polyvinylalkohol und Glyzerin versehen, welches Gemisch sich im Monomergemisch nach Beispiel 2 nur langsam auflöst. Die Tablette wird dann, an einen Faden aus Carboxymethylcellulose gehängt, ins Gemisch nach Beispiel 2 einpolymerisiert. Man erhält so eine 3-4 mm dicke Hülle von einem schwammigen, feinporösen Hydrogel, in xtfelchem die Tablette eingelagert ist. Durch kurzes Vaschen in 96%igem Äthanol werden die Reste des Initiators entfernt. Nach Verdampfen des Alkohols wird der Träger kurz mit einer o,8%igen Natriumchloridlösung in Wasser gespült. Sämtliche Manipulationen wurden unter sterilen Bedingungen durchgeführt. Der Träger kann als Implantat verwendet v/erden, der in der Nähe eines gichtkranken Gelenkes unter die Haut eingenäht werden kann. Nach einigen Wochen, während denen die Konzentration des Arzneimittels in dem Gebiet des kranken Gelenkes viel höher ist als im übrigen Organismus, kann die aktive Substanz in der Form einer Dispersion noch einmal in den Träger injiziert werden. Nach beendeter Behandlung wird der Implantat wieder entfernt.

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Anruaut des oben erwähnten Gemisches von Polyvinylalkohol und Glyzerin (welches bei erhöhter Temperatur bereitet wurde, sodaß Polyvinylalkohol beim Erkalten teilweise ausfällt), können andere in Wasser quellbare oder lösliche, aber in organischen Lösungsmitteln unlösliche Polymere, wie Gelatine, Carboxymethylcellulose odor andere natürliche oder synthetische, physiologisch inerte Polymere verwendet werden.

Beispiel 4-

Schv;amaires liyarogel, dargestellt nach Beispiel 2, wird gu"i; gewaschen, ausgequetscht und mit einer konzentrierten wässrigen Lösung von Tetracyclinhydrochlorid angesaugt.

' Ein zugeschnittenes, gewogenes Stück von etwa 1o χ 2o χ wird mittels eines Fadens aus Carboxymethylcellulose in eine Glasform gehängt und in folgendes Monomergemisch · einpolymerisiert: 55 # Äthylenglykolmonomethacrylat, 2o % Diäthylenglykoliuonomethacrylat, o,3 % Äthylenglykol-bismethacrylat, o,8 % einer 2%igen wässrigen Kaliumpersul—

= fa'ölöstuig, o,5 % einer 2%igen Kaliumpyrosulfitlösung, o,o1 % einer o,1$öigen wässrigen Kupfersulfat-Pentahydratlösung'und 23,39 % destilliertes Wasser. Das Gemisch poly merisiert rasch unter einer inerten Atmosphäre bei Raunter/reratur. Die Form mit dem Polymer wird dann in 5o%igen Atl".7-rlalkohol eingetaucht, wo die Reste des Initiators aus gewaschen v/erden und das Polymer sich von den Wänden der 5¹OiXi leicht löst. Kach dem Verdampfen des Alkohols wird der träger bei siilder Temperatur im Vakuum getrocknet. Särr.bliche Operationen "werden steril durchgeführt. Vor dem Implantieren wird der Träger kurs in eine physiologische

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Lösung getaucht.

Beispiel 5

Ein geeignet großer Kristall von Glaubersalz wird unter Kohlendioxyd in einem Gemisch, von 75 % Äthylenglykolmonomethacrylat, o,3 % Äthylenglykol-bis-methacrylat, o,25 % Di-isopropyl-percarbonat und 24-, 5 % wasserfreien Glyzerins bei 55 - 60 C einpolymerisiert. Nach beendeter Kopolymerisation wird die Form mit dem einpolymerisierten Kristall in heisses V/asser getaucht und gründlich, gewaschen. Eine biologisch aktive Substanz, zum Beispiel die wässrige Suspension eines Hormons, wird in den Hohlraum des aufgelösten Kristalls injiziert. Der sterile Träger, mit physiologischer Lösung ins Gleichgewicht gebracht, wird subeutan implantiert, wodurch eine mehrere Monate dauernde Wirkung gewährleistet wird. Da die Löslichkeit der Substanz unter den gegebenen Umstanden und der Diffusionskoeffizient bestimmt werden können, hängt die diffundierte Menge pro Zeiteinheit von der Oberfläche und Dicke der Hydrogelschicht ab. Der verbrauchte Wirkstoff kann leicht mit einer Injektionsnadel nachgefüllt xverden, nachdem die Flüssigkeit aus dem Hohlraum zuerst abgezogen wurde.

Beir/niel 6

2o bis 3o Schichten einer hydrophilen Gaze (Verbandgase) werden mit einem Monomergemisch von 4o % Äthylenglykolmonomethacrylat, o,2 % Äthylenglykol-bis-methacrylat und 5958 % destillierten Wassers, welches unmittelbar vorher mit o,5% einer 4-%igen Kaliumpersulfat-und mit ο, 5 % eine:

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4%igen Kaliumpyrosulfitlösung initiiert wurde, gründlich durchnäßt. Die ganze Manipulation wird in geschlossenem Glaskasten mittels Gummiärmeln und -handsch.uh.en durchgeführt, wobei der Kasten mit reinem Stickstoff gefüllt ist. Die Gazeschichten, imprägniert mit dem Honomernemisch, werden auf eine Gesichtsmaske (positiver Gipsabdruck eines Gesichts) gelegt, sobald die Viskosität des Monomergemisches derart zu steigen beginnt, daß die Flüssigkeit nicht mehr abtropft. Es wird eine weiche Maske gewonnen, bestehend aus mehreren Schichten der Verbandsgaze, die von dem porösen, schwammartigen Hydrogel durchdrungen und durch es verbunden sind. Fach dem Auswaschen der Initiatorreste und dem Ausquetschen kann die Maske eine beträchtliche Menge einer Losung von biologisch aktiven Stoffen aufnehmen. Der so gewonnene Träger kann zum Beispiel zur Behandlung von Hauterkrankungen oder kosmetischen Mängeln verwendet werden.

Beispiel 7 ·

Monomergemisch nach Beispiel 6 wird in eine flache gläserne Form gegossen und bei Raumtemperatur unter inertem Gas polymerisiert. Nach dem Waschen und Abquetschen kann das schwammige Hydrogel mit beliebigem Wirkstoff in einer wässrigen oder alkoholischen Lösung beziehungsweise Suspension, zum Beispiel mit Hydrocortizon oder mit östrogenem oder androgenem Hormon getränkt und auf die Haut^ mittels eines elastischen Verbandes aufgelegt werden. Der gewaschene und sterilisierte Träger kann neu getränkt und benutzt werden. Auf gleiche Weise können einige.neoplastische Hauterkrankungen, wie Psoriasis, mit.wässriger Lösung von 6-Azauracylribosid behandelt werden.

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Schwammiges Hydrogel mit Carboxylgruppen kann auch durch Kopolymerisation von,35 Teilen luethacrylsäure, 4-0 Teilen einer 2o%igen wässrigen Lösung von Maleinanhydrid, und 0,4- Teilen K, N'-methylen-bis-methacrylaiaid gewonnen werden. Die Kopolymerisation wird unter Sauerstofiabschluß durchgeführt und als Initiator der Kopolymerisation v/erden 5 Teile einer 5%igen wässrigen Ammoniumpersulfatlösung und 2 Teile Dimethylaminoäthylacetat zugesetzt. Das weiße, undurchsichtige Hydrogel wird in 5%iger Salzsäure und dann gründlich in destilliertem V/asser gewaschen, ausgequetscht und mit 5%iger wässriger Lösung von ITatriumhydrocarbonat neutralisiert. Nach Auswaschen mit destilliertem Wasser ivird der Schwamm wieder ausgequetscht und mit konzentrierter wässriger Lösung von Oxytetraeyclin-Hydrochlorid getränkt. Der unter Vakuum getrocknete Träger wird mit einem dünnen Gelatineüberzug versehen und in das nach Beispiel 5 dargestellte transparente Hydrogel einpolymerisiert. Nach Auswaschen mit 96%igem Äthylalkohol und Trocknen unter sterilen Bedingungen wird der Träger steril aufbewahrt. Vor dem Benutzen als Implantat wird der Träger für 3 Stunden in steriler physiologischer Lösung gequollen.

Beispiel 9

Ein Kopolymer von 97 Teilen Äthylenglykolmonometh,acrylat, 2 Teilen Methacrylsäure und 1 Teil Äthylenglykol-bismethacrylat wird durch Suspensionspolymerisation in einer konzentrierten wässrigen Kochsalzlösung mit o_to5 Teilen Di-isopropylpercarbonat dargestellt.

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Die so gewonnenen _o^ I₀^₅ 2,0 Him großen Perlen werden gründlich in Äthylalkohol und V/asser gewä sehen und mit konzentrierter wässriger Lösung von Tetracyclinhydrochlorid gekränkt. Nach einer Woche, wenn auch die größten Perlen das Gleichgewicht mit der Lösung erreicht haben, wird das Buspensionspolymer getrocknet ("bei 4o° C unter vermindertem Druck) und durch kalibriertes Sieben in drei Fraktionen getrennt: I (o,1 - o,5ram), 1Ι~Ί[ο,5 - 1 mm) und III (1 — 2 mm). Um eine protahierte Wirkung im ganzen Gastrointestinaltrakt zu erzielen, werden für orale Applikation zum Beispiel 1 Teil der Fraktion I, o,5 Teile von II und 3 Teile von III genommen.

Um eine genauere Dosierung zu erreichen, ist es vorteilhaie, das Polymer in eine höhere Anzahl von engen Fraktionen zu trennen.

Die Erfindung ist auf die obigen Beispiele nicht beschränkt. Grundsätzlich können als äußere Schicht des Trägers sämtliche physiologisch inerte Hydrogele verwendet werden, welche die Diffusion von inneren biologisch aktiven Stoffen erlauben. Die Träger können verschiedene Fom besitzen, die den zu behandelnden Organen angepaßt werden kann. Die Oberfläche und Dicke der HydrogeIschicht is ο definiert und erlaubt, zusammen mit den Lösungs- una Diffusionseigenschaften des biologisch aktiven Stoffes , eir;e genaue Dosierung derart, daß jede gewünsciüte Abhängigkeit der durchgetretenen Menge von der Zeit erreicht werden kann.

Claims

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Patentansprüche

1. Träger für biologisch aktive Stoffe, gekennzeichnet durch eine äußere Schicht von definierter Oberfläche und Dicke aus einem physiologisch inerten, vernetzten Hydrogel, durch welche Schicht der biologisch aktive Stoff, der größtenteils im Inneren des Trägers aufgespeichert ist, in die umgebende Haut, Schleimhaut oder ins Gewebe allmählich mit vorher bestimmbarer Geschwindigkeit diffundiert.

2. Träger für biologisch aktive Stoffe nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch eine feinporöse,^saugfähige Struktur der Hydrogelschicht.

3. Träger für biologisch aktive Stoffe nach Anspruch 1

und 2, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einem inneren, vorzugsweise porösen Kern aus Hydrogel besteht, worin der überwiegende Anteil des biologisch aktiven Stoffes aufgespeichert ist, welcher Kern mit einer Hülle aus einem vorzugsweise homogenen Hydrogel versehen ist.

4. Träger für biologisch aktive Stoffe nach Anspruch 1

bis 3, insbesondere zur oralen Applikation, dadurch gekennzeichnet, daß er aus einer Anzahl von getrennten Partikeln besteht, die der Größe nach in verschiedene Fraktionen sortiert sind, welche zur individuellen Applikation in verschiedenen Verhältnissen Je nach der gewünschten Wirkung in Abhängigkeit von der Zeit wieder zusammengemischt werden.

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5. Träger für biologisch aktive Stoffe nach. Anspruch 1 bis 4·, dadurch, gekennzeichnet, daß der Kern des Trägers aus einem vorzugsweise porösen Hydrogel besteht, das kovalent gebundene ionisierbare Gruppen enthält, wobei die äußere, zur kontrollierbaren Diffusion des aktiven Stoffes dienende Schicht ein homogenes, im wesentlichen keine ionisierbare Gruppen enthaltendes Hydrogel bildet.

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