DE1595863B2 - 4-piperidinoacetyl-3,4-dihydro(2h)-1,4-benzoxazin und verfahren zu dessen herstellung - Google Patents
4-piperidinoacetyl-3,4-dihydro(2h)-1,4-benzoxazin und verfahren zu dessen herstellungInfo
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Description
(H)
in welcher Hal ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Piperidin in An- oder
Abwesenheit halogenwasserstoffbindender Mittel umsetzt und, falls erwünscht, anschließend mit einer
Säure in ein Salz überführt.
3. Arzneimittel, bestehend aus 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2
H)-l,4-benzoxazin oder dessen Salzen, in Verbindung mit üblichen Hilfs- und
Trägerstoffen.
Gegenstand der Erfindung ist das 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2
H)-l,4-benzoxazin der Formel I
(I)
bzw. dessen Salze.
Die neue Verbindung wird hergestellt, indem man am Stickstoffatom halogenacetyliertes 3,4-Dihydro-(2 H)-1,4-benzoxazin
der allgemeinen Formel II
(H)
in welcher Hai ein Halogenatom bedeutet, in an sich bekannter Weise mit Piperidin in An- oder Abwesenheit
halogenwasserstoffbindender Mittel umsetzt und, falls erwünscht, anschließend mit einer Säure in ein Salz
überführt. Vorzugsweise bedeutet Hai ein Chlor- oder Bromatom.
Vorzugsweise wird ein Überschuß des eingesetzten Piperidins verwendet. Die Reaktion wird zweckmäßig
in inerten Lösungsmitteln, vorzugsweise in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol, durchgeführt. Die
Umsetzung erfolgt zwischen Raumtemperatur und Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
4-HalogenacetyI-3,4-dihydro-(2 H)-l,4-benzoxazine der allgemeinen Formel II sind erhältlich durch
Umsetzung von 3,4-Dihydro-(2 H)-l,4-benzoxazin mit Halogenacetylhalogeniden.
Durch Umsetzung mit Säuren kann das Verfahrensprodukt schBeßlich in die betreffenden Salze übergeführt
werden.
ίο Die neue Verbindung besitzt wertvolle pharmakologische
Eigenschaften, insbesondere ausgeprägte analgetische sowie antitussive Wirksamkeit, und soll als
Arzneimittel Verwendung finden.
Die analgetische Wirkung wurde nach der Methode von Chen und Beckmann, Science 113 (1951), S.631 (Hot-Plate-Methode), und nach Luckner und M a g u η, Z. f. exp. Med. 117 (1951), S. 133 (Elektroreiz), ermittelt. Es sind jeweils die Dosen in der Tabelle angegeben, nach deren Verabfolgung eine analgetische Wirkung gerade nachweisbar ist. Die LD50 wurde nach L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η, J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949), S. 99-113, bestimmt.
Die analgetische Wirkung wurde nach der Methode von Chen und Beckmann, Science 113 (1951), S.631 (Hot-Plate-Methode), und nach Luckner und M a g u η, Z. f. exp. Med. 117 (1951), S. 133 (Elektroreiz), ermittelt. Es sind jeweils die Dosen in der Tabelle angegeben, nach deren Verabfolgung eine analgetische Wirkung gerade nachweisbar ist. Die LD50 wurde nach L i t c h f i e 1 d und W i 1 c ο χ ο η, J. Pharmacol, exp. Ther. 96 (1949), S. 99-113, bestimmt.
I II
LD50 Hots.c. Plate
s.c.
s.c.
mg/kg mg/kg
I/II
III I/III
Elektroreiz s.c.
mg/kg
4-Piperidino- 150 15
acetyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin
acetyl-3,4-dihydro-(2H)-1,4-benzoxazin
Aminophenazon 350 60
10
5,5 27
60
| Tabelle 2 | Zahl der | ED50 in | relative | |
| 55 | Versuchs | mg/kg p. 0. | Wirksam | |
| Substanz | tiere (Meer | nach 120 | keit | |
| schwein | Minuten | |||
| chen) | Einwirk | |||
| dauer | ||||
| 60 | 32 | 100 | 1 | |
| 56 | 25 | 4 | ||
| Codeinphosphat | ||||
| 65 | 4-Piperidino- | |||
| acetyl-3,4-dihydro- | ||||
| (2H)-l,4-benzoxa- | ||||
| zin | ||||
Wie sich aus der Tabelle ergibt, besitzt die neue Verbindung eine bessere therapeutische Breite als die
bekannte Verbindung Aminophenazon.
Außerdem besitzt das 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2
H)-l,4-benzoxazin auffallend starke hustenhemmende Eigenschaften. So wurde mit Hilfe der Methode von
G ö s s w a 1 d, Arzneimittel-Forschung 8 (1958), S. 550,
und Friebel, Arch. exp. Path. Pharmak. 243 (1962),
S. 162, nachgewiesen, daß die antitussive Wirkung der neuen Substanz am Meerschweinchen, bei dem der
Husten durch ein Citronensäure-Aerosol ausgelöst wird, nach oraler Gabe die des Codeins übertrifft (vgl. Tabelle
2).
Außerdem vermag die neue Verbindung — wie auch Codein — den durch elektrische Reizung des N. laryngeus
der Katze nach Domenjoz, Arch. exp. Path. Pharmak. 215 (1952), S. 19, ausgelösten Husten zu
bekämpfen.
Im Unterschied zu den Morphinkörpern zeigt die neue Verbindung nach intraduodenaler Applikation am
Meerschweinchen starke endoanästhetische Wirkungen auf die Dehnungsrezeptoren der Lunge (Methode nach
Bein und Bucher, HeIv. Physiol. Acta 15 [1957], S.
55), die wesentlich für die antitussive Eigenschaft sind (Bucher, Schweiz. Med. Wschr. 86 [1956], S.94). In
dieser Wirkqualität ist das 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2 H)-l,4-benzoxazin dem ebenfalls nicht zu den
Morphinkörpern zählenden synthetischen Hustenhemmer Benzonatate pharmakologisch vergleichbar. Bezüglich
der Wirkdauer ist das 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2 H)-l,4-benzoxazin dem Benzonatate um mehr
als das 8fache überlegen (vgl. Tabelle 3).
| Tabelle 3 | Zahl der Ver suchs tiere |
Dosis mg/kg Wirkung |
Maxi male dauer*) |
HaIb- wirk- |
| intraduo- denal |
% | Minuten | ||
| 7 | 25 | 56 | 10 | |
| 6 | 25 | 55 | >80 | |
| Endoanästhesie der Lungendehnungsrezeptoren des Meerschweinchens |
||||
| Substanz | ||||
| Benzonatate | ||||
| 4-Piperidinoace- tyl-3,4-dihydro- (2H)-l,4-benz- oxazin |
*) Die Halbwirkdauer ist die Zeit für die Abnahme der Wirkung vom Maximum auf die Hälfte.
Die endoanästhetische Wirkung von 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2
H)-l,4-benzoxazin ist bereits 10 Minuten nach intraduodenaler Gabe statistisch signifikant
nachweisbar. Ein derartig schneller Wirkungseintritt bei langer Dauer nach enteraler Applikation ist für die
therapeutische Anwendung als außerordentlich günstig anzusehen.
Für das Codein konnten selbst in sehr hohen Dosen (10 mg/kg i.v.) keine derartigen endoanästhetischen
Eigenschaften nachgewiesen werden.
Wegen der verschiedenartigen Wirkmechanismen bzw. Angriffspunkte ist für die neue Verbindung eine
hohe Erfolgsquote und damit therapeutische Sicherheit bei der Behandlung von Hustenanfällen unterschiedlicher
Genese zu erwarten. Die neue Verbindung unterscheidet sich somit von den bisher zur Behandlung
von Hustenanfällen bekannten Stoffen.
Die therapeutische Breite der neuen Substanz ist als günstig anzusehen. Im Vergleich zu Benzonatate zeigt
sich das am Fehlen von AV-Blocks zweiten Grades bei hoher Dosierung am Meerschweinchen. Außerdem
ergibt die eingehende Prüfung auf Nebenwirkungen an der Katze, daß das 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2
H)-l,4-benzoxazin die Herzfunktionen und den peripheren Kreislauf selbst nach intravenöser Zufuhr
hoher Dosen nicht beeinträchtigt. Weiterhin führt die neue Verbindung nicht zu Atemdepression, die von
hustenhemmenden Morphinkörpern bekannt ist.
4- Piperidinoacetyl-S^-dihydro-(2
H)-l,4-benzoxazin
21,2 g4-Chloracetyl-3,4-dihydro-(2 H)-l,4-benzoxazin
(Fp. = 108-109° C, aus Alkohol), hergestellt durch Umsetzung von 3,4-Dihydro-(2 H)-l,4-benzoxazin mit
Chloracetylchlorid, werden mit einer Lösung von 19 g Piperidin in 100 ecm Benzol zwei Stunden unter
Rückfluß am Sieden gehalten. Nach dem Abkühlen wird die benzolische Lösung vom ausgeschiedenen Piperidinhydrochlorid
abgesaugt und der Rückstand mehrmals mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Aus den sauren
Auszügen wird die Base durch Zugabe verdünnter Natronlauge ausgefällt und in Äther aufgenommen.
Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Man erhält 23 g Base (89% der
Theorie) Kp.o.otmm 138-1400C; Fp. = 68-70°C; Hydrochlorid
Fp. 216° C (aus Äthanol).
Claims (2)
1. 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2 H)-l,4-benzoxazin der Formel I
CO—CH9- N
(D
und dessen Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Piperidinoacetyl-3,4-dihydro-(2
H)-l,4-benzoxazin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man am Stickstoffatom
halogenacetyliertes 3,4-Dihydro-(2 H)-1,4-benzoxazin tier allgemeinen Formel II
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