DE1545969A1

DE1545969A1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten

Info

Publication number: DE1545969A1
Application number: DE19651545969
Authority: DE
Inventors: Robert Duschinsky; Beaman Alden Gamaliel; Tautz William Paul
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-11-17
Filing date: 1965-11-05
Publication date: 1970-01-08
Also published as: ES319653A1; GB1051388A; BE672333A; AT255408B; US3356685A; NL6514946A; CH469715A; US3287468A; FR4886M; BR6574833D0

Description

RAN 4iUO/36K

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Imldazolderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel

Ri-

R₃

in der R₁ , R₂ und R₃ einzeln Wasserstoff oder niederes Alkyl oder R,- und R₂ zusammen eine Atomgruppe

•x

der Formel

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bezeichnen, in der R₄ und R₅ Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen, sowie von Salzen dieser Verbindungen.

Als neue Vertreter dieser Verbindungsklasse können z.B. Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel I genannt werden:

Ri-

R₂-

R₃

in der R₁ niederes Alkyl, R₂ und R₃ Wasserstoff oder niederes Alkyl oder Rx und R₂ zusammen eine Atomgruppe der Formel

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bezeichnen, in der R₄ und R₅ die oben gegebene Bedeutung haben,
sowie Salze dieser Verbindungen.

Unter niederes Alkyl sind unverzweigte und verzweigte Alkylgruppen mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen zu verstehen, insbesondere Methyl, aber auch Aethyl,Propyl, Butyl, Isobatyl, Hexyl und andere.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Ri-

\ NH;

II

in der Ri, R₂ und R₃ die oben gegebene Bedeutung haben,

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BAD ORIGINAL

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung in wässerigem Milieu bei einem pH tiefer als 8 mit einem Alkalinitrit behandelt, und dass man die erhaltene Nitroverbindung, sofern R₃ Wasserstoff bedeutet, und Ri und R₂ zusammen eine Atomgruppe der Formel

in der R₄ und R₅ die oben gegebene Bedeutung haben,

bezeichnen, gegebenenfalls mit einem niederaliphatischen Alkylierungsmittel umsetzt und, falls R₃ Wasserstoff bedeutdt, gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ein Salz überführt.

Als Säureadditionssalze der Formel II geeignet sind zum Beispiel Sulfate, Nitrate, Hydrochloride und andere. Geeignete Alkalinitrite sind zum Beispiel das Natrium- oder Kaliumnitrit.

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Verbindungen, in denen R₁,. R₂ und R₃ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, können zum Beispiel durch Kuppelung eines gegebenenfalls bevorzugt In 4- -Stellung durch eine Alkylgruppe sufesäituierten Imidazole mit

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einem Diazoniumsalz des p-Brombenzols, z.B. p-Brombenzoldiazonium-chlorid oder-sulfat hergestellt werden. Die intermediär entstehende, gegebenenfalls alkylsubstituierte Imldazolp-rBrombenzol-Azoverbindung kann z.B. mit durch Raney-Nickel aktiviertem Wasserstoff zu dem entsprechenden, gegebenenfalls alkylsubstltuierten 2-Amino-imidazol der Formel II reduziert werden. Eine besondere Methode zur Gewinnung von 2-Aminoimidazol besteht darin, dass man ein di- nied. Alkylacetal des Aminoacetaldehydes mit Methylisoharnstoff in saurem Medium cyclisiert.

Die Verbindungen der Formel II können des weiteren auch nach den Angaben von Hofmann: The Chemistry of Heterocyclic compounds: Imidazole and Its Derivatives part I pages l4l and 309 (1953) hergestellt werden. Danach können insbesondere Verbindungen der allgemeinen Formel

III

dadurch hergestellt werden, dass man Bromcyan auf ein o-Phenylen diamin der allgemeinen Formel

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iri der R₄ und R₅ Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
einwirken lässt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II, in denen ' R₁, R₂ und R3 Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten, mit einem Alkalinitrit wird in wässerigem Milieu bei einem pH tiefer als 8 durchgeführt . Nach unten ist· dem pH keine Grenze gesetzt. Die Umsetzung verläuft zum Beispiel noch in l6 n-Schwefelsäure. Der geforderte pH-Wert tiefer als 8 wird durch die Zugabe einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure, Salzsäure u.a. oder durch den Einsatz eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel II eingestellt. Eine hohe Salzsäurekonzentration soll indes möglichst vermieden werden. Wenn der pH-Wert unter 1 absinkt, empfiehlt es sich, eine andere Mineralsäure zu verwenden. Die Reaktionstemperatur richtet sich nach dem pH-Wert des Reaktionsgemisches. Beträgt der pH-Wert etwa 2 bis ungefähr 8, so kann die Reaktionstemperatur etwa 40 bis etwa

ο ο

150 C, insbesondere etwa 50 bis etwa 100 C, betragen. Unterhalb 40° kommt die Reaktion in dem angegebenen pH-Bereich, auch bei längerem Stehen, z.B. l6 und mehr Stunden, praktisch nicht in Gang. Ferner kann eine Erhöhung der Temperatur über 40°C, nachdem das Reaktionsgemisch längere Zeit unterhalb 40° gehalten wurde, keine merkliche Umsetzung mehr auslösen. Liegt der pH-Wert unter 2,. so kann die Reaktionstemperatur von etwa -10 bis etwa +50⁰C

909882/1735 ^eAD

variieren, wobei die Raumtemperatur von etwa 20 C bevorzugt

ο
ist. Temperaturen über 30 C, zum Beispiel eine Temperatur von

etwa 50°C, können dann eingehalten werden, wenn das Reaktionsgemisch stark sauer reagiert, zum Beispiel in Gegenwart einer IO-I6 n-Mineralsäure.

Es wurde des weiteren gefunden, dass die Ausbeute wesentlich gesteigert werden kann, wenn die Kuppelung in wässerigem Medium in Gegenwart eines wasserlöslichen Kupfersalzes, und zwar in Gegenwart eines Kupfer(2)- oder Kupfer(1)-Salzes wie beispielsweise Kupfer(2)sulfat oder Kupfer(l)nitrat und anderen durchgeführt wird. Durch Zugabe von Kupfer(2)sulfat kann die Ausbeute überraschenderweise auf etwa 70$ gesteigert werden. Kupfersalze, deren Anion - z.B. das Chlorion ~ ein«- Piazoniumgruppe erset2en können, werden bei dem ^flr-cv-ui/i--:;;. Verfahren tunlich nicht verwendet.

Benziffiidazolverbindungen der allgemeinen Formel

IHa

in der H₅, R₄ und R₅ die oben gegebene Bedeutung haben,

9 098 8 2/1735 bad onmuk

oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungen, zum Beispiel das Sulfat oder Nitrat*werden ebenfalls vorzugsweise in Gegenwart eines wasserlöslichen Kupfersalzes, z.B. eines Kupfer(2)- oder Kupfer(l)-salzes,wie Kupfer(2)sulfat, Kupfer(I)-nitrat*mit einem Alkalinitrit, beispielsweise mit Natrium- oder Kaliumnitrit,umgesetzt. Auch hier wird die Ausbeute durch Zusatz eines Kupfersalzes überraschend verbessert. Wie bereits erwähnt, werden Kupfersalze, deren Anion - z.B. das Chlorion eine Diazoniumgruppe ersetzen kann, mit Vorteil nicht verwendet.

Die Reaktion wird in wässerigem Medium mit einem pH tiefer als etwa 8 durchgeführt. Das pH der Reaktionslösung wird durch Zugabe einer Mineralsäure, z.B. Schwefelsäure, Salpetersäure und anderen,oder durch den Einsatz eines Säureadditionssalzes eines 2-Amino-benzimidazols Formel IHa auf den gewünschten Wert eingestellt.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren herstellbaren Verbindungen der Formel I, in der R₃ Wasserstoff bedeutet und Ri und R₂ zusammen eine Atomgruppe der Formel

bezeichnet, können durch Behandeln mit einem niederaliphatischen Alkylierungsmittel in Verbindungen übergeführt werden, die in

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1-Stellung durch niederes Alkyl substituiert sind. Geeignete Alkylierungsmittel sind zum Beispiel niedere Alkyl-halogenide, Älkyl-sulfate oder- p-Toluolsulfonate.

Die Verfahrensprodukte der Formel I, in denen R₃ Wasserstoff bedeutet, bilden mit starken anorganischen Basen, zum Beispiel mit Alkali- oder Erdalkali-hydroxiden, wie auch mit starken organischen Basen, beispielsweise mit Aldehydammoniak und anderen mono-, di- und tri-alkylsubstituierten Aminen, Salze.

Die Verfahrensprodukte und ihre Salze zeichnen sich durch ihre Wirksamkeit gegen Protozoen, Bakterien und pathogene Hefen aus. Dies trifft insbesondere für das l-Methyl-2-nitroimidazol, das 4-Methyl-2-nitro-imidazol und das 4,5-Dimethyl-2-nitro-imidazol zu.

Die Verbindungen können deshalb als Germizide und Mittel gegen Infektionen, hervorgerufen durch Protozoen und pathogene Hefen, zum Beispiel zur Bekämpfung der Trichomonas vaginalis, Histomonas maleagradis und anderen Protozoen verwendet werden. Die Verbindungen der Formel I können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder.ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser,

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BAD

Gelatine,.Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln in halbfester Form, z.B. als Salben oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können oral, parenteral oder auch örtlich appliziert werden. Für die enterale und parenterale Verabreichung eignen sich Präparate mit einem Wirkstoff gehalt von etwa 20 bis 200 mg pro 1 kg Körpergewicht. Für die lokale Anwendung können Präparate, die pro 1 g etwa 0,1 bis 1 mg Wirkstoff enthalten, eingesetzt werden. Die vorstehend genannte Dosierung besitzt lediglich beispielhafter Charakter. Sie kann je nach den speziell vorliegenden Verhältnissen erhöht oder erniedrigt werden.

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Beispiel 1

15*7 g 2-Amino-imidazol-sulfat, 4l g Natriumnitrit und 297 g Kupfervitriol werden in I8OOO ml destilliertem Wasser gelöst. Die-Lösung bleibt l6 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das pH des breiigen Bodensatzes wird durch Zugabe von verdünnter Salpetersäure auf 2,0 eingestellt. Der feine braune Bodensatz geht dabei vollständig in Lösung. Die wässerige Lösung wird mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 25Ο ml eingedampft, das sich abscheidende breiige stark gelb gefärbte 2-Nitro-imidazol wird in der Kälte abfiltriert. Aus der auf etwa 50 nil konzentrierten Mutterlauge können noch weitere Anteile Substanz gewonnen werden. Die vereinigen stark gelb gefärbten Fraktionen werden durch Sublimation bei 175 ^c/0*5 bis 1*° Torr, gereinigt. Das auf diese Weise erhaltene 2-Nitro-imidazol ist leicht gelb gefärbt.

Das als Ausgangsprodukt eingesetzte 2-Amino-imidazol kann wie folgt hergestellt werden:

a) 50 g 2-p-Brombenzol-azo-imidazol werden in Aethanol gelöst und in Gegenwart von Raney-Nickel hydriert. Die Reaktionslösung wird nach Abtrennen des Katalysators unter vermindertem Druck eingedampft. Das zurückbleibende rotbraun gefärbte OeI wird in 75 ml destilliertem Wasser aufgenommen. Das sich abscheidende

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p-Bromanilin wird abfiltriert und mit 15 ml destilliertem Wasser gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit 100 ml Aethyläther extrahiert. Die wässerige Phase wird nach Zugabe von 10 ml konz. Schwefelsäure langsam unter Rühren mit 400 ml -absolutem Aethanol versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 Stunden in der Kälte stehen.Das sich in nahezu farblosen stäbchenförmigen Kristallen abscheidende rohe 2-Aminoimidazol-sulfat wird abfiltriert, mit 25 ml absolutem Aethanol gewaschen und getrocknet. Die Verbindung schmilzt bei 255 C; bei 278 C tritt Zersetzung ein. Der Schmelzpunkt steigt nach Umkristallisieren des Rohproduktes aus 3 Volumenteilen siedendem Wasser und 1 Volumenteil siedendem Aethanol auf 280 C (Zers.).

b) 100 g Amino-acetaldehyd-diäthylacetal und l62 ml destilliertes Wasser werden vermischt und mit 90 S Methylisoharnst'offsulfat versetzt. Die Reaktionslösung bleibt 48 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Anschliessend wird das Wasser unter vermindertem Druck abgedampft. Das zurückbleibende viskose OeI wird in 1100 ml Aceton aufgenommen. Das sich sehr langsam abscheidende weisse N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-guanidinsulfat wird nach 12 stündigem Stehen isoliert und in 200 ml siedendem absolutem Methanol gelöst. Die Lösung wird mit 200 ml heissem Aceton versetzt, auf 35 C gekühlt und filtriert. Das sich aus dem Filtrat nach Zugabe von 15OO ml Aceton abscheidende weisse N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-guanidinsulfat schmilzt bei 150 bis 153°C.

840

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76,6 g N-(2,2-Diäthoxyäthyl)-guanidinsulfat werden innerhalb 15 Minuten unter Rühren in ein siedendes Gemisch aus 750 ml destilliertem Wasser und 4,8 ml konzentrierter Schwefelsäure eingetragen und weitere 15 Minuten in der Siedehitze gerührt. Die Reaktionslösung wird anschliessend unter vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 60 bis 70 ^ml konzentriert und mit 700 ml abs. Aethanol verdünnt. Das sich abscheidende weisse 2-Amino-imidazol-sulfat schmilzt nach Umkristallisieren aus 100 ml siedendem destilliertem Wasser und 3OO ml siedendem Aethanol bei 280°C (Zers.).

Beispiel 2

660 mg 2-Amino-imidazol-hydrochlorid, 1,6 g Natriumnitrit werden in 40 ml destilliertem Wasser gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die Reaktionslösung wird anschliessend 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, dann gekühlt, filtriert und nach Einstellen des pH auf 2 durch Zugabe von Säure, mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der nach Abdestillieren des Essigsäureäthylesters zurückbleibende Rückstand besteht aus 2-Nitro-imidazol, das durch Sublimieren gereinigt werden kann.

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Beispiel 5

Eine Suspension aus 8,58 S 2-(p-Brombenzol-azo)-4-methyl-imidazol in 200 ml Aethanol wird in Gegenwart von 2 g Raney-Nickel bei einem Druck von 14 bis 21 atü und einer Temperatur von 50⁰C hydriert. Innerhalb 4 Stunden werden 2 * Mol Wasserstoff aufgenommen. Die vom Katalysator abgetrennte Lösung wird eingedampft. Das rötlich gefärbte OeI wird in 10 ml Wasser aufgenommen. Das sich abscheidende kristalline p-Bromanilin wird abfiltriert und- mit 10 ml Wasser gewaschen. Die vereinigten wässerigen Phasen werden mit 20 ml Benzol extrahiert. Die wässerigen Phasen werden auf etwa 10 ml eingedampft und durch Zugabe von 2,7 ^ml 12 η-Schwefelsäure neutralisiert (Methylorange). Das sich nach Zugabe von 50 ml Aethanol und 25 ml Aethyläther kristallin abscheidende 2-Amino-4-methyl-imidazolsulfat wird nach 2 stündigem Stehen bei -5 C isoliert und mit einem Gemisch von Aethanol/Aethyläther gewaschen. Das bei 224-229 C schmelzende rohe Produkt kann ohne weiterer Reinigung weiterverarbeitet werden. [Das reine durch Umkristallisieren aus 1 ml Wasser und 10 ml Aethanol erhältliche 2-Amino-4-methylimidazol-sulfat schmilzt bei 229-231⁰C].

0,146 g rohes 2-Amino-4-methyl-imidazol~sulfat werden in 1 ml Wasser gelöst und in eine Lösung von 2,5 g Kupfervitriol und 0,35 g Natriumnitrit in 36O ml Wasser eingetragen. Das Reaktionsgemisch bleibt 21 Stunden bei Raumtemperatur stehen.

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Anschliessend wird das pH der Lösung durch Zugabe von 1,5 ml verdünnter Salzsäure [1 Volumen konzentrierte Salzsäure auf ein Volumen Wässer] von 5.»25 auf 2,0 herabgesetzt. Die entstehende klare Lösung wird zweimal mit je 3OO ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und durch eine Ionenaustauschersäule filtriert. Das 2-Nitro-4-methylimidazol wird aus dem Eluat durch Gefriertrocknung erhalten.

Beispiel 4

Eine Lösung von 69 g Natriumnitrit in 80 ml Wasser wird langsam unter Rühren unter die Oberfläche einer Mischung aus 400 ml 12 n-Schwefeisäure, 12,7 g Kupfervitriol und 6,7 g 2-Amino-imidazol-sulfat bei -20 C eingetragen. Das Reaktionsgemisch wird nach beendeter Zugabe aus dem Kühlbad genommen und 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das pH wird durch Zugabe von konz. wässerigem Ammoniak in der Kälte auf 0,5 eingestellt. Das teilweise ausfallende reine 2-Nitro-imidazol wird zusammen mit den in Lösung bleibenden Anteilen durch Extraktion isoliert.

Beispiel 5

6OOO ml 16 η-Schwefelsäure werden auf 0° gekühlt und

langsam mit einer Lösung von 150 g Kupfervitriol in 2000 ml destil-

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BAD ORfGfNAL

liertem Wasser und anschliessend mit einer Lösung von 79*2 g 2-Amino-imidazol-sulfat in 1000 ml destilliertem Wasser versetzt. Die Reäktionstemperatur soll dabei 20 C nicht übersteigen. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch auf -20°C gekühlt und unter Rühren mit einer Lösung von 828 g Natriumnitrit in 3000 ml destilliertem Wasser versetzt, wobei die Nitritlösung in einem langsamen Strom unter die Oberfläche des Reaktionsgemisches eingeleitet wird. Während der etwa 1-stündigen Zugabe wird das Reaktionsgemisch in einem Temperaturbereich von -25 bis -I5 C gehalten. Nach beendeter Eintragung wird das Rührwerk abgestellt, das Reaktionsgemisch aus dem Kühlbad genommen und 40 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Anschliessend wird das pH der Reaktionslösung durch vorsichtige Zugabe von konz. wässerigem Ammoniak unter Rühren zu der auf -10 C gekühlten Lösung auf 1,0 eingestellt. Die Reaktionstemperatur darf hierbei von -10° auf +15⁰C"ansteigen. Es werden hierfür etwa 5OOO ml Ammoniak gebraucht. Das breiig ausfallende, gelbe 2-Nitro-imidazol wird 1 bis 2 Stunden bei 0° gerührt, anschliessend abfiltriert, mit destilliertem Wasser gewaschen und getrocknet. Aus den Mutterlaugen können durch Extraktion mit dem gleichen Volumen Essigsäureäthylester weitere Anteile gelbes 2-Nitro-imidazol gewonnen werden. Die vereinigten rohen Produkte können durch Sublimation [17O°C/O,1 Torr.] gereinigt werden. Das aus siedendem absolutem Aethanol unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristallisierte Produkt bildet farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 289⁰C (Zers.).

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Beispiel 6

Eine Lösung von 34,5 g Natriumnitrit in 40 ml Wasser wird bei -2O⁰C langsam unter Rühren unter die Oberfläche einer Lösung von 13,2 g 2-Amino-imidazol-sulfat in 200 ml 12 η-Schwefelsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch bleibt 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Das sich abscheidende 2-Nitro-imidazol kann - wie vorstehend beschrieben - isoliert werden.

Beispiel 7

Eine Lösung von 6,7 g l-Methyl-2-amino-imidazolhydrochlorid und 12,5 g Kupfervitriol in 800 ml 12 n-Schwefelsäure wird auf -15°C gekühlt. Durch einen in diese Lösung eintauchenden Tropftrichter wird langsam eine Lösung von 69 g Natriumnitrit in 16O ml Wasser eintropft, wobei die Reaktionstemperatur bei -20 C gehalten wird. Die entstehende tief-blau gefärbte Reaktionslösung wird langsam auf Raumtemperatur erwärmt und bleibt bei dieser Temperatur 40 Stunden stehen. Das pH dieser Lösung wird durch Zugabe von 45O ml konz. wässerigem Ammoniak unter wirksamer Kühlung auf 0,5 eingestellt. Die Lösung wird anschliessend zweimal mit je 1000 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die Extrakte werden eingedampft, das zurückbleibende rohe l-Methyl-2-nltro-imidazol schmilzt nach dem Umkristallisieren aus 25 ml Isopropanol bei 102-103°C.

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Beispiel 8

Eine Lösung von 307 mg Natriumnitrit in 3 ^ml Wasser wird langsam unter die Oberfläche einer auf 0° gekühlten Lösung von 4,5-Dimethyl-2-amino-imidazol-sulfat und 0,2 mMol Kupfervitriol in 17 ml 11,8 η-Schwefelsäure eingetragen. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird, nachdem der pH-Wert durch Zugabe von konz. wässerigem Ammoniak auf 1 eingestellt worden ist, dreimal mit Essigsäureäthylester extrahiert. Das sich aus den Extrakten nach Eindampfen unter vermindertem Druck abscheidende gelbe 4,5-Dimethyl-2-nitro-imidazol wird durch Sublimieren bei 100 bis 110°C/0,5 Torr, gereinigt.

Beispiel 9

Eine Lösung von 3^,5 g Natriumnitrit in 100 ml Wasser wird unter Rühren innerhalb von 55 Minuten in eine auf 0° gekühlte Suspension von 13,3 S 2-Amino-benzimidazol in 110 ml 1,0 η-Schwefelsäure und 25 g Kupfervitriol eingetropft. Das pH des Reaktionsgemisches beträgt nach beendeter Eintragung 4,1. " Das Reaktionsgemisch wird weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach tropfenweise unter Kühlen und Rühren mit 33 ml l8 η-Schwefelsäure versetzt, wobei Stickstoffdioxyd in Freiheit gesetzt wird. Das pH des Reaktionsgemisches beträgt nun 0,55· .Die Suspension wird noch 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt

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BAD

und anschliessend zweimal rait je 1000 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe 2-Nitro-benzimidazol schmilzt bei 225 bis 226°C unter Zersetzung. Das durch Umkristallisieren zunächst aus Chlorbenzol dann aus Aethanol gewonnene analytisch reine 2-Nitro-benzimidazol schmilzt bei 261 bis 262^OC unter Zersetzung.

3,22 g 2-Nitro-benzimidazol werden in einem Gemisch von 10 ml 2,5 η-Natronlauge und 20 ml Wasser bei 55°C gelöst und nach Abstellen der Heizung tropfenweise unter Rühren mit 3,0 ml Dimethylsulfat versetzt. Es bildet sich mit steigender Temperatur bis 60°C ein dicker, leicht gelb gefärbter Kristallbrei. Das Reaktionsgemisch wird noch weitere 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und bleibt anschliessend 12 Stunden stehen. Das gebildete l-Methyl-2-nitro-benzimidazol wird mit 75 ml Wasser aufgeschlämmt, im Eisbad gekühlt, filtriert, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Der Schmelzpunkt beträgt l62-l63°C. Das durch Umkristallisieren aus verdünntem Aethanol umkristallisierte analysenreine Produkt schmilzt bei l66-l68°C.

Beispiel 10

l6,l g 2-Amino-5,6-dimethyl-benzimidazol werden in 909882/1735

100 ml 1,0 η-Schwefelsäure suspendiert und unter Rührem mit 25 g Kupfervitriol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf 0° gekühlt und anschliessend tropfenweise innert 50 Minuten mit einer Lösung von 3^»5 ß Natriumnitrit in 100 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend 2 1/2 Stunden auf 50-55⁰C erhitzt. Das pH der Lösung wird durch tropfenweise Zugabe von 33 ml 18 η-Schwefelsäure in der Kälte auf 0,5 eingestellt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 5OO ml Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Das zurückbleibende rohe 5,6-Dimethyl-2-nitro-benzimidazol schmilzt bei 224-226° unter Zersetzung. Das durch Umkristallisieren zunächst aus Isopropanol dann aus wässerigen Aethanol gewonnene reine Produkt schmilzt bei 244-'245°C (Zers.).

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- 21 Beispiel 11

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

l-Methyl-2-nitro-imidazol 25,5 mg

Lactose Maisstärke Maisstärke {vorgelatiniert) Calciumstearat

50,	0	mg	pro
8,	0	mg	Tablette
3,	0	mg
200,	0	mg

Der Wirkstoff, Lactose, Maisstärke und vorgelatinierte Maisstärke werden vermischt, durch eine Mahl-Sieb-Maschine passiert, mit Wasser zu einer dicken Paste angeteigt und gesiebt. Das feuchte Granulat wird auf Hürden, die mit Papier belegt sind, bei 45 C getrocknet. Das trockne Granulat wird innig mit Calciumstearat vermischt und Unter Verwendung normaler Konkavstempel zu 200 mg schweren Tabletten mit einem Durchmesser von 8 mm gepresst.

BAD

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Beispiel 12

Herstellung von Kapseln nachstehender Zusammensetzung:

2-Nitro-benzimidazol 15,0 mg

Lactose . 170,0 mg

Maisstärke 30,0 mg

Talkum 5,0 mg

220,0 mg pro Kapsel

Der Wirkstoff,Lactose und Maisstärke werden gemischt, durch eine Mahl-Sieb-Maschine passiert, mit Talkum innig vermischt und in Gelatinekapseln No. 2 eingefüllt.

Beispiel 13

Herstellung von Injektionslösungen nachstehender Zusammensetzung: _;;

l-Methyl-2-nitro-imldazol 5,1mg

Propylenglykol 0,4 ml

Benzylalkohol (Benzaldehyd frei) 0,015 ml

Aethanol (wasserfrei) 0,10 ml

Natriumbenzoat 48,8 mg

Benzoesäure . 1,2 mg

Wasser für Injektionszwecke q.s. 1,0 ml

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Herstellung von 10 000 ml In.1 ekti ons lösung

51 g l-Methyl-2-nitro-imidazol werden in I50 ml Benzylalkohol gelöst und mit 4000 ml Propylenglykol, 1000 ml Aethanol und 12 g Benzoesäure versetzt. Die entstehende Lösung wird mit ^88 g Natriumbenzoat in 3OOO ml Wasser für Injektionszwecke verdünnt und ansehliessend auf ein Endvolumen von 10000 ml gebracht. Die Lösung wird durch ein Kerzenfilter blank filtriert und unter Stickstoffbegasung in geeignete Ampullen gefüllt. Die Ampullen werden ansehliessend J>0 Minuten bei 0,7 atü im Autoklaven sterilisiert.

Beispiel Ik

Herstellung einer Injektionslösung nachstehender Zusammensetzung:

5,6-Dimethyl-2-nitro-benzimidazol 1,0 mg

Aethylen-diamin-dinatrium-acetat 0,1 mg Natriumhydroxyd ad pH 10

Wasser für Injektionszwecke q.s. 1,0 ml

Der Wirkstoff und Aethylendiamin-di-natrium-acetat werden in einem Teil des Wassers gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe von Natriurahydroxyd auf ein pH von 10 eingestellt, ansehliessend mit Wasser auf das Endvolumen aufgefüllt und

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filtriert. Nach 24 Stunden wird die Lösung erneut durch ein Kerzenfilter filtriert und unter Stickstoffbegasung ampulliert, Die Ampullen werden 20 Minuten bei 120⁰C sterilisiert.

Beispiel 15

Herstellung von Suppositorien nachstehender Zusammensetzung:

2-Nitro-benzimidazol 0,015 g

Bienenwachs 1,240 g

Karnaubawuchs 0,045 g

1>3 g pro 1 Suppositorium

Die beiden Wachse werden geschmolzen, gut miteinander vermischt, unter Rühren bei 45°C mit dem fein pulverisierten Wirkstoff dispergiert und zu Suppositorien von 1,3 g Stückgewicht gegossen.

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Claims

Pat entansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel

NO,

in der R- , R₂ und R₃ einzeln Wasserstoff oder niederes Alkyl oder R, und R₂ zusammen eine Atomgruppe der Formel

bezeichnen, in der R. und Rj- Wasserstoff oder niederes Alkyl darstellen,

sowie von Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet dass man eine Verbindung.der allgemeinen Formel

NH,

II

in der R-, _f R^ und R, die oben angegebene Bedeutung haben, .oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindung in wässrigem Milieu bei einem pH tiefer als 8 mit einem Alkalinitrit behan-

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BAD ORiGiMAL

delt, und dass man die erhaltene Nitroverbindung, sofern R, Wasserstoff bedeutet und R₁ und R₂ zusammen eine Atomgruppe der Formel

in der R₄ und R₁- die oben angegebene Bedeutung haben, bezeichnen, gegebenenfalls mit einem niederaliphatischen AlkyIierungsmittel umsetzt und, falls R, Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Alkalinitrit in Gegenwart eines wasserlöslichen Kupfersalzes durchführt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Kupfervitriol verwendet.

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II einsetzt, in der R₁, R₂ und R, Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bei einem pH von etwa

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2 bis etwa 8 und einer Temperatur zwischen etwa 40 und etwa 15G⁰C mit einem Alkalinitrit umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 100⁰G durchführt.

7. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II bei einem pH unter 2 und einer Teniperatur von etwa -10 bis etwa +30 G durchführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-imidazol als Ausgangsveruindung. einsetzt,

9- Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Methyl-2-amino-imidazol als Ausgangsverbindung einsetzt.

10. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekennzeichnet, dass man l-Wfetijrl-2-amino-imidazol als Ausgangsverbindung einsetzt.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7, dadurch gekenn-

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zeichnet, dass man 4,5-Dimethyl-2-amino-imidazol als Ausgangsverbindung einsetzt.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

III a

in der R,, R. und R₁- Wasserstoff oder niederes Alkyl bedeuten,
als Ausgangsverbindung einsetzt.

13. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-benzimidazol als Ausgangsverbindung einsetzt.

14. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 5,6-Dimethyl-2-amino-benzimidazol als Ausgangsverbindung einsetzt.

15. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Amino-benzimidazol als Ausgangsverbindung einsetzt und die erhaltene Nitroverbindung mit Dimethylsulfat umsetzt.

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Patentanmeldung H 57.598 IVd/12 ρ - 29 - HAff 4410/36 k

Ib. ImilasolverbindunKeii der allgemeinen Formel

^R3

in der 3. , R^, und £^ einzeln V/asserstoff oder niederes Alkyl oder E, und R₉ zusammen eine Atomgruppe der Formel

E
I

bezeichnen, in der R. und R₁- ¥asserstoff oder niederes Alkyl darstellen,
sowie Salze dieser Verbindungen.

17. 4-Methyl-2-nitroimidazol und Salze dieser Verbindung .

18. 4,5-Dimethyl-2-nitroimidazol und Salze dieser Verbindung.

19. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemj'.3s den Antiprüclien 16-18.

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