DE1545760B2 - Vincaleukoblastinderivate - Google Patents
VincaleukoblastinderivateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
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Description
COOCH3
IO
15
worin R die Äthylgruppe, eine Monohalogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die
Dichlormethylgruppe ist, und deren Salze mit Säuren.
Andere Salze anorganischer Säure, z. B. Chloride, Bromide, Phosphate und Nitrate, sowie Salze mit
organischen Säuren, z. B. die Acetate, Chloracetate, Trichloracetate und Benzoate werden nach einem dem
Verfahren zur Herstellung der Sulfate ähnlichen Verfahren hergestellt. Die entsprechende Säure wird
dabei in geeigneter Verdünnung anstelle der lproz. wäßrigen Schwefelsäure eingesetzt.
Wenn in der obigen Formel R eine Monohalogenalkylgruppe darstellt, kommen sämtliche Halogene der 7.
Hauptgruppe des Periodensystems in Frage, insbesondere Fluor, Chlor und Brom.
Die erfindungsgemäßen Vincaleukoblastinderivate verlängern die Lebenserwartung von Mäusen, die mit
dem P-1534-Stamm der Mäuseleukämie infiziert worden sind. Die Tabelle gibt die Ergebnisse von
Testversuchen wieder. In Spalte I ist R, in Spalte II der Dosisspiegel und in Spalte III die prozentuale
Lebensverlängerung der behandelten Mäuse im Vergleich zu einer Kontrollgruppe von Mäusen angegeben,
die lediglich mit dem jeweiligen, für die Injektionen des aktiven Arzneimittels verwendeten pharmazeutischen
Träger injiziert worden waren.
Die Erfindung betrifft Vincaleukoblastinderivate der allgemeinen Formel
OH
O—CO—R
COOCH3
worin R die Äthylgruppe, eine Monohalogenalkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Dichlormethylgruppe
ist, und deren Salze mit Säuren.
Diese Verbindungen besitzen oncolytische Wirksamkeit, z. B. bei Leukämie von Mäusen.
Diese Vincaleukoblastinderivate können dadurch hergestellt werden, daß Vincaleukoblastin (R = CH3)
durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen in Desacetylvincaleukoblastin umgewandelt und
dann acyliert wird, vorzugsweise mit einem Anhydrid der allgemeinen Formel (R-CO)2O, wobei sich ein
Gemisch aus mono- und diacyliertem Produkt bildet; dieses läßt sich durch selektive Hydrolyse unter
Verwendung einer Suspension aus Kieselsäuregel in feuchtem Methanol in den angestrebten Monoester
überführen.
Die erhaltenen Produkte können in ihre Salze mit Säuren überführt werden. Dazu werden sie in einem
Gemisch aus Methanol und Wasser gelöst. Zum Beispiel wird lproz. Schwefelsäure bis zum pH-Wert 2
zugegeben, wodurch sich das Sulfat bildet, das abgetrennt und aus einem Gemisch aus Äthanol und
Isopropanol oder einem anderen geeigneten Medium umkristallisiert werden kann.
25 | Tabelle | Dosis, mg/kg | Prozentuale Lebens verlängerung |
JO | Rest R | 0,35 | 127% |
ClCH2- | 0,3 | 37% | |
Cl2CH- | 0,55 | .77% + 1 Überlebender |
|
35 | C2H5- | 0,35 | 25-30% |
CH3- (Vincaleukoblastin) |
|||
Die beim Krebstest angewendeten Dosen stellen jeweils die höchsten Dosen dar, bei weichen noch keine
Toxizität beobachtet wurde. Höhere Dosen sind im allgemeinen toxisch, so daß die Versuchstiere bereits
infolge der Drogenverabreichung eingehen statt an den Folgen der Erkrankung.
Zum Vergleich ist in Tabelle I auch die Dosis und die erreichbare Lebensverlängerung für das bekannte
Vincaleukoblastin (R = CH3) angegeben. Man erkennt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen merklich
besser wirken.
Die Bedingungen des Versuchstests waren folgende:
10 Mäusen wurde intraperitoneal eine Suspension bösartiger Zellen implantiert; nach 25 Stunden erhielten fünf derselben intraperitoneale Injektionen der Droge, und zwar 10 Tage täglich. Die maximal zu tolerierende Dosis ist gegeben aufgrund einer Vorausbestimmung an Schweizer weißen Mäusen. Der Test war so angelegt, daß die Kontrolltiere etwa 15 Tage lebten, so daß die prozentuale Lebensverlängerung, hervorgerufen durch
10 Mäusen wurde intraperitoneal eine Suspension bösartiger Zellen implantiert; nach 25 Stunden erhielten fünf derselben intraperitoneale Injektionen der Droge, und zwar 10 Tage täglich. Die maximal zu tolerierende Dosis ist gegeben aufgrund einer Vorausbestimmung an Schweizer weißen Mäusen. Der Test war so angelegt, daß die Kontrolltiere etwa 15 Tage lebten, so daß die prozentuale Lebensverlängerung, hervorgerufen durch
bo die verabreichte Droge, sicher ermittelt werden konnte. Wenn das Versuchstier etwa 45 Tage und länger lebte,
wurde es als Überlebender eingestuft.
Die erfindungsgemäßen Vincaleukoblastinderivate haben auch Bedeutung als Zwischenprodukte zur
Herstellung weiterer oncolytisch wirksamer Vincaleukoblastinderivate.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
A) Desacetylvincaleukoblastin
A) Desacetylvincaleukoblastin
a) 8 g der freien Base Vincaleukoblastin wurden in mit
gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol bei 00C gelöst. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde
bei Raumtemperatur etwa 72 Stunden stehengelassen. Die flüchtigen Bestandteile werden durch Eindampfen
im Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst. Die saure wäßrige Lösung
wurde durch Zugabe eines Überschusses an 14 n-Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die alkalische
Phase wurde mit Methylendichlorid extrahiert, die Methylendichloridphase abgetrennt und das Methylendichlorid
durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand, der Desacetylvincaleukoblastin
enthielt, wurde in Methanol gelöst. Die kristalline freie Base Desacetylvincaleukoblastin wurde durch Zugabe
von Wasser zu der warmen methanolischen Lösung bis zum Trübungspunkt und anschließendes Abkühlen der
Lösung erhalten.
Ausbeute 5,26 g, das sind 66%. Das NMR-Spektrum des Moduls ist in der Zeichnung I angegeben.
b) 50 g Vincaleukoblastinsulfat wurden mit einem Überschuß an wäßrigen Ammoniak behandelt, wodurch
die freie Base Vincaleukoblastin erhalten wurde. Die freie Base wurde in Methylendichloridphase abgetrennt
und das Methylendichlorid durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Zugabe
von Benzol und Abdestillieren des azeotropen Wasser-Benzol-Gemisches aus dem erhaltenen Gemisch getrocknet.
Der erhaltene Rückstand wurde zu 3 Litern mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigtem Methanol
bei 00C gegeben. Dieses Gemisch wurde bis zur Auflösung gerührt und sodann über Nacht bei
Raumtemperatur belassen. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teils des Reaktionsgemisches
zeigte eine nahezu vollständige Umwandlung des Vincaleukoblastins in das gewünschte Desacetylvincaleukoblastin.
Die Lösungsmittel wurden aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und die
erhaltene saure wäßrige Lösung mit 14 n-Ammoniumhydroxyd basisch gemacht. Die organische Base wurde
durch Extraktion mit Methylendichlorid abgetrennt. Der Methylendichloridextrakt wurde einmal mit einem
gleichen Volumen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und sodann abgetrennt. Das Methylendichlorid
wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Zugabe von Benzol und
Äthanol und Abdestillieren des azeotropen Benzol-Wasser-Äthanol-Gemisches von dem erhaltenen Gemisch
getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde dann in einer minimalen Menge heißem Äthanol gelöst
und die Kristallisation durch Animpfen eingeleitet. Auf diese Weise wurden 20 g kristallines Desacetylvincaleukoblastin
erhalten. Das NMR-Spektrum des Moduls ist in der Zeichnung I angegeben.
c) 20 ecm 85°/oiges Hydrazinhydrat, 5 g Vincaleukoblastinsulfat,
50 ecm Äthylenglykol und etwa 200 ecm 95%iges Äthanol wurden zusammengegeben. Das
Reaktionsgemisch wurde zur Auflösung des Vincaleukoblastinsulfats erwärmt und sodann etwa 16 Stunden
bei Raumtemperatur aufbewahrt. Das Äthanol wurde aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen im
Vakuum entfernt. Das Reaktionsgemisch wurde dann 6mal mit je etwa 250 ecm Methylendichlorid extrahiert.
Die Methylendichloridextrakte wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum
entfernt. Die Dünnschichtchromatographie eines aliquoten Teils des erhaltenen Rückstandes zeigte, daß er
zur Hauptsache aus Desacetylvincaleukoblastin bestand und nur eine geringe Menge Vincaleukoblastin zugegeben
war. Die Umkristallisation des Rückstandes aus einem Äthanol-Wasser-Gemisch lieferte 3 g Desacetylvincaleukoblastin.
Das obige Verfahren wurde mit der Abänderung
ίο wiederholt, daß das Äthylenglycol aus dem Reaktionsgemisch fortgelassen wurde. Es wurde eine 80%ige
Ausbeute an Desacetylvincaleukoblastin erhalten. Das NMR-Spektrum des Moduls ist in der Zeichnung I
angegeben.
d) 1 g Vincaleukoblastin wurde in 300 ecm Methanol gelöst. Nach Zugabe von 150 mg Kaliumcarbonat wurde
das Gemisch über Nacht auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die organischen Basen wurden nach dem
folgenden Verfahren isoliert und gereinigt. Die freie Base Vincaleukoblastin, die in der alkalischen Lösung
unlöslich war, sonderte sich ab und wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridphase
wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der Rückstand, der
die freie Base Vincaleukoblastin enthielt, wurde in etwa 100 cm3 Methanol gelöst, und die erhaltene Lösung
wurde mit gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Die saure Lösung wurde etwa 72 Stunden bei Raumtemperatur
gerührt und dann etwa 3 Stunden auf Rückflußtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde
abgekühlt. Es wurde ein Überschuß an 14 n-Ammoniumhydroxid
zugegeben, und die erhaltene freie Base wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt
wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Die Dünnschichtchromatographie
des Produktes zeigte, daß es zur Hauptsache aus Desacetylvincaleukoblastin bestand.
Das Desacetylvincaleukoblastin wurde aus dem Rückstand unter Verwendung eines aus Äthanol und
Wasser bestehenden Lösungsmittelgemisches in kristalliner Form erhalten. Das NMR-Spektrum des Moduls ist
in der Zeichnung I angegeben.
B)Desacetylvincaleukoblastin-dichloracetat
400 mg Desacetylvincaleukoblastin wurden mit einem Überschuß Dichloracetanhydrid, gelöst in Methylenchlorid,
72 Stunden bei Raumtemperatur umgesetzt. Nichtumgesetztes Anhydrid wurde durch einen Überschuß
Methanol zerstört und das Reaktionsgemisch weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach
Abdampfen der flüchtigen Bestandteile wurde der Rückstand mit einem Überschuß 14 n-Ammoniumhydroxid
versetzt, die freien Basen mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase abgetrennt und das
Lösungsmittel i. V. entfernt. Der Rückstand wurde mit lOprozentiger Salzsäure gelöst und mit einem Überschuß
von 14 n-Ammoniumhydroxid basisch gemacht, die freien Basen wieder mit Methylenchlorid extrahiert,
das organische Lösungsmittel dann aus der organischen Phase durch Abdampfen i. V. entfernt. Dünnschichtchromatographie
zeigte, daß ein Gemisch aus mono- und diacyliertem Material vorlag. Der Rückstand wurde
' daher in 100 ml 20prozentigem wäßrigem Alkohol gelöst, wozu 2 g Chromatographie-Kieselsäuregel zugesetzt
worden waren. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, das Filtrat
eingedampft. Der Rückstand bestand nach Aussage des Dünnschichtchromatogramms aus reinem Desacetyl-
tu / ου
vincaleukoblastin-dichloracetat. Das in der Zeichnung
angegebene NMR-Spektrum II bestätigte die Struktur der Verbindung. Die Zahlenwerte des NMR-Spektrums
zeigen <5 2,70(s); <5 3,60(s); δ 3,79(s); δ 6,0(s);
<5 6,64(s); ö 7,24(s). Durch Zugabe von lprozentiger Schwefelsäure
bis zu einem pH-Wert von 2 zu einer Methanol/Wasser-Lösung wurde dieses Derivat in sein Sulfat
umgewandelt.
Beispiel 2 Desacetylvincaleukoblastinpropionat
300 mg Desacetylvincaleukoblastin wurden in etwa
5 ecm Propionsäureanhydrid gelöst. Die Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Umsetzung
mit dem überschüssigen Anhydrid wurden 10 mg Methanol zugegeben und die flüchtigen Bestandteile aus
dem Gemisch durch Abdampfen im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser gelöst. 14
n-Ammoniumhydroxyd wurde zugegeben, um die wäßrige Phase alkalisch zu machen, und die nunmehr
unlöslichen organischen Basen wurden mit Hilfe von Methylendichlorid extrahiert. Der Methylendichloridextrakt
wurde durch eine Aluminiumoxyd(Stufe Ill)-Säule
gegeben. Die Dünnschichtchromatographie des aus der Säule herausfließenden Materials auf Kieselsäure
zeigte, daß sich ein neues Acylderivat des Desacetylvincaleukoblastins gebildet hatte. Die Infrarotspektren und
die kernmagnetischen Resonanzspektren zeigten, daß es sich bei dem neuen Acylierungsprodukt um
Desacetylvincaleukoblastinpropionat handelte. Das NMR-Spektrum HI des Moduls ist in der Zeichnung
angegeben. Die entsprechenden NMR-Zahlenwerte sind: <5 2,66(s); ö 3,52(s); δ 3,69(s); δ 6,00(s); ö 7,02(s).
. Beispiel 3 Desacetylvincaleukoblastin-chloracetat
300 mg Desacetylvincaleukoblastinsulfat wurden in Wasser gelöst. Die Lösung wurde mit Ammoniumhydroxid
alkalisch gemacht und der Extraktion mit Methylenchlorid unterworfen. Nach dem Verdampfen
des Lösungsmittels im Vakuum wurden mehrere 10-mI-Portionen Benzol zugegeben und dann verdampft,
um irgendwelches bei der Extraktion eingeschlepptes Wasser azeotrop zu entfernen. Der amorphe
Rückstand wurde in 10 ml Methylenchlorid gelöst, und 300 mg Chloressigsäureanhydrid wurden zugegeben.
Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen. Dann wurden 10 ml Methanol zugegeben, um restliches
überschüssiges Anhydrid zu entfernen. Nach zwei Stunden wurden die flüchtigen Materialien im Vakuum
entfernt, und dann wurde der Rückstand in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Kaltes verdünntes wäßriges
Ammoniumhydroxid wurde zugegeben, und die Schichten wurden schnell geschüttelt und getrennt. Nach dem
Verdampfen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in 20 ml Methanol, das 5 ml Wasser enthielt, gelöst, und
1 g Kieselsäuregel vom chromatographischen Reinheitsgrad wurde zugegeben. Dann wurde für 6 Stunden
mit einem Magnetrührer gerührt, um die 3-Acetatgruppe durch Hydrolyse zu entfernen.
Das Kieselsäuregel wurde durch Filtrieren abgetrennt und wiederholt mit warmem Methanol gewaschen.
Die Lösungsmittel wurden bis auf etwa 5 ml konzentriert und mit kaltem verdünntem Ammoniumhydroxid
verdünnt und schnell der Extraktion mit Methylenchlorid unterworfen. Der Extrakt wurde bis
zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wurde in 25 ml Äther aufgenommen und verrieben, wobei eine
Ausbeute von 285 mg kristallinem Desacetylvincaleukoblastin-chloracetat
erhalten wurde, das durch das in der Zeichnung angegebene NMR-Spektrum (II) identifiziert
wurde. Die entsprechenden NMR-Zahlenwerte sind: δ 2,67(s); δ 3,55(s); δ 3,74(s); δ 5,55(s); δ 6,15(s); <5 6,66(s);
δ 7,24(s).
Hierzu 4 Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentanspruch:
Vincaleukoblastinderivate der allgemeinen FormelOHCH3OO—CO—R
OH
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