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Neue basische Xther substituierter Benzylphenole und Verfahren zu
ihrer Herstellung.
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Die Erfindung betrifft neue Antihistamine und antifungizide Verbindungen.
Im besonderen betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung bestlmtcr basischer
Xther von substituierten Benzylphenolen, Es wird allé-en anerkannt, daß die Frelsstzung
von Histamin im Gewebe von Menschent die durch zahlreiche Mittel hervorgerufen werden
kann, ftir vile allergische Eracheinungen verantwortlich ist. Gleichfalls ist gut
bekannt, daß gewisse, als Antihistamine, bezeichnete Drogen die Wirkung des Histamine
blockieren und damit die Symtome zahlrelcher allergischer Reaktionen erleichtern.
Unglücklicherweise rufen die Antihistamine Jedoch häufig Nebenreaktionen wie Übelkeit
@ervor, die, obgleich sie kaum ernst sind, nicht erwünscht sind.
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Darüberhinaus besitzen die meisten Antihistamine keinegegen den Husten
gerichtete Wirkung, d.h., daß sie den Husten, der häufig allergische Eracheinungen
begleitet, weder erleichtern noch verhindern.
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Cegenstand der vorliogonden Erfindung ist aine ncuo Klass@ van Verbindungen,
die wortvolle antiallorgische Mittel darst@ll@n und die viol* der ia allgoaeinon
bei Antihistnaincn auftretenden Nachtalla nicht beaitzeat Weiterbin ofnd n@u@ Verbindungen
Gegenstand d@r vorliegenden Erfindung, die nuch eine Wirk@amkeit gegend@er @@@lkeit
und utoa aufweisen. Schlie@lich eind noue Verbindungen Gegenstand der vorllegonden
Erfindung, die eine antifungicide Wirksamdeit bei örtlicher Anwendung an Pflanzen
und bol örtlicher, parentaraler und oraler Anwendung bei Tieren aufweisen.
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Diev Ziel@ wurden durch die vorliagende Erfindung erreicht, die ein
Verfahren zur Herstellung basischer Äther von Bonzylphonolen der tllgenoinen Normal
und der nicht giftigen Säureadditionssalze und der quatorn@ren @alzo dwrtelben vorsicht,
wobei X und W jeweils Wasserstoff, Halogen, eit! niedere Alkoxy@, ei@e @iodere Alkyl-oder
seine Trifluormethylgruppe
bedouton und n Null odor 1 ist; wenn
n Null ist, ist Y A, und wenn n n 1 iet, ist Y B viobel A ein Radikal der allgemeinen
Formel
daratellt, in der R¹ Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder eino niedere Phenylalkylgraippe
bedeutet und B ein Radikal der allgemeinen Formel
lot in der R¹ die @b@n angegebene Bedeutung bezitzt und R² Vassersto@f :-f oder
eine @ethylgruppe darstellt; dabei wird ein Metallsalz eines @@@@ sylphenols der
aligemeinen Formel
In der X und W die oben angegeb@nene Bedeutung bositzen und @ ein Metallatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgem@in@n Formel Z(CH2) nY ungesetzt, in der n und Y
die oben angegebene Bedeutung bocitzen und Z *in Halogen oder die p-Toluolsulfonatgruppe
daratellt, worauf das gewünschte Produkt aue der Reaktionamisohung zurüokgewonnen
wird.
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Beispiel@ nicht giftiger Additionesalze basiechor Athor Ät@er von
Bensylphcnolon *Ind deren Säurendditionasalze mit anorganisolmn odeur crpaniwohea
@rganischen Säuren wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff@dur@, Jodwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, @aleinsäure,Loc@@-säure, Zitronensäure, Oxalsäure, Bornsteinsäure,
Benzoesäure, Weinsäure, Phthaleäure, PikrinoSure und Fumarsäure.
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Die quaternären Oalze dicter erfindungagemäßen Vorbindungen können
beispielsweise durch Umsetzung eines basisch@n Äthers @in@@ Beneylphenole der allgomeinan
Formel
in der X, W, n und Y die oben angegebene Bedeutung beeilten alt einea Alkylhalogenid,
Aralkylhalogenid, Alkylsulfat etc. hergestellt werden.
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Bei den bevorzugten Audgangematerialien für die erfindungegeaäae
Reaktien iet M ein Alkalimetall und Z Chlor, Brome Jod, Huor odor eine p-Toluolsulfonylgruppe.
@s ist nicht notwendig, daB da@ @etallsals des Bentylphenola gotrenmt hergentollt
werden muill D kann bequem in situ wie beispielsweise durch Zusctzen zur Roaktionsmischung
dea Benzylphenol@ mit etwa einer Äquimolaron Menge eines Mettahydroxyd@ w Natriumhydroxyd
bergestollt werden. Ferner @u@ der Reakionst@ilnehmer Z (CH2) nY nicht als fr@i@
Basezigefügt werden; man kann, wenn 2 n 4toa erwunaoht oder bequemer ist, ein Sal@
der Verbindung Z (CH2)nY, z.B. das Hydrochlorid,der Reaktion@@@@chung zusammen mit
etwa ein@r Äquimolaren Menge einer Base wie Natriumhydroxyd zusatzen.
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Wann einer oder m@hr@re d@r Roaktionsteilnehmer flü@@ig sind, kann
diese Reaktion ohne den Zusat@ eines Lösung@mitt@l@ vorgenommen werden. vorsugsweise
wird die Reaktion@ j@doch eine@ inerten organischen
Lö@ungsmittel
durchgeführt; Beispiel@ für diese Lösung@mittel sind Benzol, Toluol, Xylol, @ethyilsobutylk@ton
und dgl..
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Diese Boaktion findet unteràalb von *twa 50°C sehr lang@am statt,
und es ist vortcilhaft, sur Steigerung der Reaktionsg@@chwindigkeit die Reaktionsmischung
zu erhitzon. Es ist baquem, die Reaktion bel der Rückflubtemperatur des organischen
Löungsmittels vorzunchmen.
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Beprsugto Produkto dieser Erfindung alad die salse und die ftel*n
Bason von Yarbinduagon der slidemainen Formol
la der Z Wasserstoff oder Chlor, n Null oder 1, @ 1 oder 2 und R *ine ² BdMAlkylgrMppwietund,wannn"BuH,woistRWaoseratoffud,
wenn n - 1, @o ist R² Wasserstoff oder Kathyl. Deuonders bavor@ugt ist, dal die
Dindung an die Äther-@ethyl@ngruppe (wonn n @ ist) oder die Äther
bindung
(wonn n Null lot) in 3-Stellung des Pyrrolidinrings und in <' 3. oder 4-Stellung
des Piperidinrings golegen ist.
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Yeraohintene Auafdhrungaforaen der Erfindung werden in den Beiapielen
beschrieben.@o können, w@nn eine oder beide d@r Gruppen X und @ in dom Produkt Halogen
sind und die Eorstollunß oinor nici*t haloßwnierten Ve£indung gewunsoht wird, die
Halogengrupp@n durch hydrierung, z. B. über Palladium entfernt worden. Das Produkt,
in d@@ die X-und W-Gruppen jeweila Wasserstoff sind, kann natürlich unmit@elbar
au dam Benzylphenol-Ausgangomaterial hersgestellt werden, in dem die X-und W-Gruppen
Wasserstoff sind. In ähalicher Weise Produkt@, in denon Y eine g@@ättigte hotorocyclische
Gruppe darstellt, unmittelbar aus dom AuQaangamaterial hersoatollt worden, in daa
Y die entupre. ch@nde ceaättigte h@terocyclische Gruppe ist, oder @ie können durch
Hydrierung, B. B. über Platindioxyd, d@@ Produktes h@rg@@tellt werden, des die entapreohende
ungesattigto h@ter@cyclische Gruppe @nthält.
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Die nach d@@ erfindungegemäBen Verfahren hergestellten Verbinduagen
sind starke Antihistamino und Mittel geeen Sbelkait und Husten. Si@ blockieren die
Wirkung d@@ @istamins und erleichtern d@mit die Symptome vieler allergischer Reaktionen.
Darüberhinaus sind cia bei. der Behandlung von Übelkeit wertvoll, die aus zahlroichen
entatehen k@@. Außerdem sind diese Verbindungen bei der Echandiung von Husten, der
durch sahlreiche Ursachen ent@tanden sein kann,wirk@@@.
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Sie kdnnon bei@. Monschan als freie Baaw odar ala nicht giftiges Sals
der@elben angewendet undoral, parenteral oder rektalverabreicht werdes* Bel der
Bekämpfung von Pilzerkrankungen bei Pflanzen werden die Verbindungen der vorliegenden
Erfindung örtlich, z.B. durch Aufeprühen iner wasserigen Ldaung onset, die 0,01
- 1,0 Gowichtsprovent vines wasserlö@lichen @alses der Verbindung wie z.B. das Hydroahlorid
enthält. Diese Erkrankungen sind Konilinia fru@ticola, Alteraria eelenl und Bohnoubriiune.
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Die @l@ Ausgangsmaterlalion im Verfahren dieser Erfindung verwondeten
Verbindungen sind @ntw@d@r i@ Handol erhältlich oder bok@nt. nto Verbindungen oder
können leicht nach bekannten Verfahren h@rgestelltautollt werden. So kbnnsn 3-und
4-Chlor-1-aldylpiporidin-hydrochlorid und 2-, 3-, und 4-Chlormethylpyridin-hydrochlorid
im. Handel orhalton v/erdon, währ@nd 3-Chlorpyrrolidino nach don Ançben in Jounal
of t ho Chcnioal Society, 2780 (1960) aus 3-hydroxy-l-substitu@orton Pyrrolidi@@@
hergestellt werden können. Die Horstellung der 3-hydroxy-1-substituierton Pyrrolidine
ist in Journal of Medicinal end Pharmaceutical Ch@@ietry 1, 73 (1959) und in der
US-Patantschrift 2 956 062b@@@@@@@@@@@ Dia 3-chlormethyl-1-substituierton Pyrrolidine
können nach d@m Verfaren von Wee und Feldkump, eschric@en in Journal of Organic
Chemi@@@@, 2@@
1519 (t961) herßoatellt warden, und die 2-chlormethyl-l-aubstituiert@n
Pyrrolidine und Piperidine, das 3-@rommothylthiomorpholin-hydrobre@id und das 2-Brommethylpiper@zin-hydrobromid
können nach den Verfahren hargeatollt werden, die durch Piper und Johnston in Jounal
of Organic Chemi@try, 28, 981-985 (1963) beschri@ben worden sind. Die 2- und 3-Chlorchinuclidine
werden g@mäB Helveti@@ Chimi@@ A@ta, 40, 2170 (1957) hergwatellt, Wührend die 2-und
3@almothyl@chinuclidine in Archiv der Pharma@ie, 281, 78 (1943), Aanalen, 545, 259
(1940) und Helv@tica Chimica Jota, 37 168j (1954) beschrieben d. Die Herstellung
der vorschi@denen substituierten Benzylphanole ist in der US-Patentschrift 2 703
324 tosohri*bou.
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Das Verfahren der vorliegenden Erfindung wird durch die folg Beispiel@
erläutert, aber nicht eingeschränkt.
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Beispiel 1
--Bey4-ohlarphcnxy)-1-thylnl')sriSin Sa wurde zincs Ylachung aua
3-Chlor-1-äthylpiperidin-hydrochlcrid (18, 4 g; 0,1 Mol), 2-Benzyl-4-chlorphonol
(21,9 g; 0,1 Mol) und flookigom Hatriumhydroxyd (8,8 g; 0,2 Mol) in 150 ml Xyl@l
herge@tellt.
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Die Hiaohung wurde 2 Tses unter Rückfluß erhitzt und dann mit 200
ml Wasser verset@t, un dan anorgnaiaehe Material zu löson@ Die organische Sohioht
wurde sweinal mit je 100 ml Wasser gewa@@hen und die Xylolschicht mit dreimal je
100 ml 6n-HCl extrahiert. Die Säureertrakte wurden vereinigt und einmal mit Äther
gewaschen, und der pH-crt wurde durch Zueetxen von 50%igem @atriumhydroxyd auf 11
eingestellt. Die erhast. Lösung wurde dreimal mit je 100 ml itthxr extrahiert. Dio
Athere@trakte wurden vereinigt und mit Wasser sowie geaättigter Natriumchlo6 ridlösung
gewaschen und liber K2CO3 getrocknet. Die Mischung wurde dann flitriart und der
Xther i@ Vakuu@ entfernt. Das Produkt, (20,6 go 62 je der theoretischen Ausbeute),
ist ein visko@@s Öl mit einem Siedepunkt von 186 bis 193CbeieineaDruckvon0,5MQuecksilber.
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Analy@@: Berschn@t für O20H24C1NO: C 72,8; H 7,30;N 4,20; C1 10,8.
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Gefunden: C73,0; H 7,44; N 4,08; C1 10,95.
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BoiMl2
A- (2-Bensvl-A-ohlnrnhenv)-1-ncthylocridin Be kurde eine Mischung aus 4-Chlor-1-methylpiperidln-hydrooblorld
(50,0 g; 0,29 @ol), 2-Benzyl-4-Chlorphonol (64,5 g; 0,29 Mol) und flookigem Natrliumhydroxyd
(23,5 g; 0,59 Mol) in 250 ml Tnluol hcrgeratollt. Die Mischung wurde 16 Stunden
am iìúckflud erhitzt, abgekühlt und dann mit 200 mI Wascor vorsotst, ua die foston
Verunreinigungen zu ldÇen. Die wäesorico Phase wurde abgetrennt und verworfen. Pie
organiache Phase rurde dreimal mit je 100 ml 6n-HC1 extrahiert. Die vercinigton
Säureextrakte wurden 1 ½ Stunden @tehen gelassen,, währenddessen sich ein Nioderachlag
bildate. Der Nieder@@hlag wurd@ aufgenommen und anseiner Mischung von Isopropanel
und Petroläther unkristallisiert.
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Es bildete sich ein 1, da im Vakuum von den Lösungumitteln ent@@@@t
kurde. Der festo Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert und @@@@b
ein
weiBes, kristallines Prodkt (51,5 g; 50 % der th@@retischon Ausboute) welohte das
Hydrochlorid des 4* (2-Donzyl-4-chlorphenoxy)-1-mothylpiperidins deratellt und einen
Schmelzpunkt von 165 * 166 C aufweist.
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Analyse@ Borechmt für C19H22C1Mo @ HC1: C 65,2; H 6,58.
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Oyons C 65,2; H 6,54.
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Beispiel 3
4- (2-BMZTlohenoxv)-1-methvlDiMridin Eine L5sung von 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-mothy@piperidin
(10,0 g; 0,03 Mol) in 200 ml absolut. n Xthanol (arbaltea dureli in Tells deo Produktes
von Beispiel 2 in Wasser, Zufügen von gen@g@@@
HaOH, un die Lösung
basisch zu machen; Extrahieren mit Xther, Entfernon des Äthera und auflösen des
Bückstandes in 200 ml absolutm Kthannl) wurdw Uber 4,0 g 30 %igem Palladium auf
Diatomoenerde hydriart.
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Der latalyeator wurde durch Filtrieren entfornt und das Filtrat im
Takuum konzentriert. Dan entstandene Ul wurdw sur Bildung oinor Emut.-sion in Vassar
suspendiert und mit genügend 10 %igem Natriumhydroxy@ ver@@tzt, un die Emulsion
basisch zu machon. Die Mischung wurde dann drei@al mit je 125 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die ver@inigten Methylenchloridertrakte vurden mit Wasser gewaschen
und durch @gSO4 filtriert. Da@ Filtrat wurde im Vakuum konsentriert und ergab als
Rü@kstand ein gelbes Öl als das Produkt. Dieses (1,1 g; 12,5 % der th@oretischen
Aueeeute) via* einen Siedepunkt von 150 - 152°C bei einem Druck von 15 @@ Hg auf.
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Analyse: Berechnet für C19H23NO: C @1,1; N @,24.
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Gefunden: C @1,3; N @,25.
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Beispiel 4
- (2.Ben!!ylphMy)-1-XthvlDiceridin.
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Eine Lösung von 3-(2-Benzyl-4-chlorphenorxy)-1-äthylpiperidin (20,3
g; 0,062 Mol) in 350 ml abaoluteo Athanol wurde über 7, 9 30 %igem Palladium@ auf
Diatomeenerde hydriert. Der katalycator wurde dann durch Filtrieren entfernt, das
Filtrat im Vakuu@ zur Trockne eingoengt und der Rdokotand In Wasser gallist, Dite
Lösung wurd nun durch Zuzatz von Natriumhydroxyd b@sisch gomacht und dreimal mit
@ethylenohlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchloridextrakte wurden @it tasser
gewaschen und durch wasserfreise @gSO4 filtriert. Das Filtrat kurde im Wakuum konsentriert
und ergab als @ückstand ein bollgelbes Ö@ (10,0 g; 55 % der theoretischen Ausbeut@)
mit einem Siedepunkt von 182 - 184°C bei einem Druck von 1,2 mm @g.
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Ag3lz2tL Berschnet für C20H25NO: C 81,3; H 8,33; N 4,74.
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Oefnndem0N0,0N0,42t<4,6$.
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Beispiel 5 Nach d@@ Verfahren von Beispiel 1 werden, wenn das 3-Chlor--1-@thylpiperidin
durch 0,1 Mol @-Chlorpyrrolidin-hydrochlorid, 3-Chlor pyrroliden-hydrochlorid, 2-Chlor-1-n-propylpyrrolidin-hydrochlorid,
2-Chlor-1-bensylpiperidin-hydrochlorid, 4-Chlorpiperidin-hydrochlorid,
3-Chlorpyridin-hydrochlorid,
2-Chlorchinuclidin-hydrochlorid, 3-Chlorchinuclidin-hydrochl@rid und 2-Chlorpyridin-hydrochlorid
ornotzt wird, anatollo von 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-@thylpiperidin als @ndprodukt
dae entsproohande 2- (2-Den9 : yl-4-ohlcrphenoxy)-pyrmlidia, 3- (2-Benzyl-4-chlorph@n@xy)-pyrrolidin,-2-(2-Bensyl-4-chlorphonoxy)-1-npropylpyrr@@din,
2-(2-Benzyl-4-chlorph@noxy)-1-benzylpiperidin, 4-(2-Nonzyl-4-chlorphenoxy)-pipGridin,
3* (2-Benayl-4-ohlorphenoxy)-pyridin, 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-chinuclidin,3-(2-Benzyl-4-chlorphanoxy)-chinuclidin
und das 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-pyrid@n erhalten.
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Beispiel 6 @ach dem Verfahren von Beispiel 1 werden, vonn da@ 2-Benzyl--4-chlorphen¢l
duroh 0,1 @ol 2-Benzyl-4-äthoxyphenol, 2-Benzyl-4- @ethoxyphenol, 2-Benzyl-4-t-butylphoenol,
2-(4'-@@opropylbonzyl)-phe@ol, 2-(4'-Methoxybonzyl)-phenol oder 2-(4'-Fluorbenzyl)-phenol
ers@tzt wird, anstelle von 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-äthylpiperidin al@ Endprodukt
das entaprtohenda 3- (2-Benzyl-4-äthoxyphenoxy)-1-äthylpiperidin, 3- (2-Benzyl-4-mathoxyphenoxy)-1-äthylpiperidin,3-(2-Benzyl-4-t-butylphenoxy)-1-@thylpiperidin,
3-[2-(4'-Isopropylbenzyl)-phenoxy]-1-äthylpiporidin, 3-[2-(4'-Methoxybenzyl)-phenoxy]-1-äthylpiperidin
sowie 3-[2-(4'-Fluorbenzyl)-phenoxy]-1-äthylpiperidin erhalten.
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BY
3-(2-Benzyl-4-chlorohenoxy)-1-äthylpyrrolidin Eine @ischung von 2-Benzyl-4-chlorphenol
(21,9 C; 0,10 Mol) und flookigem Natriuhydroxyd (4,0 g; 0,10 Mol) in 175 ml Toluol
wurde amRückfluß erhitzt, bis die theoretische M@ng@ an Wasser durch eine Falle
entfernt war. Zu der gerührten, rückfließenden Lösung wurde innerhalb von 1 3/4
Stunden eiao Laung vn 3-Chler-l-äthylpyrrolidin (1a, 5 ; 0,078 Mol) in 40 ml Toluol
zugesetzt. Nach 17 Stunden am Rückfluß kurde die gekühlte Rischung mit Wasser gewaschen
und dann dreimal mit 6n Chlorwasserstoffadura extrahiert. Die Aufarboltung diluer
Extrakte ergab nur 3-Chlor-1-äthylpyrrolidin. Die Destillatihn der Toluollösung
ergab yin braunea öl, das in ither gelöst und mit 6n Chlorwasserstoff säure extrahiert
wurde. Die Säureextrakte wurden mit 50 %ige@ Natriumhydroxyd stars batiaoh gemacht
und mit Äther extrahiert. Das Trocknen und die
Deatillttinn ergaben
1,8 g 3-(2-D@nzyl-4-chloyphenoxy)-1-äthylpyrrolidin als barnxteintarbenos Öl, Siedepunkt
153-156°C/0,10 mm. Dieses 01 wurde in das Dihydrogencitrat übergeführt und aus Acetonitril
umkriatollitiertt Schmelspunkt 118 - 122°C.
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Anlot\ VerwohnetftirCHC1NO<C59,2H5,76N2,76.
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Gefundent C @9,3; @ 6,19; N 2,77-Btiani. l a
- (2-B.Mvl-ehlMohenn-l-nathvloiMridi.n 3-Chlor-1-methylpiperidin-hydrochlorid (101,0
g; 0,60 Mol) wurdw mit 2-Benzyl-4-chlorphenol (130,0 g 0,60 Mol) und flockigen Natriumhydroxyd
(47,7 g; 1,19 Mol) in 500 ml Toluol nach dem Verfahren
von Beizpiol
1 umgesetzt. Das Produkt kannte nicht in rdtimater Chlorwasserstoffsäure extrahiert
worden und wurde nach dem Verfahren von Beispiel 7 isoliert ; nach der Destillation
(Siedepunkt 170-172C/ 0t75 mm) verfestigte ee sich und wurde aus Methanol umkristalli@iert,
wobei 29,6 g der Substans mlt einem Schmelzpunkt von 96 - 97° erhalton wurden. Durch
Infrar@tuntersuchungen wurde festgestellt, daß die Substanz eine beträchtliche Menge
ph@nolische Bestandteile enthielt, worauf diese in Äther gelöat und einiße Male
mit Claisen'@ Alkali extrahiert wurde. Die Aufarbeitung der Ätherlösung und die
Unkristalli. sation des Rckstandes aus Methylalkohol-Wasser ergab 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-methylpiperidin
mit einem Schmelzpunkt von 59 - 60°C.
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Analyse: Berechnet für C19H22Cl@O: C 72,3; H 7,03.
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Gefuden C 72,5; H 6,72.
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Beispiel 9
3-(2-Benzylphenoxy)-1-methylpiperidin Mach don in Beispiel 4 besohriebenon
Verfahren icyurdcn un ruer Verwendung von 3- (2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-methylpiperidin
(3,2 g; 0,01 Mol), 30 %igem Palladium auf Diato@acnarde (3 g) und 100 ml absolutem
Äthanol 1,2 g 3-(2-Benzylphenoxy)-1-methylpiperidin als Öl nach eindampfender Destillation
bei 105 - 110°C/0,08 mm erhalten.
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A n : : t Berechnet fUr C19H25NO: C 81,l; H 8,24.
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Gefunden C 81,l; H 7.84.
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Beispiel 10
4..-Benzvl--chlnrnhon«icv)-1.1-di9iethylDioeridiniun-B-teluolaulfom1 : Eine Acotonlösung
(50 ml) von 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1-Mehylpiperidin, erhalten aus 12,6 g (0,035
Mol) seines Hydrochlorids
nach Beispiel 3, wurde mit Methyl-p-toluolsulfonat
(7,5 g; 0,04 Mol) behandelt und 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Verdampfung
des Lösungsmittels ergab ein Öl, das langsam kristallisierte und dann zweimal ala
Acetonitril unkriatallisiert wurde wobei 3,4 g (19 %) 4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxy)-1,1-dimethylpiperinium-p-toluolsulfonat
mit einem Schmelzpunkt von 144-145 C orhalton wurden.
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Atmivaa ! Berechnet für C27H32ClNO4S: C 64,8; H 6,44; N 2,79.
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Gefunden: C 64,5; H 6,42; N 2,49.
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Beispiel 11
3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpyrrolidin Eine Mischung von 2-Benzyl-4-chlorphenol
(l4,6 g; 0,105 Mol) und flockigem Natriumhydroxyd (4,8 g; 0,095 Mol) in 150 x toluol
wurde
17 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt, bis die theoretische
Lkngo sa Waaeer durch eine D@an-Stark-Falle entfernt war (1,7 ml).
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Der Rückfluß der Mischung wurde dann fortgesetzt und 3-Chlormethyl-1-methylpyrrolidin
(14,6 g; 0,105 Mol) in 14 ml Toluol tropfonweise innerhßlb von 3,5 Stunden zugesetzt.
Die Reaktionsmischung wur@e, weiters 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann
abgekühlt. Die Reaktionsaitohung wurdo zweimal mit j@ 100 ml Wasser gewaschen und
dreimal mit J0 40 ml 6n-HOI extrahiert. Di vartinigton Säureextrakte wurden einmal
ait itthor gewaschen, und der pH-Wert wurde durch Zugabe von 50 %ige@ Natriumhydroxyd
tut 10 bt 11 eingestellt. Dann wurde dreimal jeweils 70 ml Äther extrahiert, und
die vereinigten Ätherextrakte wurden 1 Stundo über wasserfreiem @gSO4 getrocknet
und destilliert, wobei ein Produkt (15,0 g 46 % der theoretischen Ausbeute) als
Öl mit einem Siedepunkt von 185 - 188°C bei einem Druck von 0,7 mm @g erhalten wurde.
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D 01 wurdo dam au Petroläther umkriatalliaiert, wobei eine Subatane
mit einem Schmelzpunkt von 55,5 - 59°C erhalten wurde.
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Berechnet für C19H22ClMO: C 72,3; H 7.02; N 4,44.
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Gefunden: C 72,9; H 7,15; N 4,20.
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Es wurdefestgestellt, daß dieses Produkt bei oraler Anwendung ein
wirksames Antihista@in darstellt.
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Beispiel 12
3-(2-Benzylphenoxymethyl)-1-methylpyrrolidin Bin Meung von 3- (2-Benzyl-4-ohlorphenoxymothyl)-1-aothylpyrrolidin
(5 0 g; 0,016 Mol) in 100 ml absolutem Äthylalkohol wird bei 3,5 kg/cm² über 2 g
30 %igen Palladium auf Diatome@n@nerd@ hydriert.
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Dlo sur DurohfUhrung der Hydrlorung orfordorliche th@@retische lente
an Wasserstoff wurde in 20 Minuten absorbiert. Der Katalysator wurde dam durob Filtrieren
tfostw dae Filtrat la Vakuua sur Troclcne eingedampft und der @ückstand in Wasser
gelöst. Durch Zusatz von 50 %igen Natriumhydroxyd wurde die Lösung dann basisch
gemacht und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Nethylenohloridextrakte
wurdon sit Wassor gewaeohen und durch waaserfreiee MgSO. filtriert. Daa Filtrat
wurde im Vakuum konzentriert und ergab als Rückstand ein gelbes Öl, das beim Stehen
kristallisierte. Das kristalline Produkt wurde aua n-Pentan bei -50°C umkristallisiert
und ranch durch Aufsaugen aufgenoamon.
Das ? mdukt (1, 8 g ; 41
% der theoretisohen Ausbeute)'hatte einen Schmelzpunkt von 44-47 C.
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Ane e s Berechnet für C19H23NO: C 81,1; H8,24; N 4,98.
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Gefunden:C 81,1; H 8,14; N 4,88.
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Diese Substanz lot bof oraler Anwondung ein wirkoames Antihistamin
und Hustenmittel.
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Beispiel 13
2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridin Es wurde eine Mischung aus 2-Chlormethylpyridin-hydrochlorid
(60,9 g; 0,37 Mol),2-Benzyl-4-oM. orphenol (74. 3 C< 0, 34 Mol) ud flokpigea
Natriumhydroxyd (32,4 g; 0,81 Mol) in 500 cil Toluol hergestellt.
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Sa trat unmittelbar eine exotherme Reaktion ein. Nach einer Stde ließ
die exotherme Beaktion nach, und die Xisohung wurde 18 Stunden unter Rühren am Rückfluß
erhitst. Die Reaktionsmiaohung wurde dann gekühlt,
sweimal mit
je 350 al Wasaer gewaschen und mit dreimal 140@ml 6n-@@l extrahiert. Die Chlorwasserstoffsäureoxtrakte
wurden voreinigt, und unmittelbar drarauf fiel eine Substanz als Hydrochlorid des
2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridins aus. Dieses wurde aufgenommen und aus
Acetonitril umkristallisiert, wobei eine Substanz (97,0 g; 82% der theoratisohen
Ausbouts) mit einem Schmelzpunkt von 154-156 C erhalten kurde.
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Analyse: Berchnet für C19H17Cl2NO . 1/2 H2O: C 64,3; H 4,84; N 3,95.
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Gefunden C 64,4; H 5,07; N 3,76.
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Ein Teil dieses Produktes wurde durch Zusats von 50 %iger Na03 in
die fraie Base übergeführt. Dis entstandene Lösung wurde dreimal mit 120 ml Ather
extrahiort, und die veroinigten atherextrakte wurdon 1 Stundo über MgSO4 getrocknet.
Der Äther wurd im Vakuum abgestreift und dan entstandene 01 bis sur Bildung eines
kristallinen Produktes stehengelassen. Das Produkt, 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxmethyl)-pyridin,
wurde aus Petroläther undristallisiert, um ein Produkt mit aines Schmelzpunkt von
55,5 - 56,5°C zu erhalten.
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Analyse: Bereichnet für C19H16ClNo C 73,7; H 5,21; N 4,52.
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Gefunden : C 73,6; H 5,06; N 4,68.
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DiBp14'
2-(2-B<Mvl-4-ehlerDhennxymethy-niDeridin Sinw Lösung von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-piridin
(6,2 g; 0,02 Mol) in 100 ml Ei@essig wird bei 3,5 kg/cm² über 0,5 g Plstindioxyd
hYdr1*rt. Die theor@tische Aufnahme von Wasserstoff wird nach 35 Minuten festgestellt.
Der Katalysator wird durch Filtrieren entferont und dam Filtrat durch Zusatz von
20 %igen Natriumhydroxyd b@@i@ch geaaoht. Die Lösung wird dann draimal mit Äthe
extrahiert, und die vereinigten Ätherextrakte wurden über @a2SO4 getrocknet. Nach
@indampfen d«AthrwimVkuumwurdwwinIbw*01erhaltan.Diwea*01wurdwin h*13*m PotrolUhor
ttMet. Wtoh don Abkühlen dieser Lösung bildete sich ino weiße feste Substanz mit
einem Schmelzpunkt von 65 - 66°C, die durch Riltrtorea gosamelt vurds. Produkt (1,7
g; 27 % der theoretischen ausbeuts) wurde dann aus Acetonitril umkristalli@iert.
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Analyse: Berechnt für C19H22ClNO: C 72,4; H 7,03; N 4,43; Cl 11,22.
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Gefunden: C 72,3; H 7,07; N 4,45; Cl 11,34.
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Beispiel 15
2-<3-BMl--ehlHTBhtMxthirl)-1-methvlovrtdiniun.fHd Zu einer Lösung von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridin
(29,0 g; 0,093 Mol) in 150 ml Acetonitril wurde Methyljodid (15,6 g; 0,11 Mol) gegeben
und dit Mischung 1 Stundw unter BUokfluB erhitzt.
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En vurds ln kristallines weißes Produkt erhalten, das aus Acetonitril
umkristallisiert wurde. Des erhaltene Produkt (25,0 g; 59 % der theo-MtiMhM Ausbouts)
hatt einen Schmelpunkt von 149 - 151°C.
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Analyse: Berechnet für C20H19ClNO: C53,3; H 4,25; N 3,11.
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Gefunden C 53;3, H 4,18, N 3,11.
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Befiel 16
2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin Bine Suspension von 2- (2-Bonzyl-4-chlorphonoxymethyl)-1-mothylpyridiniumjodid
(9,0 g@ 0,02 Mol) und 0,5 g Platindioxyd in 300 ml tasser wurde bei 3w5 kg/ca2 und
50 C hydriert. Die theoratiache Aufnahme dea Waoaerstoffa wurde in 2 Stunden erroiaht.
Die Liaohung wurde dann sum Sioden erhitst, um aU* festen Produkte au lözen, filtriert,
duroh Zusatz von 50 %igen Nutriumhydroxyd basisch gemaths, abgskühlt und dreimal
mit Xther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte wurden über wasserfreiem K2CO3,
getrocknet und filtriert, worauf der ithor im Vakuum entfernt wurde. Die entstandene
rosafarbene feste Substanz wurde zweimal aus Acetonitril umkristallisiert und ergab
ein Produkt (1,8 g; 27 % der theoretischen Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von
95 - 96°C.
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Analyse: Berechnett für C20H24ClNO: C72,8; H 7,34; N 4,24; Cl 10,72.
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Gefunden: C 72,7; H 7,33; N 4,15; Cl 11,06.
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Beispiel 17
4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridin Es wurde eine Mischung aus 4-Chlormothylpyridin-hydrochlorid
(50,0 g;0,Mol), 2-Benzyl-4-chlorphenol (74,5 g; 0,34 Mol) und Natriumhydroxyd (27,2
g; 0,68 Mol) in 250 ml Toluol hergestellt. Die Lösung wurde 20 Stunden unter RUckfluB
orhitzt und abgekihlt. Dann vur.. don 300 ml Wavaer zugesetzt und die Jlisohung
15 Minuten ger@hrt. Die organieohe Phase wurde sbgetrennt, erneut mit tasser gewaschen
und droLsal mit Je 200 ml 6n-ECl extrahiert. Im Athcrextrakt bildete Hich eine kristalline
feste Substana, die abfiltriert und durch Umkristallication aus Methanol gereinigt
wurde. Das Produkt, das Hydrochlorid des 4- (2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-pyridins
(33, 0 28 % der theoretischea Ausbeute) einen Schmelzpunkt von 206 - 210°C.
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Analyse ! Berechnet für C19H17Cl2NO: C 66,0; H 4,95.
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Gefunden: C 65,8; H 4,41.
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Beispiel 18
4-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpyridinium@@did E8 wurde eine Mischung
aus 4-(2-Benzyl-4-chlorphonoxymethyl)-pyridin (33,0 g ; 0,107 Mol) /erhalten durch
Auflösen eines Teils des Produktas von Beispiel 17 in ;'aster, Zugabe von iiuOd,
um die Ldoung baa$soh au machin. Extrahieren mit Ather und Abstreifen des Lösungsmittels/und
Methyljodid (15,6 g; 0,11 Mol) in 100 ml Acetonitril hergestellt. Die Mischung wurde
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und abgekUhlt. Die auagefallenen featen Substanzen
wurden durch Filtrieren aufgenommen und aus Methanol umkrietallisiert. Das Produkt
(10, 5 ; 21,8 % der thooretlaaheu Ausbeute) hatte oinen Schmelzpunkt von 141-143"C
unter Zeraetzung.
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Analyse* Berechnet ftir C20H19ClNO: C 53,3; H 4,25; N 3,11.
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Gefunden : C 53,3; H 4,45; N 2,89.
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Beispiel 19 Wenn das 3-Chlormethyl-1-methylpyrrolidin van Beispiol
11 duroh 0,105 Mo1 2-Chlormethyl-1-äthylpyrrolidin, 4-Chlormethyl-1-benzylpiperidin,
3-Brommethylthiomorpholin, 2-Brommethylpiperazin, 3-Brommothylmorpholin, 2-Chlormathylohinuolidin,
3-Chlormethylohiauolidin odor 2-Chlormothylpyrrolidin orsotst wird, wird anstelle
von 3-(2~ Bensyl-4-chlorphenoxymethyl)-t-methylpyrrolidin das entapreohendo 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymthyl)-1-äthylpyrrolidin,
4-(2-Benzyl-4-chlorphonoxymethyl)-1-benzylpiperidin, 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-thiomorpholin,
2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-piperazin, 3-(2-Benzyl-4-chlorphonoxymethyl)-morpholin,
2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-chinuclidin, 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-chinuclidin
bzw. das 2- (2-3rnsyl-4-ohlorphenoxymothyl -pyrrolidin erhalten.
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Beispiel 20 Nach dom Verfahren van Beispiel 11 wurde, wenn das 2-Benzyl-~4~ohlorphonol
duroh 0,1 Mol 2-Benzyl-4-äthoxyphenol, 2-Benzyl-4-methoxyphenol, 2-Bonsyl-4-t-butylphenol,
2- (4'.. Inopropylbenayl)-phenol, 2- (4'-äthoxybenzyl)-phenol oder2-(4'-Fluorbenzyl)phonol
ersetzt wurde, anatelle von 3- (2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin.
als Endprodukt jeweils das entsprechende 3-(2-Benzyl-4-äthoxyphenoxynothyl
)-1-methylpyrrolidin,
3-(2-Benzyl-4-methoxyph@noxymethyl)-1-nothylpyrrolidin, 3-(2-Benzyl-4-t-butylphenoxymethyl)-1-mothylpyrrolidin,
3-[2-(4'-Isopropylbenzyl)-phenoxymethy]-1-methylpyrrolidin, 3-[2-(4'-Methoxybenzyl)-phenoxymethyl]-1-methylpyrrolidin
sowie das 3-[2-(4'-Fluorbenzyl)-phenoxymethyl]-1-methylpyrrolidin erhalten.
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Beispiel 21
2-(2-Benzylphenoxymethyl)-piperidin-hydrochlorid Durch Flydriorang boi Raumtcaperatur
und 3*5kg/cavon90g (0,0285Xol)2-(2-8nsyl-.4-chlorphenoxymothyl)-piperidinait4s50?S
Palladium auf Diatomoeaordo in 200 ml absolutem Alkohol wurden 8,0 g (99 %) 2-(2-Benzylphenoxymethyl)-piperidin-hydrochlorid
durch Verdampfe des Lösungsmittels nach Entfernung des Katalysators erhalten. Die
Umkristallisation aus Methanol-Äther ergab 5,5 g der Substanz mit einem Schneizpun&t
von 20 ?-208°C.
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Analyse: Berechnet für C19H24ClNO: C 72,0; H 7,60; N 4,42.
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Gefunden:C 71,8 H 7,58; N 4,27.
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Beispiel 22
- (Z-Benzyl-A-'chlorphonoTfvnothyl)-1-methylt)inridin Freie Base und Hydrochlorid)
Eine Mischung von 36b8 g (0,20 Mol) 3-Chlormethyl-1-methylpiperidin-hydrochlorid,
43,6 g (0, 20 Mol) 2-Denzyl-4-chlorpheno !. und 16,0 g (0,40 Mol) flockigem Natriumhydroxyd
in 250 ml'Toluol wurde 18 Stunden unter Rückfluß orhitst. Die Migchung wurde mit
Nasaar gewaschen und mehrere Mal* mit 6n Chlorwasaeratoffsaure extrahiert. Die Säureextrakte
wurden basisch gemacht und mit Xther extrahiert, wobei nur eine kleine Menge eines
gelbe Öls erhalten wurde. Deshalb wurde die
Toluol-Reaktionamischuns
unter vermindertem Druck eingedampft und die reatlicho Masse mit 50 eisern Natriumhydroxyd
stark baciaoh gemacht und einige Male mit Athor extrahiert. Das Trooknen utid die
Destillation ergaben 23, 4 g (35,4 %) 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin
als hollgelbea, viskosoo Öl mit einem Siedepunkt von 185 - 186°C/ 0,5 mm.
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Annlyaet Berechnet für C20H24ClBO: C 72,8 ; H 7,34 ; N 4,24.
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Gefunden: C 72,8; H 7,20, N 4,23.
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Zu 7t2 g dieser freien Base in 250 ml Diäthyläther wurde gasförmiger
Chlorwasserstoff zugegeben. Das in kristalliner Fnrm ausfallendo Sala wurde aufgonommon,
mit trockenem Äther gewaschen und wog 10,2 g (Schmelzpunkt 192 - 193°C); es wurde
aus wenig 100 %igem Äthanol-Äther umkristallisiert und ergab 3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin-hydrochlorid
mit einem Schmolzpunkt von 192, 5-193v5°C.
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Analyse ! Borechnet fUr CH N001. HClt C 65,51; H 6,85; N 3,82.
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Gefunden: C 65,55; H 7,19; N 3,51.
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Dieses Salz wies bei Sporenkeimverauchen eine Wirksamkeit gegenüber
Monilinia fruoticola und Alternaria solani auf und ergab eine g Wirkung bei Bohnenbräune
an lebenden Pflanzen. Dieses Salz verhinderte
bei der PrG£'un6
in vitro das Wachstum folgender Organisme bei don in Klammern angogebenen Konzentrationen
: : icrosporuia cania (8 mc/ ml), Epidermophyton flocconum (10 mog/ml) und kiorosporu
nudouini (10 mog/ml). Infektionen an Meerschweinchen mit T. rubrum, M. gypseum und
E. floccosum wurden durch Anwendung dieses Salzes innerhalb etwa 3 Wochen bei täglischen
oralen Dosen von 25-125 mg/kg geheilt.
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Beispiel 23
- (2-BenzylohenxyTnethyl)-1-athylTtiDeridin-hvdrrtchlnrld.
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9 Durch Hydrierung bei Haumtemperatur und 3d5 kg/cm² von 10, 0 g
(0,03 Mol) 3-(2-Benzyl-4-chlorphenomethyl)-1-methylpiperidin, 4,0 g 30 %igem Palladium
auf Diatome@nerde und 300 ml absoluten Äthanol wurdo nach viermaligem Umkristallisieren
aus Äthanol 1,7 g (19 %) 3-(2-Benzylphenoxymethyl)-1-methylpiperidin-hydrochlorid
mit einem Schmelzpunkt
von 175 - 176°C erhalten.
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Analyse: Berechnet für C20H26ClNO: C 72,5; H 7,90.
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Gefunden: C 71,8; H 7,78.
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ESn Probe der freion Base 3- (2-Bcnzylphenoxymethyl) 1-methylpiparidin
wurde mit Methyljodid in Acetonitril quaternisiert, um 3~ (2-Benzylphenoxymethyl)-1,1-dimethylpiperidiniumjodid
mit einem Schmelzpunkt von 193 - 195°C zu erhalten.
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Angle Derechnet für C21H27INO: C57,8; H 6,45.
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Gefunden: C 58,2; H 6,65.
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- (?-Benzyl-4-ohlrnhGnoxymothyl)-1-KthYlpyrrftlidin In der in Beispiel
11 beschriebenen Weise wurden unter Verwendung von 15,5 g (0,105 Mol) 3-Chlormethyl-1-äthylpyrrolidin,
20,7 g (0,105 Mol) 2-Benzyl-4-chlorphenol, 4,7 g (0,117 Mol) flockigem Natriumhydrnxyd
und 175 ml Toluol 23,2 g (74 %) 3- (2-Benzyl-4-ohlcrphenoxymethyl)-1-Xthylpyrrolidin
erhalten ; Schmolzpunkt 70-72 C.
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Analm. ; es Berechnet für C20H24CnNO: C 72,9; H 7,33; N 4,25.
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Gefunden: C 73.15; H 7.4l; N 4,22.
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Beispiel 25
3-(2-Benzyl-4-chlorphoxymethyl)-1-isopropyrrolidin Nach der in Beispiel 11 beschriebenen
Weise wurden unter Verwendung tron 29, 0 g (O,18 Mol) 3-Chlormethyl-1-isopropylpyrrolidin,
35,6 g
.'< (0,163 Mol) 2-Benzyl-4-chlorphenol, 8,0 g (0,20 Mol)
flockigem Natriumhydroxyd und 280 ml Toluol 46, 0 g (82, 2 ; 4) 3- (2-Bonzyl-4-ohlorphenoxymethyl)-1-isopropylpyrrolidin
erhalten; Schmelzpunkt 213 - 215°C/0,8 mm.
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Arialyr.et Berechnet für CHgCINOt073,50;H7.65:N4,08.
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Gefunden: C 73,25; H 7.66; N 4,15.
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Beispiel 26
2-(2-Benzylphenoxymethyl)-1-methylpiperidin 8ach der in Beispiel 12 beschriebenen
Weise wurde unter Verwendung von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1-methylpiperidin
(3,3 g; 0,01 Mol), 2 g 30 tigern Palludium auf Diatomeenerde und 50 ml Äthylalkohol
daa Produkt 2- (2-Benzylphenoxymothyl)-1-methylpiperidin als Iydroahlorid
eraalten.
Nach sweimaliges Umkristallidieren aus Methylalkohol hatten die restlichen 1,0 g
des Hydrochlorids einen Schmelzpunkt von 158 - 159°C.
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Analyse: Berechnet für C20H26ClNO: C 72,6; H 7,92; N 4,23.
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Gefunden: C 72,3; H 7,99; N 4,59.
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Beispiel 27
2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-6-methylpyridin-hydrochlorid Hach der in Beispiel
13 besohriabenen aise wurden tzitor Verwendung von 6-Methyl-2-picolylchlorid-hydrochlorid
(50,0 g; 0,28 Mol), 2-Benzyl-4-chlorphanol (61,7 g; 0,28 Mol) und flockigem Natriumhydroxyd
(22,5 g 0,56 Mol) in 300 ml Toluol 70,8 g (98%) kristallines 2-(2-
Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-6-methylpyridin-hydrochlorid
erhalten.
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Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylalkohol-Äther und Achetanitril
hatte die Substanz einen Schmelzpunkt von 17g-1S1 C.
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Analyse t Berechnet fur C20H19Cl2NO: C 66,7; H 5,35; N 3,88.
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Gefunden: C 67,0; H 5,38; N 3,80.
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BeJauiel 28
2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1,6-dimethyl-pyridinium-p-tolnolsulfonat.
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Bins Suspension von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxyethyl)-6-methylpyridin-hydrochlorid
(10,0 g; 0,031 Mol) in Wasser wurde mit 10 %gem Natriumhydroxyd stark basisch gemacht
und einige Male mit Xther extrahiert. Die aua den gewaschenen und getrockneten Extraktan
gewonnene
rohe fraie Bas wurde in 50 ml Aceton gelöst und mit Sethylp-toluolsulfonat (7,5
g; 0,04 Mol) versetst, worauf die Miochung 3 Stundon unter Rückfluß orhitzt wurdo.
Die Entfornung des Lösungsmittels und zweimalige Umkristallisation aus Acetonitril
ergaben 3,1 g (20%) 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1,6-dimethylpyridinium-p-toluolsulfanai
Sohmolspunkt 194 - 195°C.
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Analyse: Berechnet für C28H28ClNO4S: C 66,3; H 5.56; N 2,76.
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Gefunden C 66,0; H 5,53; N 2,34.
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Beianiel 29
2- (2-Benzyl-.ohlrDhonnxvmothvl)-1.6-dimethvlDiooridin Eine Acetonlösung von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-6-methylpyridin,
hergestellt aus 30,0 g des Hydroohlorids van Beiapiel 28,
wurde
mit Methyljodid (13 ml; 0,21 Mol) behandelt und 2 Stunden unter Rückflußerhitzt.
Die Abkühlung ergab einen Niederschlag von 2-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-1,6-dimethylpyridiniumjodid,
das aus Methylalkohol-Waaeer unkristallisiert wurde ; Sohmalzpunkt 150-159 C.
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Da-9 2- (2-Benzyl-4-chlorphonoxymothyl)-1, 6-dimethylpyridiniuajadis
(5,0 g; 0,0107 Mol) wurde in der in Beispiel 16 bosohriabonon Weise hydriert. Dau
orbaltene o wurde durch verdampfende DQstillation bai 180°C/0,05 mm gereinigt und
ergab 3,0 g (82%) bernsteinfarbenes 2-(2-Benzyl-4-ohlorphonoxymethyl)-1, 6-dimethylpiporidin.
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Analyaet Berechnet far C21H26ClNO: C 73,6; H 7,64; N 4,7.
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Gefunden: C 73,2; H 7,14; N 4,96.
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Eine Lösung von 2-(2-Benzyl-chlorphenoxymethyl)-1,6-dimethylpiperidin
in Acetan wurde mit Methyljodid behandelt und ergab 2- (2-3onzyl-4-ohlor Schmelzpunkt
184-185 a 0.
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Analyse: Brechnet für C22H29Cl@NO: C 54,5; H 6,02; Gefunden: C 54,2;
H 6,00.
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Beispiel 30
3-(2-Benzyl-chlorphenoxymethyl)-4-methylthiamorpholin In der in Beispiel 11 boschriebenen
Weise wurden unter V@rwendung von 3-Chlormethyl-4-methylthiamorphofin (15,0 g: 0,097
Mol), 2-Benzyl-4-chlorphenol (19,2 g; 0,088 Mol) und flockigem Natriumhydroxyd (4,3
g; 0,108 Mol) in 155 ml Toluol 9,7g (31,7 %)3-(2-Benzyl-4-chlorphenoxymethyl)-4-methylthiamorpholin
als viskoses Öl mit einem Siedepunkt won 200-205°C/0, 55 mm erhalten.
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Anl.e< Berechnet für C19H22ClNO@: C 65,6; H 6,38; N 4,03.
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Gefunden C 65,9; H 6,51; N 3,79.
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Während in der vorliegenden Beschreibung sahlroiche Ausführungsformen
der Erfindung im einzolnen dargostollt und zum zwecke der Erläuterung ausgearbeitst
worden eind, versteht ea eich fUr don
J Fachmann,daß die Erfindung
in zahlreichen Einzelheiten abgeändert werden nn, ohne der Grundgedanke der Erfindung
davan betroffen wird.