DE1543718C3

DE1543718C3 - Aminoacetomtrilderivate und Ver fahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1543718C3
Application number: DE1543718A
Authority: DE
Inventors: Yoshinori Hasegawa; Tsutomu Irikura; Keigo Nishino; Seigo Suzue
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-06-18
Filing date: 1966-06-15
Publication date: 1973-11-08
Also published as: GB1099867A; DE1543718A1; DE1543718B2; BE682676A; FR6710M; US3679730A; CH476694A

Description

NH₇

COOH

oder deren Salze mit einem N-Halogenacetylaminoacetonitril der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO-NH-CH₂-CN

in der X ein Halogenatom bedeutet, kondensiert.

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Gegenstand der Erfindung sind neue Aminoacetonitrile der Formel

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NH-Ch₂-CO-NH-CH₂-CN

COOH

NH₇

COOH

oder deren Salze, mit einem N-Halogenacetylaminoacetonitril der allgemeinen Formel

X-CH₂-CO-NH-CH₂-CN

in der X ein Halogenatom bedeutet, gegebenenfalls in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, kondensiert. ^l

Vorzugsweise wird das Alkalisalz der Aminobenzoesäure an Stelle der freien Carbonsäure verwendet. Bei Verwendung der freien Carbonsäure wird die Kondensation vorzugsweise in Gegenwart einer Base als Halogenwasserstoffakzeptor durchgeführt.' Beispiele für Basen sind Alkalihydroxyde, Alkalicarbonate, Erdalkalihydroxyde und -carbonate und -oxyde sowie tertiäre Amine. Vorzugsweise werden schwache Basen verwendet, wie Magnesiumoxyd. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel oder Verdünnungsmittel durchgeführt. Wasser ist das beste Lösungsmittel, jedoch können auch Alkohole oder Pyridin verwendet werden.

Es ist bekannt, daß Aminocarbonsäureamide von Aminoacetonitril zur Behandlung von Leberschädigungen verwendet werden können, die durch Vergiftung mit Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufen werden. Diese Aminocarbonsäureamide des Aminoacetonitrils leiten sich von natürlich vorkommenden Aminocarbonsäuren ab. Es wurde dabei jedoch festgestellt, daß diese Verbindungen in gewissem Ausmaß das mit dem Namen Lathyrismus bezeichnete Krankheitsbild, insbesondere Knochenlathyrismus, erzeugen.

Überraschenderweise wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Aminoacetonitrilderivate wirksame Mittel zur Behandlung von' Leberschädigungen durch Tetrachlorkohlenstoff sind, bei ihnen jedoch die Nebenwirkung des Lathyrismus nicht signifikant in Erscheinung tritt.

Das erfindungsgemäße N-[N-(4-Carboxyphenyl)-glycyl]-aminoacetonitril (Verbindung A) der Formel

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in der die Carboxylgruppe in o-, m- oder p-Stellung steht.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung dieser neuen Aminoacetonitrilderivate, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise eine Aminobenzoesäure HOOC

-NH-CH₂-CONh-CH₂-CN

wurde hinsichtlich seiner Wirkungen an der Rattenleber untersucht. Die Ergebnisse sind nachstehend in der Tabelle zusammengefaßt:

Gruppe	Blutserum GOT*)	Verhältnis, %	Zahl der Ratten	Blutserum GPT**)	Verhältnis, %	Zahl der Ratten
Normal	733 25 000 ' -4 133 ■■' 3 400 2 600	2,9 100 ■ 'Λ6Α: 13,0 ■ 10,4	3 2 3;. 3	• 600 35 300 •.'S.6067 ""V¹9 600 7 400	1,7 100 17,1 27 21	3 2 3 • :^;·3;.. _;X . 3 ..
Nach Verabreichung von CCl₄
Nach Verabreichung von ,Verbindung A. 50mg/kg.....'... -JOO mg/kg............ 200 mg/kg.....

*) Glutaminsäure-Oxalsäure-Transaminase in Blutserum. **) Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase in Blutserum.

Aus den Werten ist ersichtlich, daß die Verbindung A eine geringere Ausschüttung der Enzyme aus der Leber ins Blut hervorruft als Tetrachlorkohlenstoff und somit die durch Tetrachlorkohlenstoff hervorgerufenen Leberschädigungen vermindert. Noch wichtiger ist die Tatsache, daß hierbei praktisch kein Lathyrismus beobachtet werden konnte.

Beispiel 1
N-[N-(4-Carboxyphenyl)-glycyl]-aminoacetonitril

In 130 ml Wasser werden 13,7 g p-Aminobenzoesäure, 13,2 g Chloracetylaminoacetonitril und 2 g Magnesiumoxyd suspendiert. Das Gemisch wird milde unter Rückfluß gekocht. Nach kurzer Zeit erhält man eine klare Lösung, und nach etwa einer Stunde scheiden sich Kristalle ab. Nach zweistündigem Rückflußkochen wird das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, und die Kristalle werden abfiltriert. Nach Umkristallisation aus einer großen Menge heißen Wassers werden 9,7 g weiße, blättchenförmige Kristalle vom Schmp. 214 bis 217° C erhalten.

Analyse:

Berechnet ... C56,65, H4,75, N 18,02;
gefunden .... C 56,55, H 4,58, N 17,85.

Beispiel 2
N-[N-(2-Carboxyphenyl)-glycyl]-aminoacetonitril

1,3 g Anthranilsäure, 1,3 g Chloracetylaminoacetonitril und 0,2 g Magnesiumoxyd werden in 13 ml Wasser 2 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die auskristallisierten weißen Nadeln abfiltriert und aus heißem Wasser umkristallisiert. Ausbeute 0,9 g. Die Verbindung schmilzt bei 210 bis ίο 211⁰C.

B e i s ρ i e 1 3

N-[N-(3-Carboxyphenyl)-glycyl]-aminoacetonitril

Eine Suspension von 1,3 g Chloracetylaminoacetonitril, 0,2 g Magnesiumoxyd und 1,3 g m-Aminobenzoesäure in 13 ml Wasser wird 4 Stunden unter Rück-. fluß gekocht und gerührt. Das Reaktionsgemisch wird danach abgekühlt, und die sich ausscheidenden Kristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 1,0 g. Die Verbindung wird aus Wasser oder Äthanol umkristallisiert. Schmp. der Nadeln 174 bis 176° C.

C₁₁H₁₁O₃N₃:

Berechnet .
gefunden ..

C 56,65, H 4,75, N 18,02;
C 56,16, H 5,01, N 17,79.

Claims

der Formel

Patentansprüche: 1. Aminoacetonitrilderivate der Formel

NH-CH₂-CONH-CH₂N

COOH

in der die Carboxylgruppe in o-, m- oder p-Stellung steht.
2. Verfahren zur Herstellung von Aminoacetonitrilderivaten der Formel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Aminobenzoesäure der Formel