DE1468925A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrazolosteroiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen PyrazolosteroidenInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von neuen Pyrazoloateroiden, insbesondere von in 17-Stellung hydroxylierten Pyrazolo-o*stra~l,3,5(10)-trlenen.
Man kennt zahlreiche Arbeiten Über Pyrazolosteroide, deren
Heterocyclic an den Kohlenstoffatomen 16 und 17 des RIn*
ges D gebunden 1st. Die Mehrzahl der Autoren verwenden zur
Herstellung dieser Verbindungen RydrazinhydroChlorid, was
zu den niohthydroxyllerten Pyrazolderivaten führt.
aewisse Autoren haben auoh die Verwendung von Hydrazinhydrat
oder Hydrazin selbst ale Ausgangsmaterial beschrieben. Unter d«n letzteren kann man M.J. Mlohel&on, Doktorarbeit
1962, Univ. HIo., <&, 20OJ (1963) mit dem Titel "Synthesis
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and stereochemistry of 2-pyrazolines" und P. Ruggieri und
Nl tar*). Ga ζ ζ. chim. It al. <£), 269 (1963) nennen. Da diese
Autoren jedoch in der Hitze, unter RUokflufi des Lösungsmittels,
arbeiten, ist es ihnen nioht gelungen, die hydroxy»
lierten Derivate zu isolieren, die si'oh internedilr bilden,
wenn man Hydrazin mit einem Dloarbonylsteroid reagieren lSflt.
Es wurde nu» gefunden, daß es möglich 1st, Hydrazin oder
sein Hydrat mit Öetra-l,3,5(10)-trieno-l6-hydroxyroethylen-17-ketoderi/aton
in der KHlte zu kondensieren und dafl man
so zu in 17-Stellung hydroxyllerten Pyrazolo~8stra-1,3,5(10)-trienen
gelangt, welche wertvolle physiologische Eigenschaften besitzen.
Diese Verbindungen sind die 17-Hydroxy°östra-l,3,5(10)- .
trienoj/I6ü » ijj-ilnyaropyrazole der Formel I
OH
St
St
worin die gestrichelten Linien die eine oder die andere
der zwei Stellungen bedeuten, welche die Doppelblndung des Dihydropyrazolringee einnehmen kann und welche den zwei
möglichen tautomeren Formen dieser Verbindungen eutspreelum«
und St einen 0stra-l,?,5(10)-trlenrest darstellt, der an
den Ringen A, B und C einen oit* ptluptv· Bal«ettt«nB«ilteem«eii»
nMm(a) AUqrlrest(e), oie«tve(a)
BAD ORIGINAL 909806/1067
Sfalofettftlvc«tU)t laolÄtheTree*(e), «χκ>3Α»*3»(») 9hl·-
ättM**Mt(·) öd«? ttolitohcCa) β*·4«*·(β) AegrlatreetU) al·
Subetltuenten aufweisen kann, wobei der Steroidkern auBtr.
dem eine doppelbindung in der Stellung 9(11) aufweisen kann.
Die erfindungegenäB erhältlichen Produkte besitzen wertvolle
pharnakodynanieohe Eigenschaften. Sie zeigen eine bedeutende
antloholesterinämisohe Wirkung und weisen wenig oder
keine uatro^ne Wirkungen auf.
unter den erfindungsgemäQ erhältlichen Verbindungen sind die
folgenden von ganz besonderem Interesse:
^-Methoxy-lT-hydroxy-östra-1,5*5(10)-trieno-/I6c-lj7-dihydropyrazol,
^-Chlor-lT-hydroxy-östra-l, 3,5( 10) - trieno»^6o-l j7-dihydropyrazol,
2-Methyl-3-roethoxy-17-hydroxy-ttstra-l,3,5(10)-trieno-
^I6o-1j7-dihydropyrazol,
3-Methoxy-l7-nydroxy-östra-l,3,5(10),9(11)-tetraeno-
^I6c-lj7-dihydropyrazol,
2-Pluor-3,17-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trieno-^I6c-ll7-dihydropyrazol,
3-Methoxy-ll, 17-dihydroxy-östra-l, 3# 5 (10) -trieno-^I6o-lj7-»
dihydropyrazol.
Das erfindungsgemäBe Verfahren zur Herstellung der neuen
Verbindungen der Formel I 1st dadurch gekennzeichnet, dafi
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,A0
man Hydrazin oder sein Hydrat nit einem l6~Hydroxymethylen-17~oxo-östra-l,3,5(10)~trien
kondensiert, wobei man in der Nähe von Zimmertemperatur arbeitet, und die Reaktion in einen
organischen Lösungsmittel, wie niederen Alkoholen, Äther oder Benzol, durchfuhrt.
Man führt die Reaktion vorteilhafterweise in einen niederen Alkohol, wie Äthanol, in einem Intervall von 0 durch.
Je nach der Reaktionstemperatur und der Art der steroide verläuft die Reaktion mehr oder weniger rasch.
Io gewissen Fällen genügen einige Minuten.
Als Ausgangsprodukte kann man folgende Steroide nennen: 3«Methoxy-l6-hydroxymethylen~17-oxo-östra-l,3*5(10)~trien.
2-Methyl»3~methoxy«l6~hydroxymethylen~17~oxo~östra°
l,3,5(10)~trien.
3-Chlor~l6-hydroxymethylen-l 7~oxo-östra-l ,3,5(10)- trien.
3~Methoxy-l6-hydroxymethylen°17°oxo-östra~l, 3,5(10),
9(ll)-tetraen.
3-Methoxy-llö-hydroxy~.T7 oxo-»l6~hydroxymethylen=östra~
1*3,5(10)»trien und
2-Pluor«3-hydroxy-l6«.hj>-droxymethylen"17-oxo»östra=l,3,5(10)
trlen.
Die reaktiven Gruppen, wie die Ketogruppen in anderen Stellungen als 17 des Moleküls des Ausgangasteroids,
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U68925 - 5 -
welche die Gefahr von SekundKrreaktlonen bei der Kondensation
alt Hydrazin mit eioh bringen« kOnnen vorher nach ttb-Hohen
Methoden geeohUtzt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung« ohne aie
zu beschranken.
</I6o-127-dihydropyre»ol
Man gibt unter Stlokstoffatmoaphttre 2 g >*Methoxy»l6°hydroxy<
roethylen-17-oxo-öetra-l,3»5(10)-trien ^Besehrleben von
Bardhan, Journal of the Chemical Society« 1848« (1936)_7
in 20 con Äthanol, fügt 2,44 cc» Hydrazinhydrat zu und
rührt das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei einer
Temperatur von 30*C.
Bardhan, Journal of the Chemical Society« 1848« (1936)_7
in 20 con Äthanol, fügt 2,44 cc» Hydrazinhydrat zu und
rührt das Reaktionsgemisch während 10 Minuten bei einer
Temperatur von 30*C.
Man kühlt auf Bis« saugt ab« witscht mit eisgekühltem Äthanol
und trocknet. Der erhaltene Rückstand ergibt naoh Umkristallisieren aus Aoeton unter Rüokflufl 1,17 S 3-Methoxy·
vom P - 17* - 176*C, tfp p° » + 163,5* (o « X% Chloroform).
Diese Verbindung ergibt eioh in Form von farblosen Kristallen,
die in Wasser« Propylenglykol und Aoetylamin unlöslich»
in Alkohol· Äther und Benaol wenig löslich und in Aceton,und
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Chloroform löslich sind.
Das Produkt wurde in der Literatur nooh nleht beschrieben·
Die Auegangsverbindung wurde nach der in J.Chem.Soc. 1936«
Seite 1848 beschriebenen Methode hergestellt.
Herstellung von 3~Chlor»17-hydroxy-Östra-l,3»5(10)-trieno~
/T6o-lj7-dihydropyraj5ol
Han rührt unter Stickstoff bei Zimmertemperatur ein Qemisoh
von 1,56 g 3-Chlor-l6-hydroxyinethylen-17-oxo-o'etra-l,3,5(10)-trlen,
15 com Äthanol und 1 com Kydrazinhydrat. Naoh 10-minO-tigern
Rühren ist die Auflösung vollständig. Anschließend erfolgt eine Wiederaus fällung. Nan rührt nooh 10 Minuten,
versetzt mit 15 ecm eisgekühltem Wasser und saugt ab. Der
Niederschlag wird mit eisgekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält das 3-Chlor-17-hydroxy-ostra-l,3»5(10)·
trlexu>-^6c-lj7-dihy<Jropyrazol in Form von farblosen Kristallen,
die bei etwa 1200C schmelzen. I.R.-Banden bei
3 600 on"1, 3 380 cm"1, 1 590 cm"1 und 1 485 cm"1.
Diese Verbindung wurde in der Literatur nooh nicht beschrieben·
Das Ausg*ng8fflaterial wurde naoh der nachfolgend beschriebenen
Methode hergestellt.
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Herstellung von 3-Chlor«l6-hydroxymethylen-17-oxo-öetral,3,5(10)-trien
Stufe A; Herstellung von 3-Chlor-17-oxo-östra~l,3,5(10)«
östratrien
Man löst 5 g 3-Chlor-17a-hydroxy-östra-l,3»5(10)-trien
(beschrieben in der US-Patentschrift 3 117 I1K)) in 100 com
Aceton» gibt 8 ecm einer 8n~Chromsohwefelsäurelo*aung zu,
rührt einige Minuten bei Zimmertemperatur und versetzt dann mit 5 com Meuianol. Nach kurzem Stehenlassen verdünnt man
das Reaktionsgemisoh mit 100 ecm Wasser, saugt den gebildeten
Niederschlag ab» wäscht mit Wasser bis zur Neutralität, trocknet und löst dann das erhaltene Rohprodukt (4,970 g)
in Chloroform, behandelt die erhaltene Lösung mit Tierkohle» filtriert, engt das FiItrat ein, gibt Methanol zu, wobei
man noch destilliert, saugt das kristallisierte Produkt ab und trocknet. Man erhält 4,360 g Produkt, das man durch
aufeinanderfolgendes Anteigen in.Äthanol und Äthylacetat reinigt. Man isoliert so 4,1 g reines Produkt vom F » 252*C,
£7 d° - + 1SO0 i 1,5 (o - 0,75# Chloroform).
löslich, in Alkoholen sehr wenig löslich und In Wasser
unlöslioh.
Gefunden: 74,8 7,5 12,1 %
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Man gibt 3 g 3~Chlor-17~oxo-östra«'l,3»5(10)-trlen In
300 com wasserfreies Benzol und setzt dann 30 con wasserfreies Äthylformiat, 3 g 50#~iges Natriumhydrid und 1,8 com
Methanol zu und erhitzt während zwei Stunden unter Rückfluß, wobei nan unter StickstoffatmosphMre rührt.
Man läßt dann abkühlen und gießt in Wasser. Man wäscht die wässrige Phase mit Äther, verjagt das Lösungsmittel duroh
Durchleiten von Stickstoff, filtriert und säuert duroh Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH * 1 an. Man saugt ab,
wäscht mit Wasser bis zur Neutralität der Wasohwässer,
trocknet und erhält 2,4 g 3-Chlor-l6~hydroxymethylen-17-oxo-öetral,3»5(10)-trlen
vom P = 193°C, ($ ^0 » + 1θ8β + 1 (c Dimethylformamid).
löslich.
Gefunden: 71,5 6,6 11,1 £
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trieno«*</I6o-lj7-dihydropyrazol
Man rührt unter Stickstoff bei Zimmertemperatur ein Oealech
aus 1,1 g 24!ethyl-3Hi»thoxy-l6-hydroxymethyl6n-17~oxo-8stra-l,3,5(10)-trien,
11 com Äthanol und 1*2 oom Hydrazin·»
hydrat. Nach 15-minütigem Rühren erfolgt faat vollständige Auflösung und anschließend Wiederausfällung. Man kühlt auf
00C, saugt den Niederschlag ab, wäscht mit eisgekühltem
Äthanol und trocknet. Man erhält so 3as 2-Methyl-3-inethoxy-17-nydroxy-öatra-l,3,5(10)-trieno-/I6c-lj7-dihydropyra3ol.
I.R.»Banden bei 3 600 cm und 3 400 cm und im Bereich von
1 6oo cm und 1 500 cm , die auf den substituierten aromatischen
Kern zurüokzufUhren sind.
Das Produkt 1st in Wasser unlöslich, in Alkohl zieralioh
wenig löslich und In Chloroform löslloh.
Das Ausgangsprodukt wurde nach der anschließend besohrienen
Methode hergestellt.
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- ίο - .
Herstellung von 2-Hathyl~3-niethoxy-l6-hydiroxyraethylen-17«-oxo
8etra-l,3,5{lO)-trien
Man gibt. 15 «9 g 2-Methyl östradiol in 80 com Aceton und fügt
43 oca einer In-Ilatronlauge und 16 ocra Wasser zu und bringt
zum Rückfluß. Man gibt 8,8 oom Methylsulfat zu und hält während etwa 30 Minuten unter Rückfluß. Dann kühlt eiern auf
Zimmertemperatur ab, gießt das Recktlonsgemlsoh in Wasser»
saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser
und trooknet im Vakuum.
Das erhaltene Rohprodukt wird aus Iaopropyläther umkristallisiert. Man erhält 14,65 g reines Produkt vom P » l42eC.
Das Produkt 1st in Wasser, verdünnten wässrigen Säuren und
Alkallen unlöslich.
- 300,42
Qefundem 79,85 9,*5 10,7 %
Auegangsprodukt ist in der US-Pa ten te ohri ft 3 166 577
besonrleben.
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Stufe Bt Herstellung von 2~Methyl->-methO3cy«17-oxo-östra-
_____
Han gibt unter Stickstoff und unter Abkühlen 5 & Chromsäureanhydrid
In 50 com Pyridln, fügt 5 g 2-Methyl-3-n»thoxy-17ehydroxy-tJetra-l,3#5(10)-trien,
gelöst in 25 09» Py rl din, zu,
rührt während etwa 25 Stunden bei Zimmertemperatur, gießt das
Reaktionegemisoh In Wasser und trennt die organische Phase
ab, die man In mehreren Anteilen mit Methylenchlorid extrahiert.
Man wäscht die Methylenchloridlösung nacheinander alt ln-SalssSure, mit einer gesättigten NatriumbioarbonatlOsung
und mit Wasser bis zur Neutralität und trocknet sie über
Natriumsulfat. Man behandelt die Lösung mit Tierkohle, saugt ab und engt zur Trockne ein. Durch Umkristallisieren aus
Methanol erhält man 4 g reines Produkt vom F « 155"C,
1*7 j}? - + l6l,V (c m o,5Si Methanol).
löslich, in Isopropyläther wenig löslioh und in Wasser und
verdünnten wässrigen Säuren und Alkalien unlöslich.
Gefunden: 80,5 8,7 %
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Stufe Ct Herstellung von S-Methyl-J-methoxy-lö-hydroxymethylen-17-oxo-8stra~l,
3,5 (10)- trien
Man glbfe 3 g 2-Methyl->methoxy-17-oxo-Ö8tra-l,3#5(10)-trlen
in 500 oora wasserfreies Benzol und fügt dann 30 cc α
wasserglas Xthylformiat, 3 g 50#-iges Natriumhydrid und
1,8 com Methanol zu. Man bringt das Reaktionagendsoh wäh°
rend etwa 2 Stunden unter Rühren und Stickstoff atmosphäre
zum Rückfluß. Man läßt abkühlen und gießt dann in Wasser. Man wfisoht die wässrige Phase mit Xther, verjagt das Lösungsmittel duroh Durohleiten von Stickstoff, filtriert und säuert
durch Zugabe von Chlorwasserstoff säure auf pH 1 an. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser
bis zur Neutralität, trocknet und erhält 2,5 g Rohprodukt, das man direkt für die Herstellung von 2-Methyl-3~methoxy-17-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trieno-^I6c-l77-dihydropyra«ol
verwendet.
tetraeno-^I6c-lj7-dihydropyrazol
Man arbeitet auf die gleiche Welse wie in Beispiel 3· Ausgehend
von Hydrazinhydrat und 3-Methoxy<=l6-hydroxymethylen-17-oxoöstra
1,3,5(10),9(11 )»tetraen erhält man 3-Methoxy-17-bydroxy«
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Östra~l,5.5(10),9(11)-
in Form von farblosen Kristallen. I.R.-Banden bei 3 öOOem"'1
und ^ 400 om"1.
Die Ausgangeverblndung wird nach der anschließend beschriebenen
Methode hergestellt.
Herstellung von 3-Methoxy-l6-hydroxynethylen-17-oxo-gstra~
l,3,5(10),9(ll)-tetraen.
Man rührt unter Stiokßtoff eine Lösung von 7,7 g 3-Methoxy-17-oxo-öetra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen
in 300 ecm Benzol und 23 eon Xthylformiat und gibt dann 10 g 50£-iges Hatriumhydrid
zu. Man hält das Reaktionagemieoh unter Rühren während
etna 5 Stunden bei Zimmertemperatur und erhitzt dann das Oemiseh unter Rühren während 45 Minuten zum ROokflufi.
Man kühlt ab und versetzt mit 300 oom Wasser. Man trennt die wässrige Phase ab, extrahiert die Benz<%>haee mit Wasser»
wäscht die verschiedenen vereinigten wässrigen Phasen mit Äther, der mit Chlorwasserstoff sKure angesäuert ist, saugt
den gebildeten Niederschlag ab« wascht mit Wasser» trocknet
und kristallisiert aus MethylHthylketon vm. Man gewinnt
7,2 g reines Produkt vom F « l62*C, ßp ψ - + 215 + 1*
(ο - IJf mmethylformanld).
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Das Produkt 1st in Chloroform und verdünnten wässrigen
Alkalien löslloh und in Alkoholen und Aceton wenig löslich.
Analyse» Cg0H22O3 - 310*38
Bereohnet» C 77,39 H 7,1* %
Oefundens 77,* 7*1 1»
Bereohnet» C 77,39 H 7,1* %
Oefundens 77,* 7*1 1»
Das AuHgangsprodukt wurde nach der in J.Chem.Soo.
Seite 5086 oesohrlebenen Methode hergestellt.
Na/i arbeitet auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3* Aus»
gfhend von Hydrazlnhydrot und 2-Fluor-3-hydroxy-l6-hydroxy·»
nethyien-17-oxo-Öat:i:'a~l,3,5(10)-trien erhält man 2-Pluor-
), 17-dlhydroxy-östrft-l, 3* 5 (IO )-trien*^l6c-l 77~dlhydropyrazol.
Die Ausgangsverbindunf; wurde nach der aneohlleitend beschriebenen
Methode hergestellt.
Herstellung von 2-·FlUDr-3»hydroxy-l6-hydroxyββthylen-17-oxo-öβtra·
l,3,5(10)-trlen "
Man suspendiert 1,6 g S-Fluor-östron in l4o con Benzol, gibt
l8 oora Xthylforaiat und 0,8 g Katri'u«nydrid und dann langsam
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0,8 com Methanol zu. Man bringt l| Stunden zum Rückfluß,
kühlt ab, verdünnt mit Wasser und dekantiert die alkalische Phase, indem man mit einem Oemisoh von Benzol und Äther
wäscht. Man filtriert, entgast unter Stickstoff und säuert langsam mit Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man erhält 1,57 g
2-Fluor-3-hydroxy-l6*hydroxymethylen--17-;oro«östra-l, 3,5(10)-trien
in Form eines festen farblosen Produktes, das in verdünnten wässrigen Alkallen, Alkohol, Benzol und Chloroform
löslich und in Wasser und verdünnten wässrigen Säuren unlöslich ist. F « 2500C.
Das Ausgangsprodukt wurde nach der in ELoohem. Z. 1965» Seite 628,
338 beschriebenen Methode hergestellt.
Auf analoge Weise stellt man ausgehend von 3ß-Methoxy~llflhydroxy~l
6-hydrojqrme thy len-17~oxo~östra~l, 3,5 (10) · trlen,
einer neuen Verbindung, die ihrerseits ausgehend von 3-Methoxy-lie-hydroxy-l7-oxo-8stra-1,3# 5(10)-trien (beschrieben
in der US-Patentschrift 2 874 173) erhalten wird,
das 3-Methoxy«-lie, 17-dinydroxy-östra~l, 3,5 (10) -trieno-
^I6o~127-dihydropyrazol, eine neue Verbindung, her.
Wie schon oben erwähnt, besitzen die erflndungsgectäB erhältlichen Produkte interessante pharmaicologische Eigenschaften.
Sie zeigen Insbesondere eine starke hypooholesteri- .- *
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- l6 nÄmieohe
Wirkung.
So kann das 3-Methoxy-17-hydroxy-östra-l,jJ,5(10)-trieno-/l6c-lj7-dihydrop3rrazol
zur Behandlung von Hyperoholesterinäaie
und daher als Vorbeugung«- oder Heilmittel für ar« teriexle Krankheiten, oerebrale Arteritis, Aortitie,
Coronaritia, Angina peotoria und Atheronatose verwendet
werden.
Sie können auf bucoalem, perlingualea, tranaoutamen
oder reotalein Wege verabreicht werden.
Sie können in For» von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen,
die in Ampullen oder Flaschen zum Jemallgen Gebrauch
abgefüllt sind« als Tabletten, Dragees« Subllngual tabletten.
Kapseln oder Suppositorlen zubereitet werden.
Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen 1 und 50 ing
Je Tag beim Erwachsenen Je nach der Art der Verabreichung.
Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare Lösungen
oder Suspensionen, Tabletten, Dragees, Subllngualtabletten,
Kapseln und Suppositorien werden nach übllohen Verfahren
hergestellt.
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Claims (8)
1. Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy-östra-l,2,5(10)
trieno-^I6c-lj7-dlhydropyrazolen der allgemeinen Porrael
worin die gestrichelten Linien die eine oder andere der zwei
Stellungen darstellen» welche die Doppelbindung des Dlhydropyrazolrlnges
einnehmen kann, und welche den zwei möglichen tautomeren Formen dieser Verbindungen entsprechen und St
einen östra-l,3,5(10)-trienrest darstellt, der an den Ringen
A, B und C Substltuenten aus der Gruppe Halogen, Hydroxylrest,
niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Acyloxy, Ketal, Thloketal, Enol&ther, enolischer Thioäther, niederes
enolisches Acylat aufweisen kann, wobei der Steroidkern
außerdem eine Doppelblndung in der Stellung 9(11) aufweisen
kann, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydrazin oder sein Hydrat mit einem entsprechenden l6-Hydroxymethylen-17-oxo~
östra-l,3,5(lO)-trien kondensiert, wobei man in der Nähe von
Zimmertemperatur arbeitet und die Reaktion In einem organischen Lösungsmittel durchführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dafl
man die Kondensation von Hydrazin oder Hydrazinhydrat mit einem
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l6=Hydroxymethylen-17-oxo-östra-l,3,5(10)-'trien in einem
niederen Alkohol, wie Äthanol, und in der Nähe von Zimmertemperatur
durchführt.
3. Verfahren nach Anspruoh 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsverbindung 3~Methoxy-l6-hydroxymethylen-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
verwendet und 3~Methoxy-17-hydroxy-östra»l
,3,5(10)-trieno»/I6e-177~dihydropyxiazol erhält.
4. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsprodukt 3-Chlor-l6->hydroxymethylen-17-oxoöstra-1,3,5(10)-trien
verwendet, und 3-Chlor~17-hydroxyöstra-l,3,5(10)-trieno-^I6c-177~dihydropyrazol
erhalt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsprodukt 2-Methyl-3-methoxy~l6-hydroxymethylen-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
verwandet und 2-Methyl-3-methoxy«17-hydroxy-östra-l, 3,5 (10) -trieno-^I6c-127-dihydropyrazol
erhält.
6. Verfahren naoh Anspruoh 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsprodukt 3~Methoxy-l6-hydroxymethylen~
17-oxo-östra-l,3,5(10),9(11)-tetraen verwendet und 3-Methoxy-17-hydroxy-östra-l,
3,5 (10), 9(11 )-tetraen-/I6o-l j7-dihydropyrazol
erhält.
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*> 19 -
7· Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangsprodukt 2-Fluor-5~hydroxy~l6-hydroxy«
methylen-17-oxo-östra-l,5#5(lC)-trien verwendet und 2-Fluor-3,17~dihydroxy-östra-l
,2,5 (10) -trieno=^I6o=127-dihydropyrazol
erh<.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangeprodukt 3~Methoxy~llß~hydroxy-lo~hydroxy~
methylen-17-oxo-östra-l,3,5(lo)=trien verwendet und
>Methoxy-llfl,17-dihydroxy-=östra-l,3,5(10)-trieno-^i6e-127-dihydropyrazol
erhält.
90 9 8 06/1067
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) |