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Verfahren zur Herstellung des neuen N-Allyl-nor-atropins
Zur Herstellung von am Stickstoffatom durch eine Kohlenstoffkette substituierten N-Alkyl-nor- - tropeinen der allgemeinen Formel
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worin R eine aliphatische Kohlenwasserstoffkette bedeutet, hat sich die Methode der Veresterung des N-Alkyl-nor-tropins durch den entsprechenden Säurerest gut bewährt, wie dies z. B. im Falle der N-Äthyl- - nor-tropeine bzw. deren Quaternärderivative in der ungarischen Patentschrift Nr. 145663 beschrieben ist.
Dieses Verfahren führt aber zu keinem annehmbaren Ergebnis in solchen Fällen, wenn die"R"-Koh- lenwasserstoffkette oder die "Acyl"-gruppe eine hohe Empfindlichkeit gegenüber chemischen Einflüssen
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das N-Allyl-nor-tropin der nachstehenden Formel
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wenn es nach Analogie der Atropinherstellung durch 0-Acetyl- ()-tropasäurechlorid acyliert wird, auch bei einer weiteren Variierung der Parameter und der Bedingungen der Reaktion - nach entsprechender Aufarbeitung des Reaktionsproduktes - nicht das gewünschte N-Allyl-nor-atropin liefert, sondern zu einem undefinierbaren, harzartigen, klebrigen Produkt führt.
Überraschenderweise haben wir aber gefunden, dass das Nor-atropil1 der nachstehenden Formel
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durch Allylhalogenide leicht und mit guten Ausbeuten N-allyliert werden kann und-nach entsprechen- der Aufarbeitung - kristallines, gut definiertes N-Allyl-nor-atropin liefert.
Die praktische Ausführung dieser Reaktion kann derart erfolgen, dass man die Nor-atropinbase in einem apolaren Lösungsmittel, vorteilhaft in einem zwischen 80 und 150 C siedenden aromatischen Kohi lenwasserstoff, in der Anwesenheit eines geeigneten Säurebindemittels, mit einem Alkylhalogenid in
Reaktion bringt, wobei die Reaktion im Sinne der nachstehenden Gleichung verläuft :
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worin X ein Halogenatom bedeutet. Als Säurebindemittel können Carbonate oder Hydrocarbonate der Al- kali- oder Erdalkalimetalle bzw. Oxyde, Hydroxyde der Erdalkalimetalle od. ähnl. Verbindungen ange- wendet werden. Es kann aber auch der Überschuss der reagierenden Nor-atropinbase oder irgend eine an- dere organische Base als Säurebindemittel verwendet werden.
Bei einer vorteilhaften, aber durchaus nicht ausschliesslichen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens wird Allylbromid als Allylhalogenid und Toluol als Lösungsmittel verwendet. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches kann derart erfolgen, dass man zunächst die in organischen Lösungsmitteln unlöslicher Verbindungen (falls solche als Säurebindemittel angewendet wurden) bzw. das mit der Säure HX gebildete Salz der als Säurebindemittel angewendeten organischen Base durch Waschen mit Wasser entfernt, dann kann das N-Allyl-nor-atropin in üblicher Weise aus dem Lösungsmittel isoliert und gereinigt werden.
Die Reaktionsbedingungen der N-Allylierung (Temperatur, Reaktionszeit usw. ) können zwischen breiten Grenzen variiert werden. Vorteilhafte Reaktionsbedingungen können aus den nachfolgenden Beispielen entnommen werden.
Die als Ausgangsstoffe zur Verwendung kommenden Nor-atropine können gemäss der ungarischen Patentschrift Nr. 148420 und der österr. Patentschrift Nr. 219773 hergestellt werden.
Das in der Literatur bisher nicht beschriebene N-Allyl-nor-atropin zeigt sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Es ist ein dem Morphin gleich stark wirkendes Analgeticum ; es ist nicht toxisch und kann auch auf oralem Wege gut resorbiert werden. Zugleich hat es nur eine sehr schwache parasympatholytische Wirkung, die etwa 20mal schwächer als die des Atropins ist. In Arzneimitteln wird das N-Allyl- - nor-atropin zweckmässig in der Form von Additionssalzen mit nicht toxischen Säuren verwendet.
Die praktische Ausführung der Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel l : 5, 50 g (0, 02 Mol) Nor-atropin, welches durch katalytische Hydrierung von N-Carbo- benzoxy-nor-atropin hergestellt wurde, wird in 35 ml wasserfreiem Toluol unter mildem Erwärmen gelöst und die Lösung wird mit 1, 4 g fein gepulvertem Kaliumcarbonat versetzt. Dann wird dem Gemisch bei Wasserbad-Temperatur unter stetigem Rühren eine Lösung von 2,42 g (0, 02 Mol) Allylbromid in 10 ml Toluol innerhalb von 1, 5 h zugesetzt, und das Gemisch wird dann noch 1 h bei dieser Temperatur gerührt.
Nach Abkühlen wird die durch ausgeschiedene Salze trüb gewordene Lösung mit 50 ml Wasser gewaschen und dann das gebildete N-Allyl-nor-atropin aus der touolischen Lösung durch Ausschütteln mit 3 x 10 ml 2n-wässeriger Salzsäure in eine wässerige Phase überführt, Die vereinigte wässerige salzsaure Lösung wird zwecks Reinigung mit 3 x 20 ml Äther ausgeschüttelt, dann mit wässerigem Ammoniak zu pH = 9 alkalisch gestellt. Das ausgeschiedene ölige N-Allyl-nor-atropin wird mit 5 x 25 ml Äther aufgenommen, die vereinigte ätherische Lösung getrocknet und der Äther durch Destillation entfernt.
Es bleiben 6, 1 g eines langsam erstarrenden öligen Produkts zurück (Ausbeute 96je); das durch Umkristallisieren aus der
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25fachen Menge von Benzin erhaltene reineN-Allyl-nor-atropin schmilzt bei 77 C. Das auf üblicher Weise hergestellte und aus Alkohol wiederholt umkristallisierte Pikrat schmilzt bei 102 C unter Zersetzung.
Beispiel 2 : 33 g (0,12 Mol) Nor-atropinbase werden in 200 ml Benzol gelöst und bei 600C unter stetigem Rühren ein Gemisch von 7, 3 g (0,06 Mol) Allylbromid und 10 ml Benzol tropfenweise zugesetzt.
Die Lösung wird eine weitere Stunde auf dieser Temperatur gehalten, dann das klebrig ausgeschiedene Nor-atropin-hydrobromid durch Waschenmit Wasserentferntund das gebildete N-Allyl-nor-atropinausder benzolischen Phase mit 4 x 25 ml 10% iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten wässerigen Auszüge wer- den zur Entfernung der neutralen Verunreinigungen 2mal mit Äther ausgeschüttelt, dann wird die wässerige
Phase mit konz. Ammoniakstark alkalisch gemachtunddas ausgeschiedene N-Allyl-nor-atropin mit insge- samt 150 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels bleiben 18, 4 g N-Allyl- - nor-atropin zurück (95, 7% der theoretischen Ausbeute). Das durch Umkristallisieren aus Benzin gereinig- te Produkt schmilzt bei 76-77C.
Beispiel 3 : Es wird ähnlich vorgegangen, wie im Beispiel 2, es wird aber anstatt von Allylbromid die äquivalente Menge von Allylchlorid verwendet und die Reaktionszeit wird um 1 h verlängert. Die Ausbeute an N-Allyl-nor-atropin beträgt 89%, Schmp ebenfalls 77 C.
Be ispie l 4 : 5,5 g (0,02 Mol) Nor-atropinbase werden im wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung wird mit 3, 8 g Tri-n-butylamin versetzt. Das Gemisch wird dann auf 80 C erwärmt, und es wird unter stetigem Rühren eine Lösung von 2,45 g (0,02 Mol) Allylbromid in 10 ml Benzol innerhalb von 1 h zugetropft, dann wird das Rühren bei derselben Temperatur noch weitere 2 h fortgesetzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 3 x 25 ml Wasser gründlich gewaschen, dann wird die benzolische Lösung mit 3 x 10 ml 2n-wässerige Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die vereinigte wässerige Phase wird mit Äther ausgeschüttelt, dann mit Ammoniak alkalisch gemacht und das gebildete N-Allyl-nor-atropin in der im Beispiel 2 beschriebenen Weise isoliert und gereinigt. Ausbeute 84%, Schmp.77 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung des neuen N-Allyl-nor-atropins und seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Nor-atropin in einem unpolaren Lösungsmittel, in Gegenwart eines säurebindendenMittels, z. B. eines Alkali-bzw. Erdalkalicarbonats,-oxyds,-hydroxyds bzw. einer organischen Base - oder eines Überschusses der Nor-atropinbase mit einem Allylhalogenid, vorteilhaft mit Allylbromid umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in seine mit organischen oder anorganischen Säuren gebildete Additionssalze überführt.