DE1543369A1

DE1543369A1 - Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane

Info

Publication number: DE1543369A1
Application number: DE1966B0088950
Authority: DE
Inventors: Staehle Dr Helmut; Koeppe Dr Herbert; Zeile Dr Karl; Danneberg Dr Peter; Kummer Dr Werner
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1966-09-16
Filing date: 1966-09-16
Publication date: 1970-04-30
Also published as: DE1543369B2

Description

Verfahren zur Herstellung neuer racemischer oder optisch aktiver 1-Phenoxy-2-aminoalkane Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 1-Phenoxy-2-aminoalkanen de'r-allgemeinen Formel worin R 1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen, und R 2 bis R 6' die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1.bis 5, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste R 2 bis R 6 eine andere Bedeutung .als Wasserstoff hat und für den Fall, daß R 1 und R 4 Methyl bedeuten, mindestens zwei der übrigen Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, und ihrer physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach für bekannte 1-Phenoxy-2-aminoalkane bereits beschriebenen Methoden hergestellt werden. Besonders bewähr-t haben sich die folgenden Verfahren: a) Abspaltung von einer oder zwei einwertigen oder einer zweiwertigen, leicht abspaltbaren Schutzgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel worin R 1 bis R 6 die oben genannte Bedeutung haben und A eine sekundäre oder tertiäre mit einer oder zwei Schutzgruppen substituierte Aminogruppe darstellt. Als.Schutzgruppen kommen beispielsweise die Benzyl-, Phthalyl-, Toluolsulfonyl- oder Formylgruppe in Betracht. Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 1-Phenoxy-2-halogenalkans mit einem entsprechend mit Schutzgruppen substituierten primären oder sekundären Amin oder durch Umsetzung eines entsprechend substituierten 1-Phenoxy-2-oxoalkans mit einem entsprechend mit einer Schutzgruppe substituierten primären Amin unter reduzierenden Bedingungen hergestellt werden. b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R2 bis i die oben genannte Bedeutung haben und M 76 Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit einer Verbindung der allRemeinen Formel Z - CH 2 - R 1 IV worin R, die oben genannte Bedeutung hat und Z die Gruppe worin X den Rest eines reaktionsfähigen Esters, beispielsweise ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom'darstellt, oder die Gruppe bedeutet. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel IV können dabei nach üblichen Methoden-dargestellt werden, wie sie beispielsweise im britischen Patent 765 849 oder in "Houben-Weyl", 4. Auflage (1958), Bd. XI/2, S. 228-23G, besehrieben sind.
c) Behandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel worin bis R6 die oben genannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, mit reduzierenden Mitteln, wie katalytisch erregtem Wasserstoff oder komplexen Metallhydriden. Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V können aus entsprechend substituierten 1-Phenoxy-2-oxoalkanen (die ihrerseits durch Umsetzung von Phenolaten der allgemeinen Formel III milt; 1-Halogen-2-oxo-alkanen geeignete-. Kettenlänge zugänglich sind) du.-eh Umsetzung mit Ammoniak, Hydroxylamin oder Hydrazin gewannen werden, wobei diese Reaktion bei Anwendung reduzierender Bedingungen auch gleich bis zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I weitergeführt werden kann.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der freien Aminogruppe und kommen daher als Racemate wie auch in optisch aktiver Form vor. Die Racemate können auf übliche Weise, z.B. mittels D-3-Bromeampher-8-sulfonsäure oder Dibenzoyl-D-weinsäure in ihre optischen Antipoden aufgespalten werden. Ein weiterer Weg zu den optischen Antipoden besteht darin, von optisch aktivem Ausgangsmaterial auszugehen, was beispielsweise bei dem Verfahren a) möglich ist. Die erfindungsgemäßen 1-Phenoxy-2-aminoalkane der allgemeinen Formel I können in Üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure, Bernsteinsäure oder Methansulifonsäure.Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie*entfalten insbesondere eine starke langandauernde antikonvulsive Wirkung, ohne daß in wesentlichem Maß die bisher stets mit dieser Wirkung verbundene Sedation auftritt. Als besonders wertvoll haben sich dabei die zweifach substituierten 1- Phenoxy-2-aminopropane herausgestellt, insbesondere solche, die in 2- und 4- bzw. in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns Meth#l- und/oder Äthylgruppen aufweisen. Auch die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen, die neben zwei Methyl-und/oder Äthylgruppen in 2- und 6-Stellung des Phenylkerns noch einen zusätzlichen Alkylsubstituenten in 3-, 4- und 5-Stellung aufweisen, sind sehr wertvoll. Eine besonders wirksame Verbindung ist beispielsweise das 1-(2',61-Dimethyl)-phenoxy-2-aminopropan-hydi,ochlorid. Als Einzeldosis für die orale Anwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Substanzen bzw. von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen werden 10 - 300 mg, vorzugsweise 30 - 200 mg, vorgeschlagen, wobei man auch eine Kombination mit anderen pharmakodynamisch wirksamen Substanzen, beispielsweise Tranquilizern vom Benzodiazepin- oder Phenothiazintyp vornehmen kann. Auch die einzelnen Wirkstoffe der Formel I können miteinander kombiniert werden. Geeignete Anwendungsformen für die Substanzen der allgemeinen Formel I sind beispielsweise Tabletten, Drage's, e Pulver, Zäpfchen, Lösungen oder Depotformen. Zu deren Herstellung können die üblichen pharmazeutischen Hilfs-, Uberzugs-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Schmier-, Dickungs- und/oder Verdünnungsmittel, Geschmacksstoffe, Suspendierungshilfsmittel oder Mittel zur Erzielung-eines Depoteffekts verwendet werden. Geeignete Trägerstoffe sowie Verdünnungsmittel sind z.B. Calciumearbonat oder -phospha't sowie Milchzuck . er. Geeignete Sprengmittel sind beispielsweise Maisstärke oder Alginsäure, geeignete Bindemittel beispielsweise Polyvinylpyrrolidon, Stärke oder Gelatine, geeignete Schmiermittel beispielsweise Magnesiumstearat oder Talk, geeignete Uberzugsmittel beispielsweise Celluloseester, wie Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylverbindungen, wie Polyvinylacetat, geeignete Mittel für die'Herstellung von De-, potformen sind beispielsweise Carboxypolymethylen, Carboxy-, methylcellulose oder Polyvinylalkohol, geeignete Süßungsmit-C:-tel und Geschmacksst-offe sind z.B. Zucker, Sorbit, Saccherin,-Cyclamat, Vanillin oder Orangenextrakt.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken: Beispiel 1 1-(2',61-Dimethylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid 245 g 1-(2',61-Dimethylphenoxy)-2-propanonoxim werden in 1300 ml Methanol gelöst und bei 5 atü und 600C über Raney-Nickei hy- driert. Nach Abtrennung des Katalysators wird das Methanol abdestilliert und der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst. Nach Zugabe von ätherischer Salzsäure kristallisiert das Hydrochlorid aus. Dieses wird nach dem Abkühlen abgesaugt und aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert, F = 203 - 2050c, Ausbeute 1110,5 9 (51,5 % der Theorie). Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbinduntgen der allgemeinen Formel 1 hergestellt:

F des

R 1 R 2 R R 4 R 5 R 6 HydroShlorids

( C)

.H H CH H H H 139-140

H- H H CH 3 H H 151-152

C 2 H 5 H 11 CH 3 H H 137-138

li

CH 3 H cil 3 11 H 2j»5-214

H H Cil 3 CH 3 H H 162-164

li H CH 3 H CII 3 H 211-213

Beispi21 2

1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-aminotutan - HCI

18,3 g (0,095 >IL-1) 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-butanon werden mit

14 g (0,2 Mol) liydi,oxylaminohydrochloi#id in 100 mi Äthanol in

Gegenwart von ml Wasser und 20 ml Pyridin zum Oxim umgesetzt.

17,6 g der anfallenden Substanz wel-den in rohem Zustand in 50 mi

- C

Methanol be b0 und 5; atü Über `#aney-Nickel Nach Ab-

trennung des Katalysators wird das #--isungsmittel abdestilliert,

der iUckstand mil Wasser digeriert-, m.t, HC-- angesäuert und der

neutraic, Anlveil-ausz-eäthert. Die saure wässr-JIge Phase wird al-

kalisch zesteLlt, d4Le ölig ausfal:.ende Base in Äther aufzen-#mmen,

die -:#-,he--,--sche i'hase Übel- bljSO 4 getrocknet und der Äther an-

se.,ilIeßend a*-.-des-#il'L#Lei,t. Der 'Rückstand von 12,6 g wird in wenig

Alk,Dhol g-elös*-- und mit ätherischer Salzsäure angesäuert, wcbei

das li#,droch'L-,."id auskristallisiert. Nach zweima.--ger Umk,--isl.-.a1-

0 lisation aus Äthanol/Äther hat es einen F = 210 bis 211 Ausbeute 8,2 g Beispiel 3 1-(3,5-Dimethylphenoxy)-2-aminobutan . HCl 11 9 1-(3,5-Dimethylphenoxy)-2-butanon werden in 100 ml Äthanol mit 8 g Hydroxylamin in Gegenwart von 100 ml Pyridin und 10 ml Wasser umgesetzt. Nach Abdestillieren der Lösungsmittel im Vakuum wird mit Wasser digeriert und mit Äther extrahiert. Die getrockAe Ätherlösung wird eingedampft und der verbleibende Rückstand von 15 g bei 40 0 und 5 atü in Methanol über Raney-Nickel hydriert. Nach Isolierung des Nickels wird das Metbanol abdestilliert und 10 g Rohbase gewonnen. Diese wird in etwas Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid gefällt. Aus Äthanol-Äther wird umkristallisiert und 7,6 g Reinsubstanz vom F = 166 bis 1660 werden gewonnen.

Beispiel 4 1-(2,4,6-Trimethylphenoxy)-2-aminopropan . HCl 20,7 9 (0,1 Mol) 1-(2,4,6-Trimethylphenoxy)-propanon-2-oxim werden in 250 ml Methanol gelöst und bei 60 0 C und 5 atü über Raney-Nickel hydriert. Nach Absaugen des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Es verbleiben 14 g 67 % der Theorie, die in Äthanol gelöst werden. Nach Zugabe von ätherischer HCI kristallisieren 14 g Hydrochlorid aus, die nochmals aus Alkohol unter Ätherzugabe umkristallisiert werden. Nach Absaugen und Trocknen werden 10,1 9 = 50 % der Theorie reinweiße Kristalle vcm Ep: 1gE - 199 0 C erhalten.

Analog zu diesem Beispiel wurden noch folgende Verbindungen

erhalten:

1-(3,4,5-Trimethylphehoxy)-2-amino-propan . Hcl

Fp: 216 - 217 0 C

1-(2,3,5-Trimethylphenoxy)-2-amino-propan . HCl

Fp: 163 - 1640c

1-(2,4,6-Trimethylphenoxy)-2-amino-butan HCl

Fp: 257 - 2580c

1-(2,4,5-Trimethylphenoxy)-2-amino-propan HCl

Fp: 181 - 1830c

1-(2,3,5-Trimethylphenoxy)-2-amino-butan HCl

Fp: 16o - 1620C

1-(21,31,61-Trimethylphenoxy)-2-amino-propan HCI

Fp: 214 - 215 0 C

1-(2',4',5'-Trimethylphenoxy)-2-amino-butarl HCl

Fp: 16o - 1650c

1-(3',4',5'-Trimethylphenoxy)-2-arnino-butan HCl

FP: 173 - 1740C

1-(2'931,61-Trimethylphenoxy)-2-amino-butan Hcl

Fp: 241 - 243 0 C

1-(2',3'-Dirnethylphenoxy)-2-amino-butan . HCl

Fp: 2o4 - 2o60c

1-(2',5'-Dimethylphenoxy)-2-amino-butan . Hcl

Fp: 138 - 140 0 C

1-(2,3,5,6-Tetramethylphenoxy#-2-aminopentan x EC1

Fp.: 220 0 c

1-(2-Propylphenoxy)-2-aminopentan x HCl

Fp.: 156 - 7 0 c

1-(2-Propylphenoxy)-2-aminopropan x HCl

Fp.: 111 - 3 0 c

1-(2-sec.-Pentylphenoxy)-2-aminopropan x HCl

FP.: 112 - 50 C

1-(2-Methyl-6-propylphenoxy)-2-aminobutan x HCl

0

Fp.: 124 - 125 c

1-(3-Methyl-5-äthylphenoxy)-2-aminobutan x HCl

FP.: 123 - 1240 C

1-(2-Methyl-6-propylphenoxy)-2-aminoTropan x HCl

FP.: 167 - 1680 C

1-(2-Äthylphenoxy)-2-aminopropan x HCl

FP.: 134 - 1370 C

Beispiel 5 1-(2-Methylphenoxi)-2-amino-pentan-hydroc-hl-o-id 9,6 g (0,05 Mol) 1-(3-Methylphenoxy)-pentanon-(2) werden in einer Mischung von 75 ml Äthanol und 8,5 g Ammoniak gelöst und 14 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Man tropft -nun bei 20 0 eine Lösung von 3,7 g Natriumborhydrid in 100 ml Äthanol zu, rührt eine Stunde bei 45 bis 500 nach und versetzt mit Salzsäure. Nach restlosem Entfernen des Lösungsmittels wird Wasser zugegeben und zuerst sauer, dann natronalkalisch mit Äther ausgeschüttelt. Der basische Extrakt wird zweimal mit Wasser gewaschen, die Ätherphase über Magnesiumsulfat getrocknet und mit frisch hergestellter alitherischer Salzsäure das 1-(3-Methylphenoxy)-2-amitiopentan-hydrochlorid gefällt. Man erhält so 5,1 g (44,3 % der Theorie) rein weißes, analysen-0 reines Produkt vom F = 142 bis 143 . Es kann aus Methanol-Xther umkristallisiert werden.

Analog zu diesem Beispiel wurden noch folgende Verbindungen erhalten: 8 1-(2,6-Dimethylphenoxy)-2-amino-pentan-hydrochlorid F = 230 bis 231 0 1-(2-Methylphenoxy)-2-amino-pentan-hydrochlorid F = 163 bis 163,5 0 Beispiel 6 l-'(2',-3'-Dimethilphenoxy)-2-aminopropan . HCl 17 9 (0,055 Mol) 1-(21,3'-Dimethylphenoxy)-2-benzylaminopropan . HCl werden in 100 ml Methanol und etwas Wasser bei 800c und 5 atü über Palladiumehlorür hydriert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abgetrennt und das LösuriRsmittel Im Vakuum abdestilliert. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert.
Ausbeute: 6,5 g, Fp: 189 192 0 Beispiel 7 1-(2',5'-Dimethylphenoxy)-2-amino-propan . HCl Wie in Beispiel 6 werden 14,5 g 1-(2',5'-Dimethylphenoxy)-2-benzylaminopropan . HCl über Palladiumehlorür hydriert. Nach Umkristallisation werden 5,9 g Hydrochlorid vom Fp: 140 - 142 0 erhalten.

Beispiel 8 1-(31-Methylphenoxy)-2-aminopropan-hydrochlorid 45,4 g (0,42 Mol) m-Kresol werden in 200 ml Chloroform gelöst und unter Rühren und Kochen am Rückfluß eine Lösung von 7,98 g (0,14 Mol) Propylenimin in 50 ml Chloroform innerhalb von 15 1 Minuten zutropfen lassen. Man kocht 12 Stunden am Rückfluß und destilliert anschließend das Chloroform ab. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und mit verdünnter Natronlauge und anschließend mit verdünnter Salzsäure geschüttelt. Dann stellt man den durch das Ausschütteln mit verdünnter Salzsäure geworinenen Pxtrakt alkalisch und äthert aus. Die ätherische Lösung wird Über Mg80 4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird wieder in Äther aufgenommen und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Das ausfallende Hydrochlorid wird aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Fp: 139 - 140 0 C.

Beispiel I

Herstellung von Tabletten mit folgender Zusammensetzung:

1-(2',61-Dimethyl)-phenoxy-2-aminopropan-

hydrochlorid 75,0 mg

Milchzucker 25,0 mg

sekundäres Caleiumphosphat 150,0 mg

Maisstärke 206,0 mg

kolloidale Kieselsäure 12,0-mg

Stearinsäure 4,0 mg

lösliche Stärke 8,0 mg

480,0 mg

Der Wirkstoff wird zusammen mit einem Teil der Hilfsstoffe mit einer wässrigen Lösung der löslichen Stärke durchgeknetet und in üblicher Weise mit Hilfe eines Siebes granuliert. Das Granulat wird mit den restlichen Hilfsstoffen, insbesondere der Stearinsäure vermischt und in üblicher Weise zu Tabletten von 480 mg Gewicht verpreßt.

Beispiel II

Herstellung von Dragee's mit folgender Zusammensetzung:

1-(21,41-Dimethyl)-phenoxy-2-aminopropan-

-hydrochlorid 45 mg

1-(4t-Methyl)-phenoxy-2-aminopropan-hydro-

chlorid -30 mg

sekundäres Caleiumphosphat 120 mg

Maisstärke 91 mg

kolloidale Kieselsäure 7 mg

Magnesiumstearat 4 mg

Polyvinylpyrrolidon .3 mg

30G mg

Der Drage'ekern wird gemäß Beispiel 2 hergestellt und auf üb- liche Weise mit Hilfe von Zucker, Titandioxid, Talkum, Gummi arabicum und Polyvinylpyrrolidon dragiert. Gesamtgewicht 43o mg. (

Beispiel III

Herstellung von Kapseln mit folgender Zusammensetzung:

1-(2',41-Dimethyl)-phenoxy-2-aminopropan-maleinat 50 mg

Milchzucker 150 mg

200 mg

Der Wirkstoff wird intensiv mit dem Milchzucker vermischt und die Mischung in Hartgelatine-Kapseln abgefüllt.

Claims

P a t e n t a n s p r U c h e 1. Verfahren zur Herstellung von neuen rgeemischen oder optisch aktiven 1-Phenoxy-2-aminoalkanen der allgemeinen Formel worin R 1 Wasserstoff ode.- eine Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen und R 2 bis R6, die glebh oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 2, Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei mindestens einer der Reste B2 bis R 6 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat und für den Fall, daß R 1 und R 4 Methyl bedeuten, mindestens zwei der übrigen Reste eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man i a) in Verbindungen der allgemeinen Formel worin li 1 bis R 6 die oben genannte Bedeutung haben und A eine sekundäre oder tertiäre, eine oder zwei leicht abspaltbare Schutzg.-Uppen tragende Aminogruppe bedeutet, die Gruppe A durch Entfernung der Schutzgruppe oder der Schutzgruppen in eine primäre Aminogruppe umwandelt, oder daß man b) Verbindungen der allgemeinen Formel worin R 2 bis R 6 die oben genannte Bedeutung haben und M Wasserstoff oder ein Kation bedeutet, mit Verbindungen der Formel Z - CH 2 - R 1 IV worin R 1 die cben genannte Bedeutung hat und Z die Gruppe worin X den Rest eines reaktionsfähigen Esters darstellt, oder die Gruppe bedeutet, umsetzt, oder daß man c) Verhindungen der allgemeinen Formel in der R 1 bis R 6 die oben genannte Bedeutung haben und Y Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe oder eine Aminogruppe bedeutet, einer reduzierenden Behandlung unterwirft und gewünschtenfalls die gemäß a) bis c) erhaltenen Verbindungen durch Umsetzung mit geeigneten Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man optisch aktive Verbindungen der Formel II einsetzt. 3. Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man racemibehe Verbindungen der Formel I mittels üblicher Hilfssäuren in ihre optischen Antipoden spaltet. 4. Racemische oder optisch aklItive Verbindungen der allgemeinen Formel worin R 1 bis R 6 die obengenannten Bedeutungen haben, und ihre physiolog,isch verträglichen Säureadditionssalze. 5. Racemisches oder optisch aktives 1-(2',61-Dirnethyl)-phenoxy- 2-aminopropan und seine physiologisch verträglichen Säureaddi- tionssalze. 6. Racemisches oder optisch aktives 1-(_3'-Methyl)-phenoxy- 2-aminopropan und seine physiologisch verträglichen Säure- additionssalze. 7. Racemisches oder optisch aktives 1-(4'-Methyl)-phenoxy- 2-aminopropan und seine physiologisch verträglichen Säure- additionssalze. 8. Racemisches oder optisch aktives 1-(4'-Methyl)-phenoxy- 2-aminopentan und seine physiologisch verträglichen Säure- additions(salze. g. Racemisches oder optisch aktives 1-(2', 4'-Dimethyl)- phenoxy-2-aminopropan und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. 10. Racemisches oder optisch aktives 1-(_31, 41-Dimethyl)- phenoxy-2-aminopropan und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze. 11. Racemisches oder optisch aktives 1-(-3', 5'-Dimethyl)- phenoxy-2-aminopropan und seine physiologisch verträglichen Säureadditionssalze.

12. Pharmazeutische Präparate au-.' der Basis von Wirkstoffen der allgemeinen FGrmel in der R 1 bis R 6 die obengenannte Bedeutung haten, oder von deren physi,#logisch verträglichen Säureadditionssalzen. 15. Methode zur -,ehandlung der EI.vilepsie und verwandter Krankheiten, dadurch gekennzeichnet, da#.' man eine oder mehrere Verbindungen der ai#remeinen Furmel, gewünschtenfalIs unter Zusatz weite-re pha#,rr.ar.Gdynam-,sch aKtiver SulVstanzen, vei,c,-.,dne-..