DE1518846C3 - Benzolsulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonyl harnstoffe der aligemeinen Formel

SO,NH —CO--NH —

0-(CH₂LX-R

die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der allgemeinen Formel bedeutet

R gerade- oder verzweigtkettiges C₁-C₄-AIkYl, Phenyl,
R¹ gerade- oder verzweigtkettiges C₁-C₄-AIkYl öder

C₁-C₄-AIkOXy, Halogen oder Wasserstoff, R² a) gerade- oder verzweigtkettiges C₂-C₈-Alkyl, Pentenyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,

b) PhenyHQ-Q-älkyl)-,

c) Cyclohexylmethyl,

d) Endo - C₁ - C₂ - alkyleücyclohexyl, Endo-C₁-C₂-alkylencyclohexenyl, Endo - C₁ - C₂-alkylencyclohexylmethyl oder Endö-Q-Cjalkylencyclohexenylmethyl,

e) 4-(C₁-C₂)-Alkylcyclohexyl, 4-(C₁-Q)-AIkoxycyclohexyl,

f) Cs-Cg-Cycloalkyl,

g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, X O oder S,

π 1 oder 2,
m 1,2 oder 3.

R² kann beispielsweise bedeuten Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobütyl_v sek.-Butyl, gefädkettiges oder verzweigtes Arriyl (Pentyl), Hexyl, Heptyl öder Octyl. Ferner kann R² z.B. bedeuten y-Methylmercäptopropyl, δ - Methylmercapto - η - butyl, ₅σ β - Äthylmercaptoäthyl, γ - Äthylmercaptopröpyi, (5-ÄthylmercaptobUtyl oder höhere Äikylmercäptöäthyle, -propyle öder -butyle. Weiterhin kommeii als R² in Frage: Benzyl, α-Phertyläthyl, /3-Pheriyiäthyi,

Besonders bevorzugt sind im Sinne der Erfindung" solche Verbindungen, die als R² einen cyclöaliphätischerij gegeberierifälls mit Alkyl bzw. Alkoxy substituierten öder über Methyieri äfi das Stickstoffätötri gebünderierl Köhleriwassef Stoffrest enthalten. Als" solche Reste seien beispielsweise genannt Gyelöpentyl, 6ä Cyciohexyl, Cyclöheptyl, Cyelööctyl, Methylcyclöhexyl,. Äthylcyclohexyl, MeihaiEyGyGiöhexyl,- Äthöxycyclohexyl, wobei die' Alkyl-' Bzw, Äikoxygrüppe' sowohl iri eis- als auch in träns- Position vorliegen' können. Cydöhexylmethyl, Endom'ethylencyciö'hexyl, Endoäthylencyclohexyl, Endömethylencyelöhexenyl, Endoäthylericyclohexenyl, EridomethylenGyclön^xyl-· methyl, EndöäthylencyelöhexyimetKyl, En'dömethylencyclohexenylmethyl oder Endoäthylencyclohexenylmethyl.
Als Beispiele für das BrückengliedΫ seien genannt:

— CH₂ —, — CH₂ ~ CH₂ ~, — CH₂ ~ CH₂ ~ CH₂ —.

Das Verfahren der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man
a) mit der Gruppe

-NH - (CH₂)„-

(CH₂L-X-R

substituierte Benzolsülforiylisocyanate, carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide öder -harnstoffe mit R²-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt, b) Berizolsulfonamide der allgemeinen Formel

-X-R

öder gegebenenfalls deren Salze mit R²fsübstituierten Isocyanaten, Carbämirisäureestern, Thiöcarbarriinsäüreestern, Carbärhirisäufehälogeniden oder Harnstoffen umsetzt, . -

c) entsprechend substituierte' Benzölsülfönyihäiogenide mit R²-sübstitüierteii Harnstoffen; isöhärnstöffätheifn, Isöthioriarfistoffätrierri öder Päräbärisäüre'n urrisetzt und die auf dieseni oder auf aridörefri Wege erhaiterieö Benzolsüifönyiisonarnsiöffäih'er'i 4sö'-thiohärristoffäther oder --parabansaurefl riydfolyäiert,-

d) iö entspreeherid süBstituierteii Berizöisüifonyithiöhäfnstöffeii das Seriwefelätöfh' in bekäöriiöf Weise durch eiri Sauerstoffatom äüsfausehti

e) entspreeheridd Befizo'isülfiriyi- bzw. ßenzölsüifei nylnänistöffe" oxydiert öder

f) iri Benzoisülföfiyiriärn'slöffe de'f äligenieirielif Formel

durch Acylierung den Rest

R¹
^CO-

0-(CH₂L-X-R Nitrogruppe bedeutet,· bzw. von Phenylharnstoffen der Formel R² — NH ^₇ CO — NH — C₆H₅ oder von Diphenylharnstoffeh der Formel

R₂-NH-CO-N(C₆H₅)₂

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder auch über ein Brückenglied wie — CH₂ —, — NH —, — O — oder — S — miteinander verbunden sein können, oder von Ν,Ν'-disubstituierten Harnstoffen

gegebenenfalls stufenweise, einführt und die Reak- der Formel R² — NH — CO — NH — R¹ auszugehen tionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit und diese mit alkalischen Mitteln behandelt.

Je nach der Natur des Gliedes _nl

^R

R¹

" " CO — NH — (CH₂),,-

O —(CH₂)_m—X —

wird in einzelnen Fällen das eine oder andere der genannten Verfahren für die Herstellung einzelner unter die allgemeine Formel fallender individueller Verbindungen ungeeignet sein. Derartige verhältnismäßig selten auftretende Fälle können vom Fachmann unschwer erkannt werden, und es bereitet keine Schwierigkeiten, in solchen Fällen einen anderen der beschriebenen Synthesewege erfolgreich anzuwenden.

An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach basischen Aminen wie Carbazolen verwenden.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R²-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester. Unter einem niedrigmolekularen bzw. niedrigen Alkylrest im Sinne der Erfindung soll in allen Fällen ein solcher mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen gelten.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch vorzugsweise niedere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonyl-harnstoffen sind auch entsprechende N - Benzolsulfonyl - N' - acyl - harnstoffe (acyl = niederes aliphatisches Acyl wie Acetyl, Propionyl oder Butyryl, jedoch auch Benzoyl) und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. .Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R²NH₂ behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O⁰C, erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel R² — NH- CO — NH₂ oder acylierten Harnstoffen der Formel R² — NH -CO-- NH-acyl, worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die O-(CH₂)_m-X-R

-substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonyl-thioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von-vSchwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasserstoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden.

Die Thioharnstoffe können auch entschwefelt werden durch Behandlung mit Phosgen oder Phosphorpentachlorid. Als Zwischenstufe erhaltene Chlorameisensäureamidine bzw. -carbodiimide können durch geeignete Maßnahmen wie Verseifen oder Anlagerung von Wasser in die Benzolsulfonylharnstoffe übergeführt werden.

Analog wie Thioharnstoffe verhalten sich die Isothioharnstoffäther, die im Sinne der Erfindung als Ausgangsstoffe für die Entschwefelungsreaktionen jenen gleichgestellt sind.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den" jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden.

Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur, durchgeführt werden; Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe .

: ■

CONH —(CH₂)„ — 0-(CH₂L-X-R

substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil '·· ■ .

CO-0-(CH₂L-X-R

dieser Formel seien *— ohne Anspruch auf Voll-

ständigkeit — die folgenden genannt

O — CH₂ — O — CH₃

O CH₂ CH₂ O CH₂ CH₃

0-CH₂CH₂CH₂-O

O — CH₂ — CH₂ — OCH₃

0 — CH₂ — CH₂ — OCH

— CH₂ — CH₂ — OCH₃

äthoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff nach 3Stunden eine Blutzuckersenkung von 31%, die nach 24 Stunden noch 20% beträgt, während der bekannte N-[4-Methyl-benzolsulfonyl]-N'-butyl-harnstoff bei einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft. Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man

ίο die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N - [4' - (ß - 2 - Methoxymethoxybenzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff in einer Dosierung von 0,05 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen.

Die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung fuhren, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden:

Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate.

Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten.

Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält, z. B. eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmäßig in eine geeignet dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffs und dem gewünschten Effekt angepaßt ist. Zweckmäßig beträgt die Dosierung je Einheit etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber- oder darunterliegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. : >

CH₂-CH₂-O-CH₃

Q-CH₃

CO-

OCH₂ O CH₃

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn—Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß 10 mg/kg N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - methoxybenzamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff nach 3 Stunden eine Blutzuckersenkung von 19% bewirkt, die nach 24 Stunden sogar 33% beträgt und erst nach 48 Stunden wieder auf den Nullwert absinkt. Gleichermaßen bewirken 10 mg N-[4-(,S-<2-^-Methoxy-

Beispiel 1

N-[4-(jS-<2-Methoxy-äthoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

a) 2,6 g N-[4-(^-<2-Methoxy-äthoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thioharnstoff (hergestellt aus N - (4 - β-Q-- Methoxy - äthoxy - benzamido > - äthyl) - benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl F. 116 bis 118), werden in etwa 20 ml 2 n-Natronlauge gelöst. Man gibt ~5g 35%iges H₂O₂ zu, worauf starke Erwärmung eintritt. Nach · einigem Stehen kühlt man und säuert mit verd. Essigsäure an. Der erhaltene Niederschlag von N-[4-(/3-<2-Methoxy - äthoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff wird abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert F. 160 bis 162° C.

b) 2,6 g N-[4-(/3-<2-Methoxy-äthoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - thio - harnstoff werden in 30 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von CH₃I in geringem Überschuß wird 45 Minuten auf dem Dampfbad unter Rückfluß erhitzt. Nach Abdestillieren von Methanol und überschüssigem Methyljodid verbleibt ein öliger Rückstand von

409 509/435

N - [4 - (β - Q - Methoxy - äthoxy - benzamido,) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - isothio - harnstoffmethyläther, den man in 5 ml Dioxan löst und mit 10 ml 2 η-Natronlauge versetzt. Nach 1 Stunde Erhitzen auf dem Dampfbad wird in Wasser gegossen und angesäuert. Der erhaltene Niederschlag von N - [4 - (ß - <2 - Methoxy - äthoxy - benzamido - üthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff schmilzt nach dem Absaugen und Umkristallisation aus Methanol bei 160 bis 162° C.

c) 2,6 g N-[4-(/?-<2-Methoxy-üthox\-benzamido äthy^-benzolsulfony^-N'-cyclohcxyl-thioharnstoff werden in 50 ml Methanol gelöst. Man gibt 1.1g HgO und etwas K₂CO₃ zu und erhitzt unter gleichzeitigem Rühren 5^χ/₂ Stunden auf 45° C. Nach Abfiltrieren des gebildeten HgS wird im Vakuum eingeengt. Es hinterbleibt ein öliger Rückstand von N - [4 - (ß - Q. - Methoxy - äthoxy - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-cyclohexyl - iso- harnstoff- methyläther, den man in etwa 5 ml Dioxan löst. Man fügt etwa 10 ml 2 η-Natronlauge zu und erhitzt 1 Stunde auf dem Dampfbad. Nach Eingießen in Wasser wird angesäuert. Der erhaltene Niederschlag von N - [4 - (/S- <2 - Methoxy - äthoxy - benzamido - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff wird abgesaugt und aus verd. Methanol umkristallisiert. F. 160 bis 162° C.

Beispiel 2

N-[4-(/S-<2-Methoxymethoxy-benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyrj-N'-^-methylcyclohexyO-harnstoff . (trans)

9,1 g 4 - (ß - Q - Methoxymethoxy - benzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (F. 169 bis 17O⁰C) werden in 12,5 ml 2 η-Natronlauge und 30 ml Aceton gelöst und bei 0 bis 5° C unter Rühren tropfenweise mit 3,6 g trans-4-Methylcyclohexylisocyanat versetzt. Man läßt 3 Stunden nachrühren, verdünnt mit Wasser und Methanol, filtriert vom Ungelösten und säuert das Filtrat mit verdünnter Essigsäure an. Der in Form von Kristallen ausfallende N-[4-(/S-<2-Methoxymethoxybenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 162 bis 163° C.

In analoger Weise erhält man

den N - [4- (/? - <2 - Methoxymethoxy - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 152 bis 154° C (aus Methanol), .

aus dem 4-(/?-<4-Methoxymethoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 196 bis 197°C),

den N-[4-(/S-<4-Methoxymethoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 175 bis 176° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und

den N-[4-(/?-<4-Methoxymethoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methyleyelohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 180 bis 181°C aus Methanol/Dimethylformamid,

aus dem 4-(/S-<3-/S-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 134 bis 136⁰C),

den N-[4-(/S-<3-/J-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 132 bis 133° C (aus Methanol) und

den N-[4-(/S-<3-/?-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 157 bis 159° C (aus Methanol),

aus dem 4 - (ß - <4 - β - Methoxyäthoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 212 bis 214° C),

den N-[4-(/?-<4-/i-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 200 bis 201⁰C (aus Methanol/Dimethylformamid),

den N-[4-(j3-<4-/f-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 197 bis 198° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und

den N-[4-(/?-<4-/?-Methoxyäthoxy-benzamido>äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 208 bis 209⁰C (aus Methanol/Dimethylformamid),

aus dem 4 - (ß - Q-V - Phenoxypropoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 168 bis 170° C),

den N - [4 - (ß - Qy - Phenoxypropoxy - benzamido •-äthyty-ben'zolsulfonyrj-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 148 bis 149° C (aus Methanol),

den N - [4 - (ß - Qy - Phenoxypropoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - butylharnstoff vom Schmelzpunkt 142 bis 144° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und

den N - [4 - (ß - 2/ - Phenoxypropoxy - benzamido > - äthyl)- benzolsulfonyl] - N' - (4- methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 169 bis 17O⁰C (aus Methanol),

aus dem 4 - (ß - <2 - Phenylmercaptomethoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid(Schmelzpunkt 152 bis 153° C),

den N - [4 - (ß - <2 - Phenylmercaptomethoxybenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 136 bis 138° C (aus Methanol),

aus dem 4 -{ß- <2- ß- Methoxyäthoxy -5 -methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid(Schmelzpunktl56bisl58°C),

den N - [4 - (ß - <2 - β - Methoxyäthoxy - 5 - methylbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 161 bis 163° C (aus Methanol) und

den N - [4 - (ß - Q - β - Methoxyäthoxy - 5 - methylbenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 157 bis 158° C (aus Methanol),

aus dem 4- (ß- <2-ß- Methoxyäthoxy - 5 -chlorbenzamido) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 161 bisl62°C),

den N - [4 - (ß - <2 - β - Methoxyäthoxy - 5 - chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 153° C (aus Methanol) und

den N - [4■ - (ß - <2 - β - Methoxyäthoxy - 5 - chlorbenzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 145 bis 147° C (aus Methanol),

aus dem 4-(/f-<2-/?-Methoxyäthoxy-5-methoxybenzamido)-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 177 bis 178° C),

den N-[4-(/?-<2-ß-Methoxyäthoxy-5-methoxybenzamido) - äthy 1) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 140 bis 142° C (aus Methanol) und

den N - [4 - (/?- <2 - /? -Methoxyäthoxy-5-methoxybenzamido >-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 163 bis 165⁰C (aus Methanol),

in analoger Weise erhält man aus dem 4-(2-Methoxymethoxy - benzamidomethyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 176 bis 178° C),

den N - [4 - (2 - Methoxymethoxy - benzamidomethyl) - benzolsulfonyl] - N'- cyclohexyl - harnstoff vom Schmelzpunkt 191 bis 193° C.

Beispiel3

N-[4-(_l5-<2-_/S-Methoxyäthoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff

"5

20

8,7 g N - [4 - (ß - <2 - β -■ Methoxyäthoxy - benzamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - methylurethan (Schmelzpunkt 123 bis 125⁰C) werden in 90 ml Xylol suspendiert und bei 80⁰C mit 2 g Cyclohexylamin versetzt. Man erhitzt auf 140 bis 150°C und destilliert das bei der Umsetzung gebildete Methanol ab. Nach etwa 30 Minuten läßt man abkühlen, saugt das Reaktionsprodukt ab und wäscht es mit Methanol und Äther. Der rohe N-[4-(/?-<2-/?-Methoxyäthoxybenzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff schmilzt nach Umkristallisation aus Methanol bei 160 bis 162° C.

In analoger Weise erhält man den Ν-[4-(/ϊ-<2-/?- Methoxyäthoxy - benzamido) - äthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 153 bis 155° C (aus Methanol).

Beispiel4

N-[4-(/S-<2-Methoxyäthoxy-benzamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyI-harnstoff

13 g N - [4 - (ß - <2 - Methoxyäthoxy - benzamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-harnstoff (hergestellt aus dem entsprechenden Sulfonamid mit Kaliumcyanat F. 84⁰C) werden nacheinander mit 350 ml Toluol, 2,15 g Eisessig und 3,7 g Cyclohexylamin versetzt und danach 3 Stunden bei 120⁰C gerührt. Nach dem Einengen im Vakuum wird der Rückstand mit l%igem Ammoniak behandelt, ausgefällt und aus Methanol kristallisiert. F. 160 bis 162⁰C.

Claims (4)

1. Patentansprüche: 1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

   SO₂NH — CO — NH — R²

   in welcher bedeutet

   R gerade- oder verzweigtkettiges C₁-C₄-A^yI,

   Phenyl,
   R¹ gerade- oder verzweigtkettiges C₁-C₄-A^yI

   oder C₁-C₄-AIkOXy, Halogen oder Wasserstoff, R² a) gerade- oder verzweigtkettiges C₂-C₈-Alkyl, Pentenyl, Alkylmercaptoalkyl oder Alkylsulfinylalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen, von denen mindestens 2 dem Alkylenteil des Alkylmercaptoalkyl bzw. Alkylsulfinylalkyl angehören,

   b) PhenyHQ-Ca-alkyl),

   c) Cyclohexylmethyl,

   d) Endo - C₁ - C₂ - alkylencyclohexyl, Endo-C₁-C₂-alkylencyclohexenyl, Endo-C₁-C₂-alkylencyclohexylmethyl oder Endo-C₁-C₂-alkylencyclohexenylmethyl,

   e) 4 - (C₁ - C₂) - Alkylcyclohexyl, 4 - (C₁ - C₂)-Alkoxycyclohexyl,

   O Cs-Cg-Cycloalkyl,

   g) Cyclohexenyl, Cyclohexenylmethyl, X O oder S,
   η 1 oder 2,
   m 1,2 oder 3

   sowie deren Salze.
2. 2. Benzolsulfonylharnstoffe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Gruppe — O — (CH₂L —- X — R in 2-Stellung zur Carbonamidgruppe tragen.
3. 3. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) mit der Gruppe

   R¹
   <S-CO —N —(CH₂),,-

   0-(CH₂)_m — X —

   50

   55

   60

   substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R²-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt,

   65

   b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel R¹

   0-(CH₂L-X-R

   oder gegebenenfalls deren Salze mit R²-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

   c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylhalogenide mit R²-substituierten Harnstoffen, Isoharnstoffäthern, Isothioharnstoffäthern oder Parabansäuren umsetzt und die auf diesem oder auf anderem Wege erhaltenen Benzolsulfonylisoharnstoffäther, -isothioharnstoffäther oder -parabansäuren hydrolysiert,

   d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom durch ein Sauerstoffatom austauscht,

   e) entsprechende Benzolsulfinyl- oder Benzolsulfenyl-harnstoffe oxydiert oder

   f) in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

   HN-(CH₂),,

   durch Acylierung den Rest
   R¹

   O (CH₂L

   gegebenenfalls stufenweise, einführt und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.
4. 4. Blutzuckersenkend wirksame pharmazeutische Präparate, enthaltend einen Benzolsulfonylharnstoff gemäß Anspruch 1 oder dessen Salz als Wirkstoff.