DE1443878C

DE1443878C - Verfahren zur Herstellung von Benzol= sulfonylharnstoffen

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Publication number: DE1443878C
Application number: DE19641443878
Authority: DE
Inventors: Helmut Dr 6000 Frankfurt Aumuller Walter Dr 6233 Kelkheim Weyer Rudi Dr 6000 Frankfurt Muth Karl Dr 6233 Kelkheim Schmidt Felix Helmut Dr 6800 Mannheim Weber
Original assignee: Farbwerke Hoechst AG, vormals Mei ster Lucius & Brumng. 6000 Frankfurt
Priority date: 1964-02-20
Filing date: 1964-02-20
Publication date: 1973-08-30

Description

2. Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) mit der Gruppe

—CO — NH- Υ—

substituierte Benzolsulfonylisocyanate, -carbaminsäureester-, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R¹-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder
Benzolsulfonamide der Formel

NH- Y-

ter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht oder
e) in Benzolsulfonylharnstoffe der Formel

H₇N-Y

-SO₂-NH-CO-NH-R¹

IO durch Acylierung den Rest
Z

SO₂-NH-CO-NH-R¹

X-CO

eingeführt, wobei dieser Rest auch in mehreren Schritten aufgebaut werden kann,

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, falls sie im Rest X eine ungesättigte Gruppe enthalten, hydriert und gegebenenfalls die Verfahrensprodukte mit alkalischen Mitteln behandelt. 3. Blutzuckersenkend wirksames Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem im An-. spruch 1 definierten Benzolsulfonylharnstoff oder dessen Salz.

Es ist bekannt, daß Benzolsulfonylharnstoff-Derivate blutzuckersenkende Eigenschaften aufweisen und somit als per os verabreichbare Antidiabetika geeignet sind. Insbesondere der N-(4-Aminobenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff und der N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoff haben auf Grund ihrer guten blutzuckersenkenden Eigenschaften und ihrer Verträglichkeit in der Diabetestherapie große Bedeutung erlangt.

Gegenstand der Erfindung sind Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel I

NH-Y

45 L-SO₂NH-CO-NH-R¹ (I)

die als Substanz oder in Form ihrer Salze ebenfalls blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke und insbesondere langanhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. In der Formel bedeutet

55

SO, —NH,

oder gegebenenfalls deren Salze mit R¹-substituierten Isocyanaten, Carbaminsäureestern, Thiocarbaminsäureestern, Carbaminsäurehalogeniden oder Harnstoffen umsetzt,

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisoharnstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekann-Z Wasserstoff, Chlor eine Methyl- oder Methoxygruppe,

X eine Methylen-, gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen- oder Vinylen-, eine Propylengruppe, eine Oxyäthylen oder Thioäthylen-, eine Oxypropylen- oder gegebenenfalls methylsubstituierte, über ein O- oder ein S-Atom mit dem übrigen Molekül verbundene Methylengruppe,

Y eine Methylen-, gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen oder Propylengruppe und
R¹ einen Butylrest, einen in 4-Stellung durch Methyl, Äthyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest, einen C₆-C₈-Cycloalkylrest.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Benzolsulfonylharnstoffe und deren Salzen. Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) mit der Gruppe

X—CO—NH- Y—

substituierte Benzolsulfonylisocyanate-, -carbaminsäureester, -thiocarbaminsäureester, -carbaminsäurehalogenide oder -harnstoffe mit R¹-substituierten Aminen oder gegebenenfalls deren Salzen umsetzt oder
b) Benzolsulfonamide der allgemeinen Formel

/T^ XJU V

KsVJ IN rl I

SO₂-NH₂

c) entsprechend substituierte Benzolsulfonylisohamstoffäther oder Benzolsulfonylparabansäuren hydrolysiert,

d) in entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen das Schwefelatom in bekannter Weise durch ein Sauerstoffatom austauscht oder

e) in Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

basischen Aminen, wie Carbazolen, eingesetzt werden. Auch an Stelle der R¹-substituierten Isocyanate können solche Verbindungen als Ausgangsstoffe eingesetzt werden, die im Verlauf der Reaktion derartige Isocyanate bilden oder wie derartige Isocyanate reagieren.

Die erwähnten Benzolsulfonyl-carbaminsäureester bzw. -thiocarbaminsäureester können in der Alkoholkomponente einen niedrigmolekularen Alkylrest oder einen Phenylrest aufweisen. Das gleiche gilt für die R¹-substituierten Carbaminsäureester bzw. die entsprechenden Monothiocarbaminsäureester.

Als Carbaminsäurehalogenide eignen sich in erster Linie die Chloride.

Die als Ausgangsstoffe des Verfahrens in Frage kommenden Benzolsulfonylharnstoffe können an der der Sulfonylgruppe abgewandten Seite des Harnstoffmoleküls unsubstituiert oder durch andere Alkylreste oder Arylreste ein- oder zweifach substituiert sein. An Stelle von in solcher Weise substituierten Benzolsulfonylharnstoffen sind auch entsprechende N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe und auch Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe zu verwenden. Man kann beispielsweise derartige Bis-(benzolsulfonyl)-harnstoffe oder N-Benzolsulfonyl-N'-acyl-harnstoffe mit Aminen R¹NH₂ behandeln und die erhaltenen Salze auf erhöhte Temperaturen, insbesondere solche oberhalb 10O⁰C, erhitzen.

Weiterhin ist es möglich, von Harnstoffen der Formel

R'-NH-CO-NH₂
oder acylierten Harnstoffen der Formel

R¹ — NH — CO — NH — acyl,

worin acyl einen vorzugsweise niedrigmolekularen aliphatischen oder aromatischen Säurerest oder die Nitrogruppe bedeutet, bzw. von Diphenylharnstoffen der Formel

R¹—NH-CO —N(C₆H₅),

H₂N —Y

SO₂-NH-CO-NH-

wobei die Phenylreste substituiert sowie direkt oder _{auch über dn Brückenglied? wie} _ _Ch₂ _ _ _NH _

— O— oder —S—, miteinander verbunden sein in bekannter Weise durch Acylierung den Rest können, oder von Ν,Ν-disubstituierten Harnstoffen

der Formel
Z

R¹ — NH- CO — NH-R¹

auszugehen und diese mit

einführt, wobei dieser Rest auch in mehreren Schritten aufgebaut werden kann

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, falls sie im Rest X eine ungesättigte Gruppe enthalten, hydriert und gegebenenfalls die Verfahrensprodukte zur Salzbildung mit alkalischen Mitteln behandelt.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein blutzuckersenkend wirksames Mittel, das durch einen Gehalt an diesen Benzolsülfonylharnstoffen oder deren Salzen gekennzeichnet ist. ^; ■

An Stelle der Benzolsulfonyl-isocyanate kann man auch solche Verbindungen verwenden, die im Verlauf der Reaktion derartige Benzolsulfonylisocyanate bilden oder wie derartige Benzolsulfonylisocyanate reagieren. '

Abgesehen von später noch aufgeführten Verbindungen können beispielsweise Umsetzungsprodukte von Benzolsulfonyl-isocyanaten mit Säureamiden, wie Caprolactam oder Butyrolactam, ferner mit schwach

CONH-Y—

substituierten Benzolsulfonamiden umzusetzen.

Der Ersatz des Schwefelatoms durch ein Sauerstoffatom in den entsprechend substituierten Benzolsulfonylthioharnstoffen kann beispielsweise mit Hilfe von Oxiden oder Salzen von Schwermetallen oder auch durch Anwendung von Oxydationsmitteln wie Wasser-Stoffperoxid, Natriumperoxid oder salpetriger Säure ausgeführt werden.

Die Ausführungsformen des Verfahrens gemäß der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepaßt werden. Beispielsweise können die Umsetzungen unter Verwendung von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden.

Als Ausgangsstoffe verwendet man einerseits solche Verbindungen, die einen mit der Gruppe

—C ONH- Y—

CH₃

* ^-0-CH₂-CH₂-CO-

substituierten Benzolrest enthalten. Als Beispiele für den Bestandteil

χ—co—

dieser Formel seien — ohne Anspruch auf Vollständigkeit — die folgenden genannt:

Cl

V-O-

O-CH₂-CH₂-CO-

Vo-

Cl
CH₃

* V

CH₃-(
CH,

".CH

CH₂-CO-

,-CH₂-CO- -CH₂-CO-

-CH₂-CO-

CH,

CH₂-CH₂-CH₂-CO-VcH₂-CH₂-CH₂-CO-

- CO-CH₃

0-CH₂-CH₂-CH₂-CO-0-CH₂-CH₂-CH₂-CO-

S -CH₂-CH₂-CO-

CH

Als Beispiele für den Rest —X — in dieser Gruppe sind zu erwähnen:

CrI₂ , CH₂ CrI₂ CH₂ » -CH(CH₃)-, — C(CH₃)₂—, -CH = CH- -0-CH₂- -0-CH₂-CH₂-, 0-CH₂-CH₂-CH₂- -0-CH(CH₃)-, -S-CH₂-, -S-CH₂-CH₂-oderS —CH(CH₃)—.

Andererseits werden als Ausgangsverbindungen solche verwendet, die an Stelle von R¹ beispielsweise folgende Reste enthalten: Butyl, Cyclohexyl, Methyl-,

Äthyl- oder Isopropylcyclohexyl-, Cycloheptyl oder Cyclooctyl.

Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, daß man sie in Dosen von 50 mg/kg

an Kaninchen verfütterte und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn — Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte.

So wurde beispielsweise ermittelt, daß der N - [4 - (ß - Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff nach 6 Stunden eine Blutzukkersenkung von 40% bewirkt, während der Blutzuckerspiegel bei Verabreichung des bekannten N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-n-butylharnstoffs um 30% vermindert wird.

Die starke Wirksamkeit der Verfahrensprodukte wird besonders deutlich, wenn man die Dosis verringert. Verabreicht man den N- [4-(/S- Phenoxy acetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff oder den N-[4-(/3-Phenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff in Dosierungen von 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen, während der bereits erwähnte N - (4 - Methylbenzolsulfonyl) - N' - η - butyl harnstoff bei einer Dosis von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen nicht mehr wirksam ist.

Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden: Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxide, -carbonate oder -bicarbonate. Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat, enthalten. „ . -11

Beispiel 1

N-[4-(/3-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

13,7 g 4-(/9-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 172 bis 174° C aus Dimethylformamid/Methanol, erhalten durch Umsetzung von Phenoxyessigsäurechlorid und 4-/?-Aminoäthylbenzolsulfonamid-Natrium) werden in 19 ml 2n-Natronlauge und 50 ml Aceton suspendiert und bei 0 bis 5° C tropfenweise mit 4,8 g Cyclohexylisocyanat versetzt. Man rührt 3 Stunden bei Zimmertemperatur, verdünnt anschließend mit 150 ml Wasser und 50 ml Methanol, filtriert und säuert das Filtrat mit. verdünnter Salzsäure an. Der so erhaltene N-[4-(ß-Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff wird aus Methanol umkristallisiert und schmilzt bei 176 bis 177° C.

In analoger Weise erhält man:

N - [4 - (ß - Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 114 bis 116° C (aus Methanol),

N - [4 - (ß - Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N' - (4' - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 161⁰C (aus Methanol),

N - [4 - (Phenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 196 bis 197°C (aus Dimethylformamid/Wasser),

N - [4 - (Phenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 212 bis 213⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser).

N - [4 - (Phenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 197 bis 198°C (aus Dimethylformamid/Wasser),

65 N - [4 - (Phenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 194 bis 195°C (aus Dimethylformamid/Wasser),

N - [4 - (ß - Hydro - cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 184 bis 186° C (aus Methanol),

N - [4 - (ß - Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis 184⁰C (aus Methanol),

N - (4 - \_ß - (α - Phenoxy - propionylamido) - äthyl]-benzolsulfonyl)-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 158 bis 159° C (aus Methanol),

aus dem 4-(/?-Phenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt? 1 bis 173° C),

den N - [4 - (ß - Phenoxyacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 160 bis 161° C (aus Dimethylformamid/ Wasser);

aus dem 4 - (ß - iß - Pnenylpropionamido) - äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 165 bis 166,5° C),

den N - [4 - (ß - iß - Phenylpropionamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - η - butylharnstoff vom Schmelzpunt 129 bis 130,5°C (aus Methanol),

den N - [4 - (ß - iß - Phenylpropionamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 190,5° C(aus Methanol) und

den N - [4 - {ß - iß - Phenylpropionamido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C (aus Methanol);

aus dem 4 - {ß - Phenylpropionamidomethyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 131 bis 133° C),

den N - [4 - (ß - Phenylpropionamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C (aus Methanol) und

den N - [4 - (ß - Phenylpropionamidomethyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 193° C (aus Methanol/Dimethylformamid);

aus dem 4-(j?-4-Chlorphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 115 bis 118° C [roh]),

den N - [4 - (/3 - 4 - Chlorphenylacetamidoäthyl) - benzo 1-sulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 164 bis 166° C (aus Methanol) und

den N r [4 - (/? -4 - Chlorphenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (träns) vom Schmelzpunkt 180 bis 181,5°C (aus Methanol);

aus dem 4 - [/S - (ß - Phenylisobutyramido) - äthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 157 bis 160° C);

den N - [4 - {ß - iß - Phenylisobutyramido) - äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 163 bis 166°C (aus Methanol) und

den N - [4 - {ß - iß - Phenylisobutyramido) - äthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 187 bis 189°C (aus Methanol);

aus dem 4 -{ß- Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonamido (Schmelzpunkt 236 bis 237,5° C),

309 025/113

den N-[4-(/3-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 162 bis 163° C (aus Methanol),

den N-[4-(/?-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 204 bis 206⁰C (aus Methanol) und

den N-[4-(/3-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 205 bis 206° C (aus Methanol);

aus dem 4-(/?-4-Chlorcinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 214 bis 215°C),

den N-^-i/i^-ChlorcinnamoylamidoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 206 bis 208° C (aus Dimethylformamid/Wasser),

den N-l/H/iM-ChlorcinnamoylamidoäthylVbenzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans), vom Schmelzpunkt 225 bis 226° C (aus Dimethylformamid/Wasser) und

den N-[4-(/3-4-Chlorcinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunnkt 223 bis 224⁰C (aus Methanol/Dimethylformamid);

aus dem 4-[/9-(/S-Methylcinnamoylamido)-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 190 bis 192° C),

den N-[4-(jS-<|S-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-beijzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 169° C (aus Methanol),

den N-[4-(/3-</3-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 172 bis 174° C (aus Methanol),

den N-[4-(/9-</?-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 174 bis 175,5° C (aus Methanol) und

den N-[4-(/3-</5-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyO-N'-^-äthylcyclohexylHiarnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C (aus Methanol);

aus dem 4-[/S-(a-Methylcinnamoylamido)-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 207⁰C), .

den N-[4-(/?-<a-Methylcinnamoylamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 175 bis 177,5⁰C (aus Methanol);

aus dem 4-(/?-4-Methylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 160 bis 161° C),

den N-[4-(/9-4-Methylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 168° C (aus Methanol),

den N-[4-(/9-4-Methylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 175⁰C (aus Dimethylformamid/ Wasser) und .

den N-[4-(/9-4-Methylphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 195 bis 196,5⁰C (aus Dimethylformamid/Wasser) ;

aus dem 4-(/J-4-Chlorphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 159 bis 161°C),

den N-f/Kß^-Chlorphenoxyacetamidoäthyty-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 174 bis 176° C (aus Dimethylformamid/Wasser) und

den N-[4-(_JS-4-Chlorphenoxyacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 174° C (aus Methanol/Dimethylformamid);

aus dem 4-(/3-<a-Phenoxypropionarnido>-äthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 146 bis 147⁰C),

den N-[4-(ß-<a-Phenoxypropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C (aus Methanol),

den N-[4-(ß-<a-Phenoxypropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C (aus Methanol/Dimethylforamid) und

den N-[4-(/?-<a-Phenoxypropionamido>-äthyl)-benzolsulfonyl] -N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 209,5 bis 211,5° C (aus Methanol/ Dimethylformamid);

aus dem 4-(a-Phenoxypropionamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 145 bis 146° C),

den N-[4-(a-Phenoxypropionamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 176 bis 177° C (aus Methanol/Dimethylformamid) und

den N-[4-(a-Phenoxypropionamidomethyl)-benzol-. sulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 205 bis 206° C (aus Dimethylformamid/ Wasser);

aus dem 4-[/5-(y-Phenoxybutyramido)-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 168 bis 170° C),

den N-[4-(/S-<y-Phenoxybutyramido>-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 173 bis 175° C (aus Methanol) und

den N-[4-(/S-<y-Phenoxybutyrarnido>-(äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 154 bis 157°C (aus Methanol);

aus dem 4-(/S-Benzyloxycarbonamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 157 bis 158⁰C),

den N - [4 - (ß - Benzyloxycarbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 170,5° C (aus Methanol),

den N - [4 - (ß - Benzyloxycarbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 120 bis 122°C (aus Methanol) und

den N - [4 - (ß - Benzyloxycarbonamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 178 bis 179,5⁰C (aus Methanol);

aus dem 4-(Benzyloxycarbonamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 156 bis 157° C),

den N - [4 - (Benzyloxycarbonamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 171°.C (aus Methanol),

den N - [4 - (Benzyloxycarbonamidomethyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 185 bis 185,5°C (aus Methanol) und

den N - [4 - (Benzyloxycarbonamidomethyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 184 bis 186°C (aus Methanol);

aus dem 4-(ß-Phenylmercaptoacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 139 bis 142° C),

den N-OH/S-PhenylmercaptoacetamidoäthylVbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 151 bis 152° C (aus Methanol),

den N-[4-(;ö- Phenylmercaptoacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 124 bis 125° Q (aus Methanol),

den N-^-i/J-PhenylmercaptoacetamidoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 179 bis 180° C (aus Dimethylfarmamid/Wasser) und

den N-r^-^-PhenylmercaptoacetamidoäthyO-benzolsulfonyl]-N'-(4-äthylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 193 bis 194,5°C (aus Dimethylformamid/Wasser);

aus dem 4 - \_ß - (ß - Phenylmercaptopropionamido)-äthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 113 bis 115⁰C),

den N - [4 - (ß - </? - Phenylmercaptopropionamido)-äthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 160 bis 161° C (aus Methanol),

den N - [4 - (ß - (ß - Phenylmercaptopropionamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl)-harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 152 bis 153° C (aus Methanol) und

den N - [4 - (ß - </5 - Phenylmercaptopropionamido)-äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff (trans) vom Schmelzpunkt 150 bis 151° C (aus Methanol)}'

aus deni 4 - Iß - 4 - Chlorbenzylmercaptoacetamidoäthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 157° C),

den N-[4-(/3-4-Chlorbenzylmercaptoacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 139 bis 141⁰C (aus Methanol) und

den N-[4-(^-4-Chlorbenzylmercaptoacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 133 bis 134,5° C (aus Methanol);

aus dem 4-(/3-3-Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 125° C),

den N-[4-(/?-3-Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 190 bis 192° C (aus Äthanol/Wasser),

den N - [4 - (ß - 3 - Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 128 bis 130° C (aus Äthanol/Wasser),

den N - [4 - (ß - 3 - Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 170 bis 172° C (aus Äthanol/Wasser) und ·

den N - [4 - (ß - 3 - Methoxyphenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - äthylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 157 bis 159° C (aus Äthanol/ Wasser); ^6s

aus dem 4-(3-Methoxyphenylacetamidomethyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 140 bis 142° C),

den N-[4-(3-Methoxyphenylacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 202 bis 204° C (aus Äthanol/Wasser) und

den N-[4-(3-Methoxyphenylacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 184 bis 187°C (aus Äthanol/Wasser);

aus dem N-4-(/?-Phenylacetamido)-propyl-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 161° C),

den N - [4 - (ß - Phenylacetamidopropyl) - benzolsulfonyl[-N'-n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 179 bis 180° C (aus Methanol/Wasser) und

den N - [4 - (ß - Phenylacetamidopropyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harastoff vom Schmelzpunkt 186 bis 187°C (aus Methanol/Wasser);

aus dem N-4-(/3-</3-Phenyl>-propionamido-propyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 131° C),

den N - [4 - (ß - (ß - Phenyl) - propionamidopropyl)-benzolsulfonyl] - N' - (4 - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 165⁰C (aus Methanol/Wasser);

aus dem N-4-(ß- Phenoxyacetamide)-propylbenzolsulfonamid (Schmelzpunkt 172 bis 173° C),

den N-[4-(/?-Phenoxyacetamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 137° C (aus Methanol/Wasser);

aus dem N-4-(y-<a-Phenoxy)-propionamidopropyl)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 116 bis 117° C),

den N-[4-(y-<a-Phenoxy)-propionamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 148° C (aus Methanol/Wasser);

aus dem N-4-(/9-<a-Phenoxy>-propionamido)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 172° C),

den N-[4-(jS-<a-Phenoxy>-propionamidopropyl)-benzolsulfonylj-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 188⁰C (aus Äthanol) und

den N-[4-(ß-<a-Phenoxy>-propionamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-(4-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 180°C (aus Methanol/Wasser);

aus dem N-4-(/3-2-Chlorphenoxyacetamido)-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 121°C),

den N-[4-(/3-2-Chlorphenoxyacetamidopropyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 152° C (aus Methanol/Wasser).

Beispiel 2

N-[4-(j8-Phenyl-acetamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyiharnstoff

9 g N - [4 - (ß - Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-harnstoff (Schmelzpunkt 174 bis 176° C aus Dimethylformamid/Wasser, erhalten aus 4-(/3-Phenylacetamidoäthyl)-benzolsulfonamid und Kaliumcyanat) werden. mit einem Gemisch aus 250 ml Toluol, 30 ml Glykolmonomethyläther, 1,65 g Eisessig und 2,8 g.Cyclohexylamin 5 Stunden unter Rühren und Rückfluß erhitzt. Man engt das Reaktionsgemisch im Vakuum ein und behandelt den Rückstand mit 11 l%igem wäßrigem Ammoniak. Es wird über Kohle filtriert und das Filtrat angesäuert. Der als Rohprodukt erhaltene N-[4-(/?-Phenylacetamido-

äthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 176° C.
In analoger Weise wurden erhalten:

N - [4 - {ß - Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclooctylharnstoff vom Schmelzpunkt 178 bis 180° C (aus Methanol),

N - [4 - (jS - Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 140 bis 141°C (aus Methanol),

N - [4 - (ß - Phenylacetamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4'-methylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 183 bis 184° C (aus Methanol).

Beispiel 3

N-[4-(/?-4'-Chlorphenylacetamido-a-methyläthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

26,5 g 4 - [/? - 4' - Chlorphenylacetamido - α - methyläthyl]-benzolsulfonamid werden in 250 ml Aceton suspendiert. Unter Rühren setzt man 9,6 g fein gemahlenes Kaliumcarbonat zu und erhitzt 1 Stunde zum Sieden. Man tropft 2,5 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt unter ständigem Biegen 5 Stunden nach. Nach Abdestillieren des Acetons wird der Rückstand in Wasser aufgenommen. Man filtriert und säuert das Filtrat an. Der in einer Ausbeute von 21 g erhaltene N - [4 - (ß - 4' - Chlorphenylacetamido - α - methyläthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 180 bis 182° C.

Beispiel4

N-[4-(/S-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

Man löst eine Probe von 4,7 g N-[4-(/5-Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylthioharnstoff, hergestellt aus 4-(/S-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonamid und Cyclohexylsenföl, Schmelzpunkt 175 bis 176⁰C, in überschüssiger 1 n-Natronlauge, versetzt mit einem Überschuß 3%igem Wasserstoffperoxid und erhitzt kurz auf dem Dampfbad. Nach dem Erkalten filtriert man von abgeschiedenem Schwefel ab, klärt mit Kohle und säuert das Filtrat mit verdünnter Salzsäure an. Der in guter Ausbeute erhaltene N - [4 - (ß - Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 183 bis 184° C.

Beispiel 5

N-[4-(/S-Cinnamiylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyiharnstoff

55

4,6 g N - [4 - (ß - Cinnamoylamidoäthyl) - benzolsulfonyl] -N'- cyclohexylisoharnstoffmethyläther, hergestellt aus dem nach Beispiel 4 als Ausgangsmaterial verwendeten Thioharnstoff durch Umsetzung von Quecksilberoxid in Methanol bei 6O⁰C, Schmelzpunkt 133 bis 135° C, aus Methanol, wird einige Minuten auf dem Dampfbad mit 100 ml konzentrierter Salzsäure erhitzt. Die zunächst schmierige Masse erstarrt und wird alsbald kristallin. Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Methanol schmilzt der erhaltene N-[4-(/?-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff bei 183 bis 184°C.

Beispiel 6

N-[4-(y-Phenacetamido)-propylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

18 g 4-(y-Phenacetamido)-propylbenzolsulfonamid (Schmelzpunkt 167° C) werden mit 110 ml Aceton und 27 ml 2 η-Natronlauge versetzt und auf 0 bis 5° C abgekühlt. Unter Rühren tropft man bei dieser Temperatur 7 g Cyclohexylisocyanat ein. Nach beendigtem Eintropfen läßt man 3 Stunden weiterrühren und dabei durch Wegnahme des Eisbades die Temperatur auf 20°C ansteigen. Man säuert die Reaktionslösung an, entfernt das Aceton im Vakuum bei Zimmertemperatur und extrahiert den Rückstand mit l%igem Ammoniak. Das Extrakt wird angesäuert, der entstehende Niederschlag abgesaugt und aus Äthanol/ Wasser umkristallisiert (Schmelzpunkt 156° C).

Auf analoge Weise wurden erhalten:

N - [4 - (γ - Phenacetamido) - propylbenzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 167 bis 168⁰C (aus Äthanol),

N - [4 - {ß - Phenacetamido) - propylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 178⁰C (aus Äthanol),

N-[4-(ß-Phenoxyacetamide)-propylbenzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff vom Schmelzpunkt 181⁰C (aus Methanol),

N- [4-(y- Phenoxyacetamide) -propylbenzolsulfonyl]-N' - (4' - methylcyclohexyl) - harnstoff vom Schmelzpunkt 161 ° C (aus Äthanol),

N - [4 - (ß - Phenoxyacetamide) - propylbenzolsulfonyl]-N'-n-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 149° C (aus Äthanol). .

B e i s ρ i e 1 7 '·

N-[4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

32 g 4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 177 bis 178° C, hergestellt aus 4-Aminomethylbenzolsulfonamid und Phenoxyacetylchlorid) werden in 200 ml Aceton suspendiert. Dazu gibt man eine Lösung von 4 g Natriumhydroxid in 60 ml Wasser und tropft in die entstandene klare Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur 12,5 g Cyclohexylisocyanat ein. Man rührt 2 Stunden nach, versetzt den Ansatz, aus dem sich bereits Reaktionsprodukt ausgeschieden hat, mit Wasser und Salzsäure und saugt ab. Der N-[4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt nach, dem Umkristallisieren aus Methanol/Dimethylformamid bei 170 bis 172° C.

In analoger Weise erhält man:

N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-(4-isopropylcyclohexyl)-harnstoff vom Schmelzpunkt 180 bis 182° C,

N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-isobutylharnstoff vom Schmelzpunkt 140 bis 142° C.

1 443 ö /Ö

Beispiel 8

N-[4-{/?-(p-Methoxyphenylacetamido)-äthyl}-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

17,4 g 4 - [/? - (p - Methoxyphenylacetamido) - äthyl]-benzolsulfonamid (Schmelzpunkt 134 bis 135°C, hergestellt aus 4-(/3-Aminoäthyl)-benzolsulfonamid und p-Methoxyphenylacetylchlorid) werden in 200 ml Aceton gegeben und mit der wäßrigen Lösung von 2 g Natriumhydroxid versetzt. Man gibt noch so viel Wasser zu, daß etwa klare Lösung entstanden ist, tropft unter Rühren 6,5 g Cyclohexylisocyanat zu und rührt 2 Stunden nach. Die entstandene Trübung wird abgesaugt, das Filtrat mit Wasser und Salzsäure versetzt und das so isolierte Produkt aus Äthanol umkristallisiert. Der N - [4 - {ß - (p - Methoxyphenylacetamido) - äthyl} - benzolsulfonyl] - N' - cyclohexylharnstoff schmilzt bei 166 bis 168 ⁰C.

In analoger Weise werden erhalten:

N - [4 - {ß - (p - Methoxyphenylacetamido) - äthyl}-benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 131 bis 133° C,

N - [4 - (p - Methoxyphenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexyIharnstoff vom Schmelzpunkt 192 bis 194° C,

N - [4 - (p - Methoxyphenylacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-butylharnstoff vom Schmelzpunkt 171 bis 173°C.

Beispiel 9

N-[4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

19 g N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-methylurethan (Schmelzpunkt 163 bis 165°C, hergestellt aus 4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonamid und Chlorameisensäuremethylester in Gegenwart von Natriumcarbonat in Aceton) werden mit 5 g Cyclohexylamin im ölbad erhitzt, bis eine klare Schmelze entstanden ist (Schmelzpunkt 150 bis 160⁰C), aus der Methanol entweicht. Man hält die Temperatur auf 140 bis 150⁰C, kühlt nach Beendigung der Reaktion und kristallisiert das Reaktionsprodukt aus Methanol/Dimethylformamid um. Der N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl] N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 170 bis 172°C.

Beispiel 10

N-[4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

9 g 4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonylharnsto ff (Schmelzpunkt 169 bis 171°C, hergestellt aus 4-(Phenoxyacetamidomethyl)-benzolsulfonamid und Kaliumcyanat) werden in einem Gemisch aus 300 ml Toluol und 30 ml Monomethylglykol mit 1,65 g Eisessig und 2,8 g Cyclohexylamin 5 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Anschließend engt man im Vakuum ein, verreibt den Rückstand mit Alkohol und kristallisiert das Reaktionsprodukt nach dem Absaugen aus Methanol/Dimethylformamid um. Der N - [4 - (Phenoxyacetamidomethyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff schmilzt bei 170 bis 172° C.

Beispiel 11

N-[4-(/9-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff

7,35 g N-N-Diphenyl-N'-cyclohexylhamstoff und 8,8 g Natriumsalz des 4-(/?-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonamids werden in 50 ml Dimethylformamid suspendiert und unter Rühren 6 Stunden auf 100° C erhitzt. Man verdünnt danach die klare Lösung mit etwas Wasser, macht mit verdünnter Natronlauge alkalisch und schüttelt 2mal mit Äther aus. Die wäßrige Phase wird über Kohle filtriert und angesäuert. Der ausgefallene N-[4-(/?-Cinnamoylamidoäthyl)-benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff wird abgesaugt und aus Dimethylformamid/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 182 bis 184° C.

Beispiel 12

N-^-i/S-PhenylmercaptoacetamidoäthylJ-benzolsulfonylJ-N'-cyclohexylharnstoff

3,2 g N - [4 - {ß - Aminoäthyl) - benzolsulfonyl]-N'-cyclohexylharnstoff werden in 5 ecm 2 n-Natronlauge gelöst. Dazu tropft man 2,13 g Phenylmercaptoacetylchlorid und erwärmt 5 Stunden auf 40⁰C. Das Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und in verdünntem Ammoniak gelöst. Nach dem Filtrieren wird mit verdünnter Salzsäure ausgefällt. Ausbeute 85%, Schmelzpunkt 148 bis 149°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.

307 035

Claims

Patentansprüche:

1. Benzolsulfonylharnstoffe der allgemeinen Formel

X—CO—NH-Y

in der

Z Wasserstoff, oder Chlor, eine Methyl- oder Methoxygruppe,

X eine Methylen-, gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen- oder Vinylen-, eine Propylengruppe, eine Oxyäthylen- oder Thioäthylen-, eine Oxypropylen- oder eine gegebenenfalls methylsubstituierte, über ein O- oder S-Atom mit dem übrigen Molekül verbundene Methylengruppe,

Y eine Methylengruppe — gegebenenfalls methylsubstituierte Äthylen- oder Propylengruppe und

einen n-Butylrest, einen in 4-Stellung durch Methyl, Äthyl oder Isopropyl substituierten Cyclohexylrest oder einen C₆-C₈-Cycloalkylrest darstellt, sowie deren physiologisch verträglichen Salze.