DE1518627A1 - Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroiden - Google Patents

Description

XU-L U.CU

meldungsunterlagen - uns. Zeichen: 20 259-BR/i'o

CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIZ)

Patentanmeldung P 15 18 627.3

Case 5^Jl23/l+2/E
Deutschland

Verfahren zur Dehydrierung von A-Nor-B-homosteroiden.

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Verfahren zur Dehydrierung der Ringe A und B von 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden, sowie der 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die genannten Steroide, welche gemäss folgendem, vereinfachtem Partialformelschema auch in tautomeren Enolformen vorliegen können,

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Neue Unterlagen (au 7 s 1 At». 2 Nr. 1 satz 3 des Ändw^ge·. v.

O " O ' OH

ungemein leicht und selektiv Halogen oder unterhalogenige Säure an das ß-Diketonsystem anlagern. Das erhaltene
Halogenierungsprodukt kann leicht dehydrohalogeniert werden und man erhält so vorwiegend die neuen Δ -3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroide oder die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen. Die angeführten Reaktionen können z.B. im folgenden, vereinfachten Partialformelschema veranschaulicht werden:

Br,

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-HBr

Das erfindungsgemasse Verfahren ist somit dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3.»6-Dioxo-A-nor~B-homo-steroid, oder das 1-Dehydroderivat dieser Verbindungen mit einem Halogen, einer unterhalogenigen Säure oder einer diese Stoffe abgebenden Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt in bekannter Weise, gegebenenfalls nach Isomerisierung, dehydrohalogeniert.

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BAD

Die Ausgangsstoffe für das neue Verfahren gehören vorzugsweise der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-,Spirostan- und Cardanolidreihe sowie den entsprechenden 19~Nor~Eeih3n an. Sie können einen oder mehrere zusätzliche Suostituenten im Ringsystem und in der Seitenkette aufweisen. Solehe sind beispielsweise freie oder funktionell abgewandelte Hydroxy- oder Ketogruppen, z.B. Acyloxygruppen von Carbonsäuren mit höchstens 20 Kohlenstoffatomen., wie Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppen, niedere AUcoxy-, wie Methoxy- oder Aethoxygruppen, die Tetrahydropyranyloxygruppe oder niedere Alkylendioxy-, wie Methylendioxy-, Aethylendioxy- oder Propylendioxygruppcn, weiter niedere aliphatische Kohlenwasserstoffreste, z.B. niedere Alkyl-, Alkylen-, Alkenyl- oder Alkinylgruppen, wie Methyl-, Aethyl-, Propyl-, Methylen-, Vinyl-, Allyl-, Aethinyl- oder Propargylgruppen, oder Halogen-, wie Fluoroder Chloratome. Aueh können die Ausgangsstoffe eine oder mehrere zusätzliche Doppelbindungen enthalten. Bevorzugte Ausgangsstoffe sind die der Formeln

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— ^Cl ·-

CH₂-R₈

G=R₇

worin R₁ für ein Wasserstoffatom oder eine α- oder ß-ständige Niederalkylgruppe,.R„ für zwei Wasserstoffatome, eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffatom und eine α- oder ß-ständige Niederalkyl- oder freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen R,. für eine Oxo- oder Niederalkylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder verätherte ß-ständige Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, R^ für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R,- für zwei Wasserstoffatome, eine Oxogruppe oder ein Wasserstoffatom und eine α- oder ßständige freie oder veresterte Hydroxygruppe, R^ und Rn für ein Wasserstoffatom oder eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe, R₇ für eine Oxor oder Niederalkylendioxygruppe oder ein Wasserstoffatom und eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder R> + R₇. und R₇ + Rg zusammen je für eine Methylendioxygruppe stehen, die 9(11)-Dehydroderivate der 11-unsubstituierten Pregnane, sowie die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen-. Speziell genannt seien die folgenden Ausgangsstoffe : 3,6,17-Trioxo-A-nor-B-homo-androstan,

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3,β-Dioxo-17ß~hydroxy-A-nor-B-homo-andrestan, 3, 6-Dioxo-17ß-hydroxy-17a-methyl-, -athyl-, -propyl-, -vinyl-, -allyl-* -äthinyl-, -propargyl- oder -trifluorpropargyl-A-nor-B-homo-androstan, 3j6-^Di^oxo~7aa-methyl-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan, 3,6-Dioxo-7aa,17a-dimethyl-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-androstan, 3ί6-Dioxo-7aα-methyl-17ct-äthinyl-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-andro5tan sowie die entsprechenden 19-nor-Androstane und die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen, weiter 3>6,20~Trioxo-Ä-nor-B-homo-pregnan, 3j6-Dioxo-20-hydroxy-A-nor-B-homo-pregnan, 3,6,20-Trioxo-17a-hydroxy-A-nor-B-hortio-pregnan, 3,6,20-Trioxo-17a,21-dihydroxy-A-nor-B-homo-pregnan, sein Bismethylendioxyderivat und die 9(11)-Dehydroverbindung davon, 3,6,20-Trioxo-21-hydroxy-A-nor-B-homo-pregnan und sein 20-Aethylenlcetal, 3,6,20-Trioxo-löa^^a-dihydroxy-A-nor-B-homo-pregnan, 3,6,20-Trioxo-llß,17a,21-thihydroxy-A-nor-B-homo-pregnan sowie die entsprechenden 1-Dehydroverbindungen und die Ester der genannten Hydroxyverbindungen der Androstan-, 19-nor-Androstan- und Pregnanreihe, vorzugsweise solche der eingangs genannten Carbonsäuren.

Als Halogen verwendet man für das erfindungsgemässe Verfahren vorteiIMffe Chlor und Brom, es können jedocfc auch die übrigen Halogene verwendet werden. Als Halogen-abgebende Verbindungen kommen anorganicofte oder organische Halogendonatoren in Frage, z.B. Jodchlorid oder

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BAD Ä

-bromld, Chlortrifluorid, Perch!orylfluorid, Schwefeloder Dischwefeldichlorid oder -dibromid, Schwefeltetrafluorid, Pyridiniumhydrochloridperchlorid, Pyridiniumperbromld, PhenylJodidchlorid, Dioxandibromid oder Oktachlorcyclopenten.

Von den unterhalogcnigen Säuren können z.B. unterchlorige und unterbromige, Säure direkt verwendet werden; man setzt sie jedoch vorteilhaft in Form ihrer funktionellen Derivate ein. Solche sind beispielsweise niedere Alkyl'- oder Aralkylhypohalogenite, wie tert.-Butyl-hypochlorit oder Benzylhypobromit,. Acylhypohalogenite, wie Trifluoracetylhypobrömit oder Acetylhypojoditj, oder N-Halogen-Garbon- oder -sulfonsäureamide oder -imide, wie N-Chlor- oder -brom-acetamid, N-Brom- oder -Jod-succinimid,.N-Chlor-urethan oder Benzolsulfodibromamid.

Die erfindungsgemässe Umsetzung mit den genannten "Verbindungen wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere einem haiogenierten Kohlenwasserstoff, wie Tetrachlorkohlenstoff oder Pluortrichlormethan,.einem Aether, wie Diäthyläther,. Tetrahydrofuran oder Glykoldiäthyläther,einem Dialkylformamid oder -sulfoxyd,. wie Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxyd, ferner einem tertiären Alkohol, wie tert*-Butanol, oder einer Carbonsäure, wie· Essigsäure,. zweckmässig bei niederer Temperatur, in. An- oder'Abwesenheit von Katalysatoren

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und/oder Inertgasen durchgeführt.

Die erhaltenen 5-Halogenverbindungen isomerisieren leicht, insbesondere in saurem Milieu., und man erhält zum überwiegenden Teil 3J6-Di.oxo-7-halogen-A-nor-B-homo-steroide. Als Säuren kommen hierfür insbesondere Halogenwasserstoffsäuren in Frage., es können jedoch auch andere anorganische oder "organische Säuren in Gegenwart von Halogenidionen verwendet werden. Zumal die gebildeten primären Halogenierungsprodukte, beispielsweise die 3~O^xo~5j6-dihalogen-6-hydroxy-A-nor-B-ho.mo-steroide, leicht Halogenwasserst off säure abspalten, kann die Isomerisierung der daraus entstandenen-3,6-Dioxo-5-halogen-A-nor-B-homo-steroide zu den 3,6-Dioxo-7-halogen-A-nor-B-homo-steroiden auch spontan erfolgen.

Die Isomerisierungsprodukte werden sodann in an sieh bekannter Weise dehydrohalogeniert. Auch die primären Halogenierungsprodukte können in Gegenwart von Halogeaidionen

7
direkt zu den Δ -^,ö-Dioxo-A-nor-B-homo-steroiden dehydrohalogeniert werden. Vorteilhaft verwendet man hierfür Dialkylformamide z.B.».' Dimethylformamid, in Gegenwart von Lithiumhalogenide!!/ wie Lithiumchlorid, gegebenenfalls mit einem Zusatz von Lithiumcarbonat.

909848/ΤΛ33 SAD

Die verfahrensgemasse Isomerisierung und Dehydrohalogenierung, die unter Umständen auch gleichzeitig erfolgt, wird in An- oder Abwesenheit geeigneter Lösungs- bzw. Verdünnungsmittel oder Reaktionsbeschleuniger, bei tiefer, ' gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, in offenem oder geschlossenem Gefäss unter Druck und/oder einem Inertgas durchgeführt.

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BAD ORIGtNAi .

Als neue Verfahrensprodukte erhält man die Verbindungen der folgenden, vereinfachten Partialformeln:

und

bzw. deren tautomere Formen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls neu, nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise nach den Verfahren unserer Anmeldungen G.Nr. C 29441, G.Nr. C 334o8, G.Nr. C 33409 und G.Nr. C 34186. Zweckmässig stellt man die eingangs als besonders wertvoll bezeichneten Ausgangsstoffe her.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die verfahrensgemass erhaltenen 7-Dehydroverbindungen sowie alle Halogen-haltigen Zwischenprodukte. Sie sind neu und stellen zum Grossteil phamakologisch wirksame Verbindungen dar. So zeigen beispielsweise die Ver-

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fahrensprodukte und die 7-Halogenverbindungen der Androstan- und 19-nor-Androstanreihe insbesondere anabole, gesta gene bzw. ovulationshemmende und anticholesterinämische Wirkung, die der Pregnan- und 19-nor-Pregnanreihe progestative, ovulationshemmende und Nebennierenrindenhormon-Wirkung und die der Cholestan- und 19-nor-Cholestanreihe anticholesterinämische Wirkung. Gegebenenfalls erhaltene Verbindungen der Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cardanolidrelhe können, wenn erwünscht, nach an sich bekannten Methoden in die pharmakologisch hochwirksamen Verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe übergeführt werden, beispielsweise auf acylolytischem, oxydativem und/oder mikrobiologischem Weg. Besonders wertvolle Verbindungen stellen die aus den eingangs hervorgehobenen Ausgangsstoffen hergestellten Zwischen- und· Endprodukte dar. ■

Die neuen Verbindungen können z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze in _t Mischung mit einem für die ehterale,. parenteral© oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desseiben kommen=solche Stoffe in· Frage* die mit den neuen-Verbindungen ni;oht· reagieren, wie 2.B. Wasser,. Gelatine, Laktose, Stärke,. Stearylalkohol,. Magnesiurastearat;,. Talk,, p-flanzliöhe· Gele,; Benzylal-

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BADORtGlNAt '

kohole, Gummij Propylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte .Arzneimittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.B. als Tabletten/Dragees,. Kap seln, Salben, Cremen oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert ünd/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabili-sierungs-, Netz- oder Emulgiermittel., Lösungsvermittier oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer« Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die phar-ma-seutisöhen Pi^parate werden nach -übliclisn Methoden gewonnen» ■

Die neuen -Verbindungen- können aucii in der Tier«· medizin _s z.Bc in einer der oben genannten Formen_soaer in Form von Futtermitteln oder von Zusatzmittein für Tier» futter verwendat werden» Dabei werden z.B» die tibliciieii Streck- und VerdünnungsBiittel bsw«. Put-torinittel angewsE-det. "

-Die folgenden Beispiele erläutern die'Erfindung, ohiae si© jedoch in irgendeiner Hinsiofet einzusohr-änken« Die-Temperatur-t:.n sind in Celsiusgraden angegeben.

9 0 98 4 a/1:4 33 BADORfGlNAt

* ■ . - ' Beispiel 1 : ■ -

■ ' Zur Lösung von 200 mg 3,6-Dioxo-A-nor-B-homo-cholestar in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff tropft man innert 5 Minuten 2 ml einer 0,5-ro. Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff, wobei gegen Ende der Bromzugabe Bromwasserstoff entweicht. Nach 2 Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsge-■ misch mit Wasser und Aether versetzt, die organische Schicht mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.

■ ■ Das- erhaltene rohe 3,6-Dioxo-7^-brom-A-nor-B-homocholesten (245 mg) wird ohne weitere Reinigung in 5 ml Dimethylformamid gelöst, die Lösung mit je 600 mg wasserfreiem Lithiumbrömid und Lithiumcarbonat versetzt und 5 1/2 Stunden unter Ueberleiten von Stickstoff bei 110° gerührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch verdünnt man mit Wasser, extrahiert es mit Aether, wäscht den Extrakt mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet ihn und dampft ihn ein. Der Rückstand (195 mg) wird zweimal aus Aether^ Methanol urakristallisiert und-liefert 120 mg kristallines Δ -Jjo-Dioxo-A-nor-B-homo-cholesten vom F. 108-110 . Als Nebenprodukt (ca. 10-^15 %) wird durch Chromatographie der Mutterlaugen an Silicagel das bei 9^-9^' schmalzende Δ*- ^»o-Dioxo-A-nor-B-homo-choiesten erhalten.

90S848/U33 PAD ORJöfNAt,

■'··'.·■ '"_.-'. . Beispiel 2 :

200 mg 3^6—Dioxo-lTß-acetoxy-A-nor-B-homoandrostan werden In 5 nil Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Rühren Innert;5 Minuten mit 2,15 ml einer 0,5-m. Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach 5 Minuten Stehen bei 20° wird die Reaktionslösung mit Wasser und Aether verdünnt, die organische Schicht mit Wasser, Natriumblcarbonatlösung und erneut mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe Bromierungsprodukt (251 mg), das zur Hauptsache aus .^,

androstan besteht und im IR-Spektrum im Bereiche von 6-6,3 eine komplexe, breite Absorptionsbande aufweist, wird ohne Reinigung in.'5 ral Dimethylformamid gelöst, mit 600 mg Lithiumchlorid versetzt und unter lieberleiten von Stickstoff 4 Stünden bei 110° gerührt. Die Aufarbeitung gemäss Beispiel 1 liefert 191 mg.des rohen Δ'-3,6-Dioxo-17ß-acetoxy· . A-nor-B-homo-androsteri. Fach Umkristallisieren aus Aether-.Methanol werden 146 mg der genannten Verbindung* vom P. '" ■ l40,- 144, die noch Spuren des ά -Isomeren enthält, ge-

In;an&l0gei* "Weis© ileferD das Propioaat.

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^: BAD ORIGINAL

oder Cyclopentylpropionat des >,6-Dioxo-17$-hydroxy«-A-nor-E-hemo-androstans~ oder -östrans und 3,6-Dioxo~17ß-hydroxy-ITa-methyl-A-nor-B-homo-androstanSi-östrans oder die entsprechenden 1-Dehydro-Verbindungen die .erwünschten-¹O;* 7§-BroiS- und Δ -Dehydro-Terbindungen.

Beispiel Js

200 mg 3_i6_J20~Trioxo-17a-acetoxy-Ä»nor-B-homo- ■ pregnan löst man in einem Gemisch von 1 ml Methylenchlorid und 10 ml Tetrachlorkohlenstoff. Die Lösung wird unter Rühren mit 2 ml einer 0.,5-nu Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff versetzt. Nach IC Minuten Stehen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemiseh mit-Wasser "und. Aether verdünnt. Die organische- Lösung wäscht man nacheinander mit Natrium,™ •bicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Das rohe, farblose und kristalline 3j6/20~Trioxo-7^~brom~17a~acetoxy-A-nor-B-homo-pregnari (283 mg) löst man anschliessend in 6 ml Dimethylformamid und erwärmt nach Zugabe von 600-mg Lithiumbromid die erhaltene Lösung h Stunden unter Stickstoff auf 110°. Die anschliessenäe übliche Aufarbeifeung liefert 192.mg des rohen kristallinen Δ -3*6.,-20-Trioxo-17a-acetoxy-A-nor-B-horRO-pregn©ni"ii. Durch chromatographische Reinigung an Silicagel werden neben 50 mg des entsprechenden Δ'..-Isomeren vom F. I97 - 198⁰ 100 mg

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reine"Verbindung isoliert. Die Verbindung weist im UV-Spektrum Maxima bei 24J und 230 πμ auf, die nach Zugabe

• ■ \

von Kaiiusnhydroxyd nach den Wellenlängen 232 und 355 W

¥@aa 'man in analoger Weise das 3,6,20

oder ■=19=nor-pregnan_> das 3,6,20

das 3,6,11,20-

bssw.

ssis •17J20's2ö.,:21«Bism©-thyleridioxyderivati_i das 17-Propionat, • «Va-lerianat^--Phenylpropionate -Capronat oder »Decanoat,

di©;©atsprgcheuden 19^t-nor-¹/e?bindungen und 1-Dehydroderivate all.disser"Verbindungen umsetzt_it erhält man die entsprechen- | Δ'°Dehydro«Ä-~nor-B^homo-steroide.

■ Beispaiel K %

·'■'*■ ι *' ■

-"■" '" " Eise Lösung von 1 g Ä^-Jjö

ohole'sten in 25 ml Te'craohlorkohlenstoff wird innert 2 Minuten -mit-10 ^l ■ einer Q^ 5-=m. Bromlösung in Tetrachlorkohlenstoff .versetzt--und. ansohliessend 45 Minuten bei Bauratemperatur* gerührt = 'Das Realrtlonsgemlsoh verdünnt man mit'A'&Gtiew-".und- Masser., wäscht die organische Lösung nach- ©inander'pi^,Matriuffibioarbonatlösung und Wasser, trocknet ■un4_; ^:"daaipt.;-si@" IaI-VaIcUUnI₁ ein; _; Aus '.dem erhaltenen Rohprodukt

■s ■: \-

BAOORIGiNAL

(I,4 g) werden durch ümlösen aus Aether 965 mg (entsprechend 80 % der Theorie) reines Bromierungsprodukt vom F.· 148-150° gewonnen. ■ " ' .

"■·... 300 mg desselben

werden in 6 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von 600 mg Lithiumbromid 4 Stunden unter Stickstoff auf 110° erwärmt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch versetzt man mit Wasser, extrahiert'es mit Aether, wäscht die organische Lösung neutral, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Dabei

17

werden 25.0 mg des rohen, kristallinen Δ . -Jjo-Dioxo-A-nor-B-homQ.-cholestadiens erhalten» IR-Banden u-.a. bei 3*43, 6,02, 6,22, 8,26, 11,5 und ία,9 μ. '·"·.-

• Beispiel 5 :

; 200 mg 3,6-Dioxo-17ß-acetoxy-A-nor-B-homo-östran werden in 4 ml Aether gelöst und nach Zugabe von 0,2 ml einer 7,75 #igen wässrigen Perchlorsäurelösung unter Rühren bei Raumtemperatur mit 78 mg N-Bromacetamid versetzt. Nach weiteren 15 Minuten Rühren bei 20° verdünnt man das Reaktionsgemisch mit Wasser ufü Aether, wäscht die organische Lösung nacheinander mit 10 j&Lger Kaliumiodid- und Thiosulf at lösung j» mit Natriumbicarbonai lösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Das erhaltene Roa-

9.09 84 8/H33 BAD OBlGJNAt.

produkt (237 ^ms)s das zur Hauptsache aus 3,6-Dioxo-7l~ brom-17ß-acetoxy»A-nor-B-homo-östran besteht, wird ohne Reinigung in 5 ml Dimethylformamid gelöst. Die Lösung versetzt man mit βΟΟ mg Lithiumbromid und 6öö mg Lithiumcarbonat und erwärmt sie unter Rühren und üeberleiten von Stickstoff 7 Stunden auf 110°. Die Aufarbeitung und anschliessende chromatographische Reinigung an Silicagel liefert 93 mg Δ'^,ß-Dioxo-^ß-acefcoxy-A-nor-B-homo-östren, das im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 5,8, 6,Qk, 6,2k, 9,18, 9,65 und 11,4θμ aufweist.

- Beispiel 6 ;

Die Lösung von 4,8 g 3,6-Dioxo-17a-methyl-17ßhydroxy-A-nor-B-höino-androstan in 50 ml Eisessig wird unter Rühren bei 20^ö innert 2 Minuten mit 49 ml einer 0,6l5-n. Bromlösung in Eisessig versetzt. Das Reaktionsgemisch gibt man änschliessend auf Wasser, rührt ca. 10 Minuten, saugt das angefallene Produkt ab und wäscht es mit Wasser. Der Rückstand wird in Aether~Methylenchlorid-(5;l) aufgenommen und die erhaltene Lösung mit Wasser, verdünnter Natriumbi-. carbonatlösung und erneut ijiifc Wasser gewaschen, getrocknet und ini Wasserstrahl vakuum eingedampfte Man erliält f5_£3 E rohes kristallines J>-6

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BAD ORIGINAL

nach zweimaligem TJmIösen aus Methylenchlorid/Aether bzw. Methanol bei 107-109° _<unter Zersetzung schmilzt und im IR.-Spektrum u.a. Banden bei 2,76, 5,75, 6,00, 7^0* 9*10, 9,70, 10,85 und 11,50μ aufweist.

Beispiel 7 ?

2,2 g 3,.6-Dioxo-5-brom-17a-methyIrl7ß-liyäroxy-&-

nör-B=hofflo-andro"stan werden mit 8,0 g LithiiasörosHiä in 8θ ml Dimethylformamid 6 Stunden unter Rühren miö üebsi-lel von Stickstoff auf 100° erwärmt. Die abgekühlte Reaktionsmischung .wird 'auf Wasser gegossen und mit Methylenehloriä·*- Aether extrahiert. Die mit Wasser und Natriumbicarbonaf neutral gewaschene und mit Natriumsulfat getrocknete organische Lösung liefert nach Eindampfen ini.Wasserstrahlvakuum 1,095 g eines amorphen Rohproduktes, aas zwecks Auftrennung an Silicagel chroraatographiert wird» Durch Siuleran mit

7 Benzol-E5sigester-{93* 5) erhält man 510 Big rsinss Δ -3,6-Dioxo-17a-methyl-17ß-hydroxy~A-nor--B-homo-anär-o sten

P. 155-X57 .Mit Benzol-Essigester-(9il) folgsa Mischfrak tionen und anschliessend 360 mg Δ -3-,6~Dioxo-17a-niethyl-17ß-hydroxy-A-nor-B-homo-androsten. ~ -

"90 9:848/.U 3*3

BAD ORtGINAl,

Claims (16)

- 20 Patentansprüche ; I 5 18627

1. · " Verfahren zur Dehydrierung der Ringe A und B von 3,,6-Dioxo-A~nor-B~homo-steroiden, sowie der 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein 3.»6-Dioxo-A-nor-B-homo-steroid oder das 1-Dehydroderivat dieser Verbindungen mit einem Halogen, einer unterhalogenigen Säure oder einer diese Stoffe abgebenden Verbindung umsetzt, das Reaktionsprodukt in bekannter Weise,, gegebenenfalls nach Isomerisierung, deltydrohälogeniert»

2» Verfahren nach Anspruch I₅ dadurch gekennzeichnet _s dass raan als Halogen Chlor oder Brom verwendet»

3» Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet s, dass man als Halogen-abgebende Verbindungen anorganische oder organische Halogendonatoren verwendet*

4. Verfahren nach Anspruch l_s dadurch gekennzeichnet^₁ dass man als unterhalogenige Säuren, unterchlorige und

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• unterbromige Säure verwendet.

5· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» dass man als unterhalogenige Säuren abgebende Mittel · Alkyl- oder Aralkylhypohalogenite,.Acylhypohalogenite oder N-Halogen-carbon- oder -sulfonsäureamide oder -imide verwendet.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung in.einem halogenierten Kohlenwasserstoff durchführt.

7« '"■" Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung in einem Aether, einem Dialkylformamid oder -sulfoxyd, einem tertiären Alkohol oder einer Carbonsäure durchführt.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-7* dadurch gekennzeichnet, dass man die Halogenierung bei niederer Temperatur durchführt. '

9. Verfahren-nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen 5-Halogenverbindungen in saurem Milieu isomerisiert.

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10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass man als Säuren Halogenwasserstoffsäuren oder andere anorganische oder organische Säuren in Gegenwart von Halogenidionen verwendet.

11. Verfahren nach den Ansprüchen 1-10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Isomerisierungsprodukte mit anorganischen oder organischen Basen dehydrohalogeniert.

12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-8, dadurch gekennzeichnet,, dass man die erhaltenen 5-Halogenverbindungen direkt in Gegenwart von Halogenidionen dehydrohalogeniert.

13· Verfahren nach den Ansprüchen 11-12, dadurch gekennzeichnet, dass man Dialkylformamide in Gegenwart von Lithiumhalogeniden, gegebenenfalls auch Lithiumcarbonat, verwendet.

14. , Verfahren nach den Ansprüchen 1-13, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Androstan-, Pregnan-, Cholan-, Cholestan-, Spirostan- und Cärdanolidreihe sowie der entsprechenden 19-Nor-Reihen verwendet.

909848/U 3 3.

15.

- 2 J) -

Ί 518627·

Verfahren nach den Ansprüchen 1-1S, dadurch gekennzeichnet, dass man Ausgangsstoffe der Formeln

2 und

-verwendet, worin R, .für ein Wasserstoff atons ©«Sei» eine a- oder ß-ständige Niederalkylgruppe, E₂ für zwei Wasserstoffatome, eine Methylengruppe oder ein Wasserstoffafcom und eine α- oder β-ständige Nie.deralkyl- oder freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen H, für eine Oxo- oder Hiederalf kylendioxygruppe oder eine freie, veresterte oder- veräther-■ te ß-ständige Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom oder einen niederen aliphatischen Kohlenwasserstoffpesfc^ R^ für', ein-Wasserstoffatom.oder eine Msth^s^upS)^, X, i? Wasserstoff atome, eine Oxogruppe oder ein Mase^p und eine.α- oder ß-ständige frei© oder veyestog¹^ gruppe, Rg und Rg für--ein Wasserstoff atom oöei? eine frei© _s veresterte oder .verätherte Hydroxygruppen E„ für sine Oxo=» oder .Niederalkylendioxygruppe oder ein Wasser stoff atom und. eine freie oder veresterte Hydroxygruppen oder Sg + R

R^ + Rg zusammen ^e für .eine Methylendioxygruppe ^

die 9(ll)-Dehydr'oderivate der ll-unsubstituierten Pregnane

sowie· die 1-Dehydroderivate dieser Verbindungen.

BAD ORIGIfslAL

Anlüge ζω) öchreibyn an das Doutscho Patentamt vom 5· September in Sachen der Patentanmeldung C 34 993 IVb/i2o CIBA AG., Basel / Schweiz - unser Zeichen» 20 2^9 -

16. A-Nor-B-homo-androstane und '-pregnane der Teilformeln

und

worin R^ für Wasserstoff oder Methyl steht, bzw. deren tautomere Formen.

90984 8/ U 3 3-