DE1494939B2

DE1494939B2 - Implantationsmatenal fur Prothesen zum Ersatz von Arterien und anderen Korper safte enthaltenden Bahnen und Hohlorganen und Verfahren zu dessen Herstellung

Info

Publication number: DE1494939B2
Application number: DE19631494939
Authority: DE
Inventors: Der Anmelder Ist
Original assignee: Buddecke, Eckhart, Prof Dr , 4400 Munster
Priority date: 1963-06-11
Filing date: 1963-06-11
Publication date: 1972-03-02
Also published as: US3400719A; DE1494939A1

Description

Für den Ersatz erkrankter oder funktionsuntiichtiger Arterien mit Hilfe eines chirurgischen Eingriffes werden Prothesen aus Kunststoff verwendet. Die beim Menschen oder Versuchstier eingepflanzten KutiststofTprothesen müssen völlig oder so weitgehend undurchlässig für Körperflüssigkeiten sein, daß ein Durchtritt von Blut oder Körpersäften nach der Überpflanzung (Transplantation) nicht stattfindet oder in geringen Grenzen bleibt. Die mangelnde Porosität dieser Kunststoffprothesen verhindert jedoch eine durch Um- und Durchwachsung erfolgende Eingliederung in den Empfängerorganismus, so daß die für längere Zeit angestrebte Funktionstüchtigkeit der Kunststoffprothese nicht erreicht wird. Prothesen mit höherer Porosität, die das Endergebnis verbessern, müssen wegen der akuten Gefahr großer Blut-ίο bzw. Flüssiskeitsverluste durch Imprägnierung mit einem geeigneten Material abgedichtet werden. Von dem zur Imprägnation verwendeten Material ist zu fordern, daß es für den Empfängerorgariismus unschädlich ist, mechanische Festigkeit b.-,itzt, primär unlöslich in Blut- und Körpersäften ist, jedoch vom Empfängerorganismus innerhalb eines bestimmten Zeitraumes aufgelöst (resorbiert) und durch ein neugebildetes Gewebe ersetzt wird.

Es bind bereits Verfahren zur Imprägnierung poröser Kunststoffarterien bekannt, bei denen das benutzte Imprägnationsmaterial die beschriebenen Forderungen nur unvollkommen erfüllt. So verwendet ein Verfahren wasserlösliche Gelatine, die in einer erwärmten Lösung auf die Kunststoffprothesen durch Eintauchen aufgebracht, getrocknet und durch vierstündiges Erhitzen (auf 140 C) denaturiert und damit unlöslich gemacht wird. Bei einem anderen Verfahren wird wasserlösliche Gelatine mit einer thiolgruppenhaltigen chemischen Verbindung zur Reak-

tion gebracht, nachfolgend durch Oxydation der Thiolgruppen zu Disulfidbrücken vernetzt und dadurch in eine wasserunlösliche Form überführt. Auch die Verwendung von Kollagen — einem tierischen Eiweißkörper — als Imprägna'iionsmateria!

wurde beschrieben. Bei diesem Verfahren wird eniweder gewöhnliches, unlösliches Kollagen tierischer Herkunft oder ein durch Gerben mit verschiedenen Chemikalien in seinen natürlichen Eigenschaften stark verändertes Kollagen verwendet.

Alle bisherigen zur Imprägnierung benutzten Materialien und Verfahren weisen Mangel auf, die sich z. B. auch bei der Überpflanzung der imprägnierten Kunststoffarterien auf einen Empfängerorganismiis nachteilig auswirken. So wird die Gelatine durch die Hitzeeinwirkung oder durch die chemiscie Verknüpfung mit einer schwefelhaltigen körperfremden Verbindung so verändert, daß schädliche Rückwirkungen auf den Empfängerorganismus eintreten. Die Verwendung von gewöhnlichem Kollagen hiit den Nachteil, daß es wegen seiner völligen l'nlöslklikeit nicht in einem für das Imprägnationsverfahren erforderlichen Reinheitsgrad erhalten werden kann und nach der Überpflanzung unkontrollierbare entzündliche oder andere schädliche Abwehrreaktionen im Empfängerorganismus auslöst. Zusätzliche Behandlung mit gerbenden Chemikalien, die mit dem Kollagen eine chemische Bindung eingehen, macht das Kollagen zu einem unnatürlichen Fremdeiweiß, dessen notwendiger Abbau unphysiolgische Stoffwechselreaktionen erfordert und dessen Existenz die erwünschte Gcwebencubildung behindert.

Nachteilig wirkt sich bei den bisher bekannten imprägnierten Kunststoffprothesen zudem die mangelnde Elastizität des Imprägnationsmaterials aus. Die starre Fixierung des Imprägnationsmaterials bringt die Gefahr einer Ablösung bei mechanischer Beanspruchung oder Formänderung mit sich, weshalb vor der Einpflanzung zur Erzielung ausreichender Flexi-

bilitäl ein Einlegen in wäßrige Lösungen notwendig wurde. Die Behebung dieses Nachteils durch Zusatz von Weichmachern der bisherigen Art, wie z. B. Mannitol, führt zwangläufig zur Einbringung weiterer körperfremder Substanzen in den Empfängerorganismus.

Der Erfinder hat sich die Aufgabe gestellt, die geschilderten nachteiligen Nebenwirkungen durch ein neuartiges Verfahren zur Imprägnierung der Prothesen zu vermeiden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Implantationsmaterial für Prothesen zum Ersatz von Arterien und anderen, Körpersäfte enthaltenden Bahnen und Hohlorganen mit einem porösen Körper aus Kunststoff, der mit einem eiwetßartigen Materia! imprägniert ist, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das Imprägnierungsmittel aus säurelöslichem Prokollagen besteht.

Prokollagen ist ein Bestandteil vieler menschlicher und tierischer Gewebe, unter anderem der Lederhaut und der Arterien, und stellt somit ein physiologisches Ersatzmaterial dar. Prokolbgen ist ein Eiweißkörper, der aus dem Frischgewebe durch organische Säuren enthaltende Puffer einer Wasserstoffionenkonzentration von pH 3.5 und einer lonenstärke von Γ 2 = 0.2 in löslicher Form extrahiert werden kann und bei Neutralisation der Lösung oder bei Entfernung der Säure in einen qu^sikristallinen faserförmigen, wasserunlöslichen Zustand übergeht. Der Vorgang ist reversibel. Das Mole' ulargewicht des gelösten Prokollagens beträgt 360000. die stäbchenförmigen Moleküle weisen eine Länge von 2800 A und einen Durchmesser von 15 A auf. Die chemische Zusammensetzung ist bekannt. Unterschiede in der Zusammensetzung des Kollagens bestehen bei den Säugetieren nicht.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung des Materials. Zur Durchführung des Verfahrens wird von gereinigtem Prokollagen eine 0.1- bis 5.0-, vorzugsweise zwischen 1,0- und l,5gewichtsprozentige wäßrige, schwach saure Lösung, deren pH-Wert durch einen Puffer oder eine schwache Säure (wie z.B. Zitratpuffer oder Essigsäure) eingestellt wird, hergestellt und dieser Lösung gegebenenfalls ein körperverträglicher Weichmacher. 7. B. Glycerin, zugesetzt, je nachdem, ob zur Lösung des Prokollagens eine flüchtige oder nichtflüchtige Substanz verwendet wurde. Wird die Lösung nicht unmittelbar zur Impregnation verwendet, so kann zur Verhinderung von Keimwachstum eine geringe Menge eines solchen Konservierungsmittels zugesetzt werden, das keine eiweißdenaturierende Eigenschaften besitzt und sich beim Trocknen verflüchtigt. Für diesen Zweck ist z. B. Thymol geeignet.

Die viskose Lösung von dickflüssiger Konsistenz wird in geeigneter Form auf den porösen Kunststoff, beispielsweise einen porösen Kunststoffschlauch, aufgebracht, so daß Innen- und Außenseite des Kunststoffschi auches von einem durch die Poren des Gewebes kommunizierenden Flüssigkeitsfilm bedeckt sind. Das Trocknen erfolgl unter Bedingungen, bei denen eine gleichmäßige Verteilung des Imprägnationsfilmes gewährleistet bleibt. Dabei sollte eine Maximaltempcratur von 30 bis 40" C nicht überschritten werden, da die in diesem Temperaturbereich erfolgende thermische Umwandlung des Prokollagens in die Faserform anderenfalls durch Denaturierungsprozesse überlagert wird. Je nach Konzentration des gelösten Prokollagens oder nach dem erwünschten Imprägnationsgrad kann der Vorgang des Auftragens und Trocknens ein oder mehrere Male vorgenommen werden.

Zm Überführung des Prokollagens a^->s der gelösten in die unlösliche Form muß die der Imprägnationslösung zugesetzte Säure entfernt werden. Dabei findet — ähnlich wie unter natürlichen Bedin-

la gütigen im lebenden Gewebe — eine gerichtete Zu- £ammenlaaerung der ungeordnet in Lösung sich befindlichen Einzelmoleküle zu einem wasserunlöslichen makromolekularen faserförmigen Aggregat statt.

Bei Verwendung von flüchtigen saurer. Substanzen reduziert sich beim Trocknen der Imprägnationslösung der Säuregehalt mit zunehmender Verdunstung, während gleichzeitig das durch die Säure in löslicher Form gehaltene Kollagen in die unlösliche Faserform umgewandelt wird. Der der Lösung bereits vor dem Aufbringen zugesetzte Weichmacher veibleibt in gleichmäßig verteilter Form im ImprägnationsmateriaJ und hält es geschmeidig.

Bei Verwendung nichtflüchtiger Säuren (wie z. B.

Citronensäure) müssen diese zur Umwandlung des Prokollagens in die unlösliche Faserform nach dem Trocknen aus dem Imprägnationsmaterial herausgelöst werden. Dies erfolgt durch Einbringen des mit Imprägnationsmaterial beschichteten Kunststoffkörpers in eine am Neutralpunkt gepufferte wäßrige Losung (z.B. 0,005 bis 0,1 m Na₂HPO₄). Zur Vermeidung etwaiger Quellungsvorgänge kann der wäßrigen Lösung eine geringe Menge eines anionischen Polysaccharids, z. B. Kalium-Chondroitin-4-Sulfat odc.

Kaliumpolymannurat. oder & idere, die Faserbildur.g begünstigende Substanzen, z. B. Äthanol oder Natriumchlorid, zugesetz werden. Anschließend werden die Salze durch Behandlung mit destilliertem Wasser entfernt. Nach ausreichender Einwirkung einer den Weichmacher in geeigneter Konzentration enthaltenden wäßrigen Lösung schließt sich eine Trocknung an.

Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch einige im folgenden wiedergegebene Beispiele erläutert werden.

Beispiel 1

1.25 g reine Prokollagen-Trockensubstanz und

So 1,0 ml bidestilliertes Glycerin werden in 100 ml 0.1 η Essigsäure unter Zuhilfenahme eines Homogenisators gelöst. Die entstehende viskose, leicht opale Lösung wird zur Entfernung von Luftblasen 5 Minuten bei 3000 U Min. zentrifugiert und unmittelbar danach in folgender Weise zur Impränation einer porösen Kunststaffprothese verwendet. Auf der Innenwand einer 20 cm langen gestrickten schlauchförmigen und mit Faltenbalg versehenen Prothese aus Polytetrafluoräthylen mit einem Innendurchmesser von 10 mm werden 5 ml der Imprägnationslösung zunächst gleichmäßig verteilt. Dann werden die beiden Enden der Prothese je 1 cm über ein Kunststoffrohr gleichen Durchmessers geschoben und so fixiert, daß sich die Prothese in waagerechter Position und in geradgestrecktem Zustand befindet. Durch eine Antriebsvorrichtung läßt man das System um die gedachte innere Längsachse der Prothese mit einer Geschwindigkeit von 120 U/Min, rotieren und

bringt so viel von der Imprägnationslösung mit einem Beispiel 3
Haarpinsel gleichmäßig auf, daß diese von einem

Flüssigkeitsfilm bedeckt wird. Unter ständiger Herstellung, mehrmaliges Auftragen und Trocknen Drehung, die für gleichmäßige Verteilung der Imprä- der Imprägnationslösung wie im Beispiel 2. Die Umgnationslösung an der Innen- und Außenseite sorgt, 5 Wandlung des Imprägnationsmaterials in die wasserwird bei 20^: C getrocknet. Die Außenimprägnierung unlösliche Faserform erfolgt jedoch in einer Lösung, wird noi.lv viermal in gleicher Weise wiederholt, wo- die 0,15% des Kaliumsalzes von Chondroitin· bei insgesamt etwa 25 ml Imprägnationslösung ver- 4-SuIfat in 0,01 Mol wäßriger Na_;HPO₄-Lösung entbraucht werden. Nach Abschluß des letzten Track- hielt. Weiterbehandlung und Eigenschaften dei nungsvorganges wird die Prothese aus der Fixations- ίο Prothese wie im Beispiel 2.
stellung gelöst. Die Behandlung ergibt einen poren- . .
losen, "fest an der Kunststoffprothese haftenden Beispiel 4
wasserunlöslichen Imprägnationsfilm, der die primär 1,5 g feste Prokollagen-Trockensubstanz und 1 ml poröse Kunststoffprothese absolut flüssigkeitsdicht bidestilliertes Glycerin werden in 100 ml 0,25 η Essigversiegelt. Die durch Faltenbalgprägung erzielte 15 säure homogenisiert und zur Imprägnation eines po-Längselastizität des Kunststoffrohres bleibt auch nach rösen Kunststoffes in folgender Weise verwendet: der Imprägnation weitgehend erhalten. Die Prothese 2(J cm-' eines 5 mm star'.en porösen Kunststoffes kann zum Zwecke der Sterilisation ohne Verlust der werden in der Imprägnatiun?lösung 15 Minuten bei genannten Eigenschaften kurzzeitig uf etwa HOC 3000 U, Min. zentriiugiert, wobei die in den Poren erhitzt werden. 20 des Kunststoffes befindliche Luft vollständig entfernt

und durch die Imprägnationslösung ersetzt wird. Der nach dem Zentrifugieren aus der Imprägnations-

Beispiel 2 lösung entnommene Kunststoff enthält eine dem

Porenvolumen entsprechende Menge an Imprä-

1,25 g reine Prokollagen-Trockensubstanz werden 25 gnationslösung, die infolge der Viskosität der Impräunter Zuhilfenahme eines Homcgenisdtors in 100 ml gnationslösung haftenbleibt. Nach Trocknung bei Citratpuffer folgender Zusammensetzung gelöst: 20 C unter gelegentlichem Umwenden enthält der 3.05 g Citronensäuremonohydrat, 5 ecm η HC! und poröse Kunststoff das Imprägnationsmittel in gleich-10 ecm η NaOH werden mit destilliertem Wasser auf mäßig verteilter Form. Kompressibilität und Dehn-100 ecm aufgefüllt. Vor dem Homogenisieren wird 3° barkeit des Kunststoffes bleiben weitgehend erhalten, der Lösung 0,1 g Thymol entsprechend einer Konzen- Die vorliegende Erfindung bietet gegenüber den tration von 0.1 % zugesetzt. Die Imprägnationslösung bisherigen Ve.fahren folgende Vorteile:
ist bei Aufbewahrung in der Kälte bei -f-4 C meh- Zur Imprägnation werden ausschließlich physiorere Wochen haltbar. Aufbringen der Imprägnations- logische Stoffe verwendet, die nach schonender Auflösung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch 35 arbeitung unter voller Erhaltung ihrer natürlichen mit derr Unterschied, daß die Schlauchinnenwandung Eigenschaften hochgereinigt zur Verfugung stehen nicht durch Einbringen von Imprägnationslösung be- und in gelöster Form auf die Kunststoffprothese aufnetzt wird, die Imprägnierung aho nur von der gebracht werden können.

Außenseite her erfolgt und die Trocknung bei 30" C Bei Überpflanzung auf einen anderen Organismus

im gefilterten Luftstrom durchgeführt wird. 40 zeichnet sich Prokollagen durch besondere Körper-

Nach fünfmaliger Applikation und Trocknung der und Gewebeverträglichkeit aus. wird vom Empfänger

Imprägnationslösung wird d.e imprägnierte Kunst- reaktionslos vertragen und innerhalb eines bestimm-

Stoffprothese zur vollständigen Umwandlung des Pro- ten Zeitraumes, ohne Gewebereizung oder andere

kollagens in die unlösliche Faserform bei f A" C für schädliche Abwehrreaktionen zu verursachen, auf-

48 Stunden in eine 0,01 Mol Na₂HPO₄-Lösung, die 45 gelöst.

5⁰ONaCl enthält, und anschließend zur Entfernung Das Prokollagen weist nach Umwandlung in die

der Salze und zur Aufnahme des Weichmachers für wasserunlösliche Form hohe Elastizität und gute

je 24 S.unden in destilliertes Wasser und eine 10° oige Haftfestigkeit am Kunststoff auf. Wegen der mecha-

wäßrige Lösung von Glycerin gebracht. Trocknung nischen Dehnbarkeit des Imprägnationsmaterials

bei 20^r C. Der entstehende, zusammenhängende, die 50 bleiben die elastischen Eigenschaften des Kunststoffes

Prothese mantelförmig umschließende, gut haf^fende auch nach der Imprägnation weitgehend erhalten.

Imprägnationsfilm verschließt die Prothese luft- und Das erfindungsgemäß imprägnierte Implantations-

flüssigkeitsdicht. Die Längselastizität der Prothese ist material eignet sich in entsprechender Form nicht

nicht merklich verändert. Die Prothese kann — wie nur zum E; satz von Arterien, sondern auch zum Er-

im Beispiel 1 -- zum Zwecke der Sterilisation ohne 55 satz ·">n anderen Körpersäfte enthaltenden Bahnen

Verlust der genannten Eigenschaften auf etwa 110° C und Hohlorganen, wie z. B. Speiseröhre, Gallengang,

erhitzt werden. Harnblase und Harnleiter.

Claims

Patentansprüche:

1. Prothesen zum Ersatz von Arterien und anderen Körpersäfte enthaltenden Bahnen und Hohlorganen mit einem porösen Körper aus Kunststoff, der mit einem eiweißartigen Material imprägniert ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Imprägnierungsmittel aus säurelöslichem Prokollagen besteht.

2. Verfahren zur Herstellung des Materials nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein aus einer schwachsauren 0,1- bis 5,0gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung von säurelöslichem, gereinigtem Prokollagen bestehendes Imprägnierungsmittel auf den porösen Körper aufgebracht, getrocknet und zur Umwandlung des säurelöslichen Prokollagens in die wasserunlösliche Faserform von den sauren Bestandteilen befreit wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Prckollagen lösender Bestandteil eine wäßrige Lösung einer schwachen flüchtigen Säure oder eines flüchtigen Puffers in einer der Menge des Prokollagens angepaßten Konzentration verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Imprägnierungslösung vor dem Auftragen auf den porösen Körper ein körperverträglicher Weichmacher zugesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Prokollagen lösender Bestandteil ein nichtflüchtiger saurer Puffer oder eine nichtflüchtige schwache Säure in wäßriger Lösung verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das mit dem Imprägnierungsmittel versehene und getrocknete Implantationsmaterial zur Entfernung saurer, nicht flüchtiger Bestandteile in eine am Neutralpunkt gepufferte wäßrige Lösung gebracht wird.

7. Verfahren nach Anspruch 2, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der am Neutralpunkt gepufferten wäßrigen Lösung eine die Umwandlung des Prokollagens in die unlösliche Faserform begünstigende Substanz zugesetzt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7. dadurch gekennzeichnet, daß das imprägnierte und von sauren Bestandteilen befreite Implantationsmaterial in eine wäßrige Lösung von Glycerin eingebracht wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8. dadurch gekennzeichnet, daß der Prokollagenlösune zur Erhöhung der Haltbarkeit ein flüchtipes Konservierungsmittel zugesetz wird.