DE1494939C - Implantationsmatenal fur Prothesen zum Ersatz von Arterien und anderen Korper safte enthaltenden Bahnen und Hohlorganen und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents

Description

Für den Ersatz erkrankter oder funktionsuntüchtiger Arterien mit Hilfe eines chirurgischen Eingriffes werden Prothesen aus Kunststoff verwendet. Die beim Menschen oder Versuchstier eingepflanzten Kunststoffprothesen müssen völlig oder so weitgehend undurchlässig für Körperflüssigkeiten sein, daß ein Durchtritt von Blut oder Körpersäften nach der Überpflanzung (Transplantation) nicht stattfindet oder in geringen Grenzen bleibt. Die mangelnde Porosität dieser Kunststoffprothesen verhindert jedoch eine durch Um- und Durchwachsung erfolgende Eingliederung in den Empfängerorganismus, so daß die für längere Zeit angestrebte Funktionstüchtigkeit der Kunststoffprothese nicht erreicht wird. Prothesen mit höherer Porosität, die das Endergebnis verbessern, müssen wegen der akuten Gefahr großer Blut- bzw. Flüssigkeitsverluste durch Imprägnierung mit einem geeigneten Material abgedichtet werden. Von dem zur Impregnation verwendeten Material ist zu fordern, daß es für den Empfängerorganismus unschädlich ist, mechanische Festigkeit besitzt, primär unlöslich in Blut- und Körpersäften ist, jedoch vom Empfängerorganismus innerhalb eines bestimmten Zeitraumes aufgelöst (resorbiert) und durch ein neugebildetes Gewebe ersetzt wird.

Es sind bereits Verfahren zur Imprägnierung poröser Kunststoffarterien bekannt, bei denen das benutzte Imprägnationsmaterial die beschriebenen Forderungen nur unvollkommen erfüllt. So verwendet ein Verfahren wasserlösliche Gelatine, die in einer erwärmten Lösung auf die Kunststoffprothesen durch Eintauchen aufgebracht, getrocknet und durch vierstündiges Erhitzen (auf 140° C) denaturiert und damit unlöslich gemacht wird. Bei einem anderen Verfahren wird wasserlösliche Gelatine mit einer thiolgruppenhaltigen chemischen Verbindung zur Reaktion gebracht, nachfolgend durch Oxydation der Thiolgruppen zu Disulfidbrücken vernetzt und dadurch in eine wasserunlösliche Form überführt. Auch die Verwendung von Kollagen — einem tierischen Eiweißkörper — als Imprägnationsmateria!

wurde beschrieben. Bei diesem Verfahren wird entweder gewöhnliches, unlösliches Kollagen tierischer Herkunft oder ein durch Gerben mit verschiedenen Chemikalien in seinen natürlichen Eigenschaften stark verändertes Kollagen verwendet.

Alle bisherigen zur Imprägnierung benutzten Materialien und Verfahren weisen Mangel auf, die sich z. B. auch bei der Überpflanzung der imprägnierten Kunststoffarterien auf einen Empfängerorganismus nachteilig auswirken. So wird die Gelatine durch die Hitzeeinwirkung oder durch die chemische Verknüpfung mit einer schwefelhaltigen körperfremden Ver-. bindung so verändert, daß schädliche Rückwirkungen auf den Empfängerorganismus eintreten. Die Verwendung von gewöhnlichem Kollagen hat den Nach-

teil, daß es wegen seiner völligen Unlöslichkeit nicht in einem für das Imprägnationsverfahren erforderlichen Reinheitsgrad erhalten werden kann und nach der Überpflanzung unkontrollierbare entzündliche oder andere schädliche Abwehrreaktionen im Empfängerorganismus auslöst. Zusätzliche Behandlung mit gerbenden Chemikalien, die mit dem Kollagen eine chemische Bindung eingehen, macht das Kollagen zu einem unnatürlichen Fremdeiweiß, dessen notwendiger Abbau unphysiolgische Stoffwechselreaktionen erfordert und dessen Existenz die erwünschte Gewebeneubildung behindert.

Nachteilig wirkt sich bei den bisher bekannten imprägnierten Kunststoffprothesen zudem die mangelnde Elastizität des Imprägnationsmaterials aus. Die starre Fixierung des Imprägnationsmaterials bringt die Gefahr einer Ablösung bei mechanischer Beanspruchung oder Formänderung mit sich, weshalb vor der Einpflanzung zur Erzielung ausreichender Flexi-

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bilität ein Einlegen in wäßrige Lösungen notwendig prozesse überlagert wird. Je nach Konzentration des

wurde. Die Behebung dieses Nachteils durch Zusatz gelösten Prokollagens oder nach dem erwünschter,

von Weichmachern der bisherigen Art, wie z. B. Imprägnationsgrad kann der Vorgang des Auftragens

Mannitol, führt zwangläufig zur Einbringung weiterer und Trocknens ein oder mehrere Male vorgenommen

körperfremder Substanzen in den Empfängerorganis- 5 werden.

mus. Zur Überführung des Prokollagens aus der ge-Der Erfinder hat sich die Aufgabe gestellt, die ge- lösten in die unlösliche Form muß die der Impräschilderten nachteiligen Nebenwirkungen durch ein gnationslösung zugesetzte Säure entfernt werden. Daneuartiges Verfahren zur Imprägnierung der Pro- bei findet — ähnlich wie unter natürlichen Bedinthesen zu vermeiden. io gungen im lebenden Gewebe — eine gerichtete ZuGegenstand der Erfindung ist ein Implantations- sammenlagerung der ungeordnet in Lösung sich bematerial für Prothesen zum Ersatz von Arterien und findlichen Einzelmoleküle zu einem wasserunlösanderen, Körpersäfte enthaltenden Bahnen und liehen makromolekularen faserförmigen Aggregat Hohlorganen mit einem porösen Körper aus Kunst- statt.

stoff, der mit einem eiweißartigen Material imprä- 15 Bei Verwendung von flüchtigen sauren Substanzen gniert ist, die dadurch gekennzeichnet ist, daß das reduziert sich beim Trocknen der Imprägnations-Imprägnierungsmittel aus säurelöslichem Prokollagen lösung der Säuregehalt mit zunehmender Verdunbesteht. stung, während gleichzeitig das durch die Säure in Prokollagen ist ein Bestandteil vieler menschlicher löslicher Form gehaltene Kollagen in die unlösliche und tierischer Gewebe, unter anderem der Lederhaut 20 Faserform umgewandelt wird. Der der Lösung be- und der Arterien, und stellt somit ein physiologisches reits vor dem Aufbringen zugesetzte Weichmacher Ersatzmaterial dar. Prokollagen ist ein Eiweißkörper, verbleibt in gleichmäßig verteilter Form im Impräder aus dem Frischgewebe durch organische Säuren gnationsmaterial und hält es geschmeidig,
enthaltende Puffer einer Wasserstoffionenkonzen- Bei Verwendung nichtflüchtiger Säuren (wie z. B. tration von pH 3,5 und einer Ionenstärke von 25 Citronensäure) müssen diese zur Umwandlung des /72 = 0,2 in löslicher Form extrahiert werden kann Prokollagens in die unlösliche Faserform nach dem und bei Neutralisation der Lösung oder bei Ent- Trocknen aus dem Imprägnationsmaterial herausgefernung der Säure in einen quasikristallinen faserför- löst werden. Dies erfolgt durch Einbringen des mit migen, wasserunlöslichen Zustand übergeht. Der Vor- Imprägnationsmaterial beschichteten Kunststoffkörgang ist reversibel. Das Molekulargewicht des ge- 30 pers in eine am Neutralpunkt gepufferte wäßrige Lölösten Prokollagens beträgt 360000, die stäbchen- sung (z.B. 0,005 bis 0,1m Na₂HPO₄). Zur Vermeiförmigen Moleküle weisen eine Länge von 2800 Ä dung etwaiger Quellungsvorgänge kann der wäßrigen und einen Durchmesser von 15 A auf. Die chemische Lösung eine geringe Menge eines anionischen PolyZusammensetzung ist bekannt. Unterschiede in der saccharids, z. B. Kalium-Chondroitin-4-Sulfat ode, Zusammensetzung des Kollagens bestehen bei den 35 Kaliumpolymannurat, oder andere, die Faserbildung Säugetieren nicht. begünstigende Substanzen, z. B. Äthanol oder Na-Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Ver- triumchlorid, zugesetz werden. Anschließend werden fahren zur Herstellung des Materials. Zur Durch- die Salze durch Behandlung mit destilliertem Wasser führung des Verfahrens wird von gereinigtem Pro- entfernt. Nach ausreichender Einwirkung einer den kollagen eine 0,1- bis 5,0-, vorzugsweise zwischen 40 Weichmacher in geeigneter Konzentration enthalten-1,0- und l,5gewichtsprozentige wäßrige, schwach den wäßrigen Lösung schließt sich eine Trocknung saure Lösung, deren pH-Wert durch einen Puffer an.

oder eine schwache Säure (wie z. B. Zitratpuffer oder Das erfindungsgemäße Verfahren soll durch einige

Essigsäure) eingestellt wird, hergestellt und dieser im folgenden wiedergegebene Beispiele erläutert

Lösung gegebenenfalls ein körperverträglicher Weich- 45 werden,
macher, z. B. Glycerin, zugesetzt, je nachdem, ob zur

Lösung des Prokollagens eine flüchtige oder nicht- Beispiell
flüchtige Substanz verwendet wurde. Wird die Lösung nicht unmittelbar zur Imprägnation verwendet, 1,25 g reine Prokollagen-Trockensubstanz und so kann zur Verhinderung von Keimwachstum eine 5° 1,0 ml bidestilliertes Glycerin werden in 100 ml geringe Menge eines solchen Konservierungsmittels 0,1 η Essigsäure unter Zuhilfenahme eines Homozugesetzt werden, das keine eiweißdenaturierende genisators gelöst. Die entstehende viskose, leicht Eigenschaften besitzt und sich beim Trocknen ver- opale Lösung wird zur Entfernung von Luftblasen flüchtigt. Für diesen Zweck ist z. B. Thymol geeig- 5 Minuten bei 3000 U/Min, zentrifugiert und unnet. 55 mittelbar danach in folgender Weise zur Imprä-Die viskose Lösung von dickflüssiger Konsistenz nation einer porösen Kunststoffprothese verwendet, wird in geeigneter Form auf den porösen Kunststoff, Auf der Innenwand einer 20 cm langen gestrickten beispielsweise einen porösen Kunststoffschlauch, auf- schlauchförmigen und mit Faltenbalg versehenen gebracht, so daß Innen- und Außenseite des Kunst- Prothese aus Polytetrafluoräthyien mit einem Innenstoffschlauches von einem durch die Poren des Ge- 60 durchmesser von 10 mm werden 5 ml der Imprüwebes kommunizierenden Flüssigkeitsfilm bedeckt gnationslösung zunächst gleichmäßig verteilt. Dann sind. Das Trocknen erfolgt unter Bedingungen, bei werden die beiden Enden der Prothese je 1 cm über denen eine gleichmäßige Verteilung des Imprä- ein Kunststoffrohr gleichen Durchmessers geschoben gnationsfilmes gewährleistet bleibt. Dabei sollte eine und so fixiert, daß sich die Prothese in waagerechter Maximaltemperatur von 30 bis 40° C nicht über- 65 Position und in geradgestrecktem Zustand befindet, schritten werden, da die in diesem Temperaturbereich Durch eine Antriebsvorrichtung läßt man das System erfolgende thermische Umwandlung des Prokollagens um die gedachte innere Längsachse der Prothese mit in die Faserform anderenfalls durch Denaturierungs- einer Geschwindigkeit von 12()U'Min. rotieren und

bringt so viel von der Imprägnationslösung mit einem Haarpinsel gleichmäßig auf, daß diese von einem Flüssigkeitsfilm bedeckt wird. Unter ständiger Drehung, die für gleichmäßige Verteilung der Imprägnationslösung an der Innen- und Außenseite sorgt, wird bei 20° C getrocknet. Die Außenimprägnierung wird noch viermal in gleicher Weise wiederholt, wobei insgesamt etwa 25 ml Imprägnationslösung verbraucht werden. Nach Abschluß des letzten Trocknungsvorganges wird die Prothese aus der Fixations- ίο stellung gelöst. Die Behandlung ergibt einen porenlosen, fest an der Kunststoffprothese haftenden wasserunlöslichen Imprägnationsfilm, der die primär poröse Kunststoffprothese absolut flüssigkeitsdicht versiegelt. Die durch Faltenbalgprägung erzielte Längselastizität des Kunststoffrohres bleibt auch nach der Imprägnation weitgehend erhalten. Die Prothese kann zum Zwecke der Sterilisation ohne Verlust der genannten Eigenschaften kurzzeitig auf etwa 110⁰C erhitzt werden.

Beispiel 2

1,25 g reine Prokollagen-Trockensubstanz werden unter Zuhilfenahme eines Homogenisators in 100 ml CitratpufTer folgender Zusammensetzung gelöst: 1,05 g Citronensäuremonohydrat, 5 ecm η HCl und K) ecm η NaOH werden mit destilliertem Wasser auf 100 ecm aufgefüllt. Vor dem Homogenisieren wird der Lösung 0,1 g Thymol entsprechend einer Konzentration von 0.1 °/o zugesetzt. Die Imprägnationslösung ist bei Aufbewahrung in der Kälte bei +4⁰C mehrere Wochen haltbar. Aufbringen der Imprägnationslösung erfolgt wie im Beispiel 1 beschrieben, jedoch mit dem Unterschied, daß die Schlauchinnenwandung nicht durch Einbringen von Imprägnationslösung benetzt wird, die Imprägnierung also nur von der Außenseite her erfolgt und die Trocknung bei 30° C im gefilterten Luftstrom durchgeführt wird.

Nach fünfmaliger Applikation und Trocknung der Imprägnationslösung wird die imprägnierte Kunststoffprothese zur vollständigen Umwandlung des Prokollagens in die unlösliche Faserform bei +4⁰C für 48 Stunden in eine 0,01 Mol Na₂HPO₄-Lösung, die 5°/oNaCl enthält, und anschließend zur Entfernung der Salze und zur Aufnahme des Weichmachers für je 24 Stunden in destilliertes Wasser und eine 10%ige wäßrige Lösung von Glycerin gebracht. Trocknung bei 20° C. Der entstehende, zusammenhängende, die Prothese mantelfÖrmig umschließende, gut haftende Imprägnationsfilm verschließt die Prothese luft- und fiüssigkeitsdicht. Die Längselastizität der Prothese ist nicht merklich verändert. Die Prothese kann — wie im Beispiel 1 — zum Zwecke der Sterilisation ohne Verlust der genannten Eigenschaften auf etwa 110° C erhitzt werden.

Beispiel 3

Herstellung, mehrmaliges Auftragen und Trocknen der Imprägnationslösung wie im Beispiel 2. Die Umwandlung des Imprägnationsmaterials in die wasserunlösliche Faserform erfolgt jedoch in einer Lösung, die 0,15% des Kaliumsalzes von Chondroitin-4-Sulfat in 0,01 Mol wäßriger Na₂HPO₄-Lösung ent hielt. Weiterbehandlung und Eigenschaften der Prothese wie im Beispiel 2.

Beispiel 4

1,5 g feste Prokollagen-Trockensubstanz und ImI bidestilliertes Glycerin werden in 100 ml 0,25 η Essigsäure homogenisiert und zur Imprägnation eines porösen Kunststoffes in folgender Weise verwendet: 20 cm² eines 5 mm starken porösen Kunststoffes werden in der Imprägnationslösung 15 Minuten bei 3000 U/Min, zentrifugiert, wobei die in den Poren des Kunststoffes befindliche Luft vollständig entfernt und durch die Imprägnationslösung ersetzt wird. Der nach dem Zentrifugieren aus der Imprägnationslösung entnommene Kunststoff enthält eine dem Porenvolumen entsprechende Menge an Imprägnationslösung, die infolge der Viskosität der Imprägnationslösung haftenbleibt. Nach Trocknung bei 20° C unter gelegentlichem Umwenden enthält der poröse Kunststoff das Imprägnationsmittel in gleichmäßig verteilter Form. Kompressibilität und Dehnbarkeit des Kunststoffes bleiben weitgehend erhalten.

Die vorliegende Erfindung bietet gegenüber den bisherigen Verfahren folgende Vorteile:

Zur Imprägnation werden ausschließlich physiologische Stoffe verwendet, die nach schonender Aufarbeitung unter voller Erhaltung ihrer natürlichen Eigenschaften hochgereinigt zur Verfügung stehen und in gelöster Form auf die Kunststoffprothese aufgebracht werden können.

Bei Überpflanzung auf einen anderen Organismus zeichnet sich Prokollagen durch besondere Körper- und Gewebeverträglichkeit aus, wird vom Empfänger reaktionslos vertragen und innerhalb eines bestimmten Zeitraumes, ohne Gewebereizung oder andere schädliche Abwehrreaktionen zu verursachen, aufgelöst.

Das Prokollagen weist nach Umwandlung in die wasserunlösliche Form hohe Elastizität und gute Haftfestigkeit am Kunststoff auf. Wegen der mechanischen Dehnbarkeit des Imprägnationsmaterials bleiben die elastischen Eigenschaften des Kunststoffes auch nach der Imprägnation weitgehend erhalten.

Das erfindungsgemäß imprägnierte Implantationsmaterial eignet sich in entsprechender Form nicht nur zum Ersatz von Arterien, sondern auch zum Ersatz von anderen Körpersäfte enthaltenden Bahnen und Hohlorganen, wie z. B. Speiseröhre. Gallengang, Harnblase und Harnleiter.

Claims (9)

Patentansprüche:

1. Implantationsmaterial für Prothesen zum Ersatz von Arterien und anderen Körpersäfte enthaltenden Bahnen und Hohlorganen mit einem porösen Körper aus Kunststoff, der mit einem eiweißartigen Material imprägniert ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Imprägnierungsmittel aus säurelöslichem Prokollagen besteht.

2. Verfahren zur Herstellung des Materials nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein aus einer schwachsauren 0,1- bis 5,0gewichtsprozentigen wäßrigen Lösung von säurelöslichem, gereinigtem Prokollagen bestehendes Imprägnierungsmittel auf den porösen Körper aufgebracht, getrocknet und zur Umwandlung des säurelöslichen Prokollagens in die wasserunlösliche Faserform von den sauren Bestandteilen befreit wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Prokollagen lösender Bestandteil eine wäßrige Lösung einer schwachen flüchtigen Säure oder eines flüchtigen Puffers in einer der Menge des Prokollagens angepaßten Konzentration verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Imprägnierungslösung vor dem Auftragen auf den porösen Körper ein körperverträglicher Weichmacher zugesetzt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Prokollagen lösender Bestandteil ein nichtflüchtiger saurer Puffer oder eine nichtflüchtige schwache Säure in wäßriger Lösung verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß das mit dem Imprägnierungsmittel versehene und getrocknete Implantationsmaterial zur Entfernung saurer, nicht flüchtiger Bestandteile in eine am Neutralpunkt gepufferte wäßrige Lösung gebracht wird.

7. Verfahren nach Anspruch 2, 5 und 6, dadurch gekennzeichnet, daß der am Neutralpunkt gepufferten wäßrigen Lösung eine die Umwandlung des Prokollagens in die unlösliche Faserform begünstigende Substanz zugesetzt wird.

8. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das imprägnierte und von sauren Bestandteilen befreite Implantationsmaterial in eine wäßrige Lösung von Glycerin eingebracht wird.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der Prokollagenlösung zur Erhöhung der Haltbarkeit ein flüchtiges Konservierungsmittel zugesetz wird.