DE1493413A1

DE1493413A1 - Mittel zur Bekaempfung von Pleuropneumonie beim Gefluegel und Verfahren zu seiner Herstellung

Info

Publication number: DE1493413A1
Application number: DE19641493413
Authority: DE
Inventors: Cardinal Earl Victor
Original assignee: Abbott Laboratories
Current assignee: Abbott Laboratories
Priority date: 1963-05-31
Filing date: 1964-05-29
Publication date: 1969-07-24
Also published as: BR6459493D0; NL6405901A; DE1493413C3; DE1493413B2; NL140410C; BE647805A; GB1059514A; ES299446A1; CH415961A; US3276956A

Description

"Mittel zur Bekämpfung von Pleuropneumonie beim Geflügel und Verfahren zu seiner Herstellung¹¹.

Die Erfindung bezieht sich auf ein in der Literatur noch nicht beschriebenes wasserlösliches Salz deä Erythromycins, und zwar auf das Erythromyoinphosphat, sowie auf stabile wässrige Zubereitungen, die dieses Salz enthalten und für die Bekämpfung von Pleuropneumonie erzeugenden Organismen beim Geflügel geeignet sind.

Es sind zwar viele Säureadditionssalze des Erythromycins bekannt, jedoch sind diese Salze entweder in wässriger lösung unstabil oder so wenig wasserlöslich, daß sie bei oraler Verabreichung stets mit einem nicht-wässrigen oder festen Träger zusammen angewendet werden oder, falls sie injiziert werden sollen, kurz vor der Injektion mit einer geeigneten Flüssigkeit zubereitet werden müssen. .

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Eines der wichtigsten Probleme für den Geflügelzuchter ist die Behandlung seines Geflügelhofes, insbesondere Kükken, gegen die verheerenden Verluste, welche durch Pleuropneumonie erzeugende und ähnliche Organismen hervorgerufen werden. Diese Organismen sind empfindlich gegen Erythromycin, jedoch ist es natürlich unpraktisch, jed#s Tier einzein, z. B, durch Injektion, zu behandeln. Es wurde schon versucht, Erythromycinderivate in das butter einzuarbeiten, jedoch ist dabei die mangelnde Stabilität dieser Mittel ein großes Hindernis und außerdem verweigern die Tiere häufig das mit dem Arzneimittel vermengte Putter. Die einf%chete Lösung des Problems bestand augenscheinlich darin, ein Erythromycinderivat zu entwickeln, das dem Geflügel im Trinkwasser verabreicht werden kann. Die überprüfung von mehreren hundert bekannten Salzen des Erythromycins zu diesem Zweck führte allerdings zu dem Schluß, daß die Lösung des Problems nicht einfach· ist. Die Erythromycinbase selbst ist in Wasser nicht soweit löslich, daß sie als Medikament brauo-hbar ist. Das Stearat und das Thiocyanat waren sogar noch schlechter wasserlöslich als die freie Base und somit noch weniger wirksam. Salze, wie das Sulfat, das SuIfamat, das Hydrochlorid und das Lactobionat des Erythromycins erwiesen sich zwar als ausreichend wasserlöslich, zersetzen sich jedoch allzu schnell oder sind für die praktische Anwendung zu kostspielig. Es setzte daher eine Forschungsarbeit ein,

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die auf ein neues, nicht-toxisches und dabei in seiner Anwendung wirtschaftliches Erythromycinsalz gerichtet war, ' das die notwendige Wasserlöslichkeit und Stabilität aufweist, j um als über das Trinkwasser # verabreichbares Antibiotikum fUr Geflügel angewendet werden zu können.

Bb wurde nun gefunden, daß das bisher in der Literatur noch nicht beschriebene phosphorsaure Salz des Erythromycins in einmaliger Kombination Eigenschaften aufweist, die es ganz besonders geeignet zur Verwendung gegen Pleuropneumonie-Infektionen machen, wenn man-es dem Trinkwasser für das Geflügel aumisoht. Diese Verbindung ist eine weiße feste

Substanz, die in Wasser zu mindestens 5 g je 100 onr löslich ist; nach Sprühtrocknung oder Lyophilisierung schmilzt sie bei etwa 145° C. Wässrige Lösungen mit einem Gehalt von 250 bis 500 mg Brythromycinphosphat je 30 cm⁵ Wasser sind außerordentlich stabil und büßen nach 6 Tagen bei Raumtemperatur höchstens 10 $> ihrer antibiotischen Wirksamkeit ein. ; Außerdem ist das Phosphat in der Herstellung wirtschaftlicher als das SuIfamat oder Lactobionat und verstopft die Verteilereinrichtungen für-das Geflüge!trinkwasser nicht·

In den Beispielen wird die Herstellung des Erythromycinphosphates und eine typtische Atrfbereitungsform für ein zur Behandlung des Geflügels gegen Pleuropneumonie geeignetes Mittel näher erläutert.

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Beispiel 1

Zu einer Lösung von 34-0 g (0,46 Mol) Erythromycin as e in 500 onr Methanol wurden tropfenweise unter kräftigem

Rühren 52 g (0,52 Mol) einer wässrigen, 85-gewichtsprozentigen Phosphorsäurelösung zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das PiItrat ergab beim Sprühtrocknen das gewünschte Erythromycinph^osphat, als weiße feste Substanz, die bei 145° G schmolz.

Beispiel 2

40 g (0,054 Mol) Irythromycinbase wurden in 500 cm Wasser suspendiert und langsam unter kräftigem Rühren eine äquimolare Menge Phosphorsäure in Form einer 10-proaentigen wässrigen Lösung zugefügt, bis der pH-Wert des Reaktionsgemisches 6,0 betrug. Die Lösung j& wurde lyophilisiert und ergab das Er_vthromycinphosphat als amorphe, weiße Substanz, die bei 145° C schmolz und bis zu 5 g je 100 cm in Wasser löslich war.

Gegebenenfalls können bei der Herstellung des Erythromyclnghosphates· Aceton oder Isopropylalkohol oder wässrige Gemische daraus als Lösungsmittel verwendet werden, jedoch ist Methanol bevorzugt, da das Produkt darin besonders gut löslich ist.

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Beispiel 3 t Trockene Zubereitung mit einem Gehalt an Erythromyoinphosphat

Bestandteile Menge in g

Erythromycinphosphat 149f47

Natriumcitrat , 111,11

Eohrzucker 737,73

Eoter Farbstoff, ungiftig 1,67

In das Mischgefäß wird zunächst die gesamte Menge an Natriumcitrat und Erythromycinphosphat eingebracht und darin 5 Minuten durchgemischt, worauf das Gefäß wieder entleert wird. Dann wird über ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,65 mm (Tyler-Sieb frr. 10) ein Viertel der Zuckermenge in das Mischgefäß eingefüllt. Getrennt davon wird ein kleiner Anteil der Mischung aus Oitrat und Phosphat mit dem Farbstoff vermischt und durch ein Sieb mit Maschen von 0,25 mm (Tyler-Sieb Nr. 60) in das Mischgefäß eingebracht, worauf weitere 5 g des Zuokers über das zuletzt benutzte Sieb abgesiebt und zugesetzt werden. Das Ganze wird vermischt, worauf man den übrigen Teil des Ge- ■ misches aus Gitrat und Phosphat zugibt und 15 Minuten weitermischt. Der Rest des Zuokers wird über ein 1,65 mm-Sieb zugegeben und das Ganze noch eine Stunde lang weitergemiaoht.

Von der Aufbereitung lösen sich 500 mg ganz leicht in 30 crn^ Wasser und diese lösung kann ohne weiteres als Trink wasser verteilt werden, wenn eine Behandlung von PPIO-Infek tionen beim Geflügel beabsichtigt ist. Ihre antibiotlsoh«

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Wirksamkeit bleibt bei 25° O mindestens 6 Tage lang aufrechterhalten.

Patentanspruch«

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Claims

- 7 - U-27 833

Patentansprüche

1· Verfahren zur Herstellung.von wasserlöslichem, lager- »tabilem Brythromycinphosphat als Mittel gegen Pleuropneu- aonie beim Geflügel, dadurch gekennzeichnet , &.&.B man die freie Irythromycinbase mit mindestens der äquiaiolaran Menge Phosphorsäure in Wasser, Methanol, Aceton oder Isopropylalkohol oder einem Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Medien umsetzt -und das gebildete Salz, vorzugsweise durch Sprühtrocknung oder Lyophilisierung, gewinnt»

2· Zur Verabreichung im Trinkwasser geeignetes Mittel zur Bekämpfung von Pleuropneumonie oder ähnlichen Erkrankungen beim Geflügel erzeugenden Organismen ,ge kennzeich- ! net durch einen Gehalt an Erythromycinp/fhosphat.

3. Mittel nach Anspruch 2 in Form einer wäs/srigen Lösung von Erythromycinphosphat, in der auf 30 cm Wasser 250 bis 500 mg des Salzes treffen·

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