DE1492204A1 - Verfahren zur Herstellung von stabilen,waessrigen Injektionsloesungen von Monophenyl-4-butylpyrazolidin-Verbindungen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Heratellung von stabilen wässrigen In ktionslduungen ton Monophenyl-4-butylpyrazolidin-Verbindungen.
• Bekanntlich werden Derivate des Phenylbutazons und insbesondere 1,2-Diphenyl-4-butylpyrazoliding-Verbindungen meist in Fonn der Natriumsalze, welche auch allgemein als Phenylbutazone bezeichnet werden, als Anästhetikum, beispielsweise bei Gelenkerkrankungen oder Rheumatismus, verwendet.
• Es ist ferner bekannt, derartige Diphenylbutazone und insbesondere das 3,5-Dioxo-1,2-diphonyl-4-n-butylpyrazolidin in Form des Natriumsalzes mit dem meist unter der Handelsbezeichnung Pyramiden bekannten Dimethylaminophenyl -d ime thyi -pyrazolon zu kombinieren, um die schmerzlindernden Eigenschatten der zuletzt erwähnten Verbindung mit denen der Diphenylbutazone zu koppeln.
• Derartige phsreazeutlßche Produkte haben 3edoch erhebliche physiologische Nachteile und Nebenwirkungen. Aut der Suche nach neuen Verbindungen für das gleiche oder ähnliche Indikationsgebiet wurde festgestellt, daß Monophenylbutazon-Derivate pharmazeutisch geeigneter sind; Jedoch lassen sich diese Monophenylbutazone äußerst schwer in Lösung bringen.
• Dieses verhindert die Verwendung dieser Derivate als Injektionslösung und beeinträchtigt auch did orale Verwendung, da durch die Einwirkung des Magensaftes und durch die Instabilität eine schlechte Resorption iin Darm erfolgt.
• Es wurd3 nun festgestellt, daß bestimmte Verbindungen, welche physiologisch unschädlich und darUber hinaus leicht erhältlich sind, mit gutem Erfolg als lösungsvermittler zur Lösung derartiger Monophenylbutazone, und insbesondere des 3,5-Dioxo-l-phenyl-4-n-butylpyrazolidin, verwendet werden können. Die löslichkeit dieser pharmazeutischen Wirkstoffe in Wasser steigt durch geringe Zusätze dieser Lösungsvermittler erheblich an, wobei gleichzeitig überaus stabile Produkte und insbesondere stabile Injektionslösungen erhalten werden. Ferner wurde gefunden, daß diese Lösungsvermittler auch gleichzeitig das Dimethylaminophenyl-dimethylpyrazolon oder verwandte Amidopyrine, welche in Kombination mit den oben erwähnten Monophenylbutazonen eine hervorragende pharmazeutische und synergistisohe Wirkung besitzen, lbsungsvermittelnd beeinflussen.
• Als Lösungsvermittler werden erfindungsgemäß Xthylendiamin, Diäthanolamin sowie Dimethyläthanolamin (Dimethylaminoäthanol) verwendet.
• Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung von Äthylendiamin und/oder Diäthanolamin und/oder Dimetbyläthanolamin als Lösungsvermittler fUr Monophenylbutazone, insbesondere für 3, 5-Dioxo-1-phenyl-4-n-butylpyrazolidin, und/oder Amidopyrine zur Herstellung von wässrigen, stabilen InJektionslösungen, die gegebenenfalls mit therapeutisch verträglichen Säuren, insbesondere mit Sulfosalicylsäure, auf einen neutralen pH-Wert eingestellt werden.
• Die derart erhaltenen Lösungen haben einen im alkalischen Bereich liegenden pH-Wert von etwa 9,5 und werden mit physiologlsch verträglichen Säuren und vorzugsweise mit Sulfosalicylsäure.stabilisiert bzw. auf einen neutralen pH-Wert eingestellt.
• Im folgenden soll die Erfindung anhand von einigen Beispielen näher erläutert werden: Beispiel 1 Man stellt eine 5 oder 10%ige Lösung von Monophenylbutazon her durch Auflösen von 100 mg Butazon in 1 bzw. 2 ml destilliertem Wassers. Zunächst löst sich beim Umschütteln das Monophenylbutazon nicht auf. Setzt man Setzt 20 mg Xthylendiaminhydrat hinzu (0,025 ml), so geht das Monophenylbutazon bei leichtem Umschütteln in Kälte in Lösung.
• Die Lösung ist stabil und kann in Ublicher Weise nach entsprechender Filtration als 5 oder 10%ige Lösung in Ampullen abgefüllt und dsterilisiert werden. Sie kann auf gleiche Weise mit größeren Ausgangsmengen hergestellt und als Tropflösung zur therapeutischen Verwendung oral angewandt werden.
• Beispiel 2 100 nrg Monophenylbutazon wurden mit 2 ml H2O zusammengegeben, wobei keine Lösung erreicht wurde. Durch Zusatz von 0,025 ml Äthylendiamin wurde eine klare Lösung erhalten, welche auch bei Lagerung im Eisschrank Uber Monate hinaus stabil und blank blieb. Der pH-Wert dieser Lösung betrug 9,4. Zur weiteren Stabilisierung wurde diese Lösung mit Sulfosalioylsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt.
• Dieneutrale Lösung war ebenfalls bei Zimmertemperatur und bei Aufbewahrung im Eisschrank Uber Monate hinaus lagerfähig.
• Beispiel 3 Es wurde gemäß Beispiel 2 gearbeitet, wobei diesmal 100 ml Monophenylbutazon und 2 ml Wasser einmal mit 0,040 g Diäthanolamin und in einer weiteren Probe mit 0, 040 g Dimethyläthanolamin versetzt wurden. In beiden Fällen wurde sowohl mit als auch ohne Zusatz von Sulfosalicylsäure eine klare haltbare Injektionslösung erhalten.
• Beispiel 4 In mehreren Ansätzen wurden jeweils 100 ml Monophenylbutazon mit 125 bzw. 100 bzw. 75 mg Dimethylaminophenyldimethlpyrazolon und den oben angegebenen Nengen Diäthanolamin, Äthylendiamin und Dimethyläthanolamin in jeweils 2 ml Wasser gelöst und mit Sulfosalicylsäure auf einen pH-Wert von 7,0 eingestellt.
• Sämtliche Lösungen blieben sowohl beim Erwärmen, als auch beim anschließenden Lagern im Eisschränk oder bei Zimmertemperatur klar. Die therapeutische Wirkung war in allen Fällen die gleiche.
• Die erfindungagemäß hergestellten Lösungen besitzen gute antirheumatisohe und analgetisohe Wirkungen im menschlichen Körper. Sie können subkutan intramustular oder intravenös therapeutisch verabfolgt werden und hinterlassen keine Reizersoheinung, Bei oraler Anwendung dieser Produkte zeigt stich, daß die wasserlösliche neutrale Lösung gegenüber Magensafteinwirkung außerordentlich stabil ist und fast vollständig im Darm zur Resorption gelangt.
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Claims (1)

1. P a t e n t a n s p r ü c h e: 1. Verwendung von Athylendiamin und/oder Diäthanolamin und/oder Dimethyläthanolamin als Lösungsvermittler fUr Monophenylbutazon, insbesondere 3,5-Dioxo-1-phenyl-4-n-butylpyrazolidin und/oder Amidopyrine zur Herstellung von w@ssrigen, stabilen Injektionslösungen, die gegebenenfalls mit therapeutisch verträglichen Säuren, insbesondere mit Sulfosalicylsäure, auf einen neutralen pH-Wert eingestellt werden.

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