DE1593570A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-cyclopentan-1,3-dionen - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. VONKREISLER DRYING. SCHÖN WALD DR.-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL.-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL₁-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, den 4.11.1969

Fu/ak.

Takeda Chemical Industries, Ltd.

27, Doshomachi 2-ohome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-cyclopentan-1,3-di onen.

Die Erfindung bezieht sioh auf ein Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Cyclopentan-l^-dionen durch Umsetzung von Cyclopent-4-en-l,3-dionen mit niederen Alkylestern von Ortho-Säuren der Formel

OR¹

R-G-OR'
t

OR¹

worin R Wasserstoff und Alkyl mit 1-3 C-Atomen ist und R' für Alkyl mit 1-4 C-Atomen (z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl und η-Butyl) steht, und anschliessende katalytische Reduktion der erhaltenen 2-Alkoxyalkyliden-cyclopent-4-en-l,3-dione.

2-Substituierte Cyolopentan-l,3-dione sind wertvolle Produkte. Sie sind beispielsweise wichtig für die Synthese von Steroiden (siehe Chemistry and Industry I960, Seite IO22-IO23, Proceedings of Chemical Society 1963, Seite 139). Bisher wurden sie aus den entspreohen den 1,3*4-Trionen durch eine Reihe von Reaktionen unter Anwendung der sog. Wolff-Kishner-Reduktion oder Clemensen-Reduktlon hergestellt.

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BAD ORIGINAL

Bei diesen bekannten Verfahren müssen jedoch 2-substituierte Cyclopentan-l,5i^-trione als Ausgangsmaterial verwendet werden. Hierdurch ist es schwierig, die bekannten Verfahren zur technischen Herstellung der 2-substituierten Cyelopentan-l,>-dione anzuwenden. Eine der HauptSchwierigkeiten ergibt sich daraus, daß die !,jJ^-Trione leicht wasserlöslich und in hydrophoben Lösungsmitteln schwer löslich sind. Auf Grund dieser Eigenschaften sind ein sehr hoher Zeitaufwand und umständliche Methoden erforderlich, um die 1,3*^-Trione soweit zu reinigen, daß sie als Ausgangsmaterial bei den bekannten Verfahren verwendet werden können. Eine weitere Schwierigkeit ergibt siehais der umständlichen Durchführung der Synthese der 1,3*4-Trione bei den bekannten Verfahren. Im Falle der Wolff-Kishner-Reduktion muß ein Semicarbazid verwendet werden, das für die technische Herstellung der gewünschten Verbindungen ziemlich teuer ist.

Trotz des herausragenden Erfolges der entwickelten Gesamtsynthese von Steroiden wurde diese noch nicht in den technischen Maßstab überführt, und einer der Gründe hierfür sind die vorstehend genannten Nachteile der bekannten Verfahren zur Herstellung von 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dionexx.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß niedere Alkylester von Ortho-Säuren mit Cyclopent-4-en-l,j5-dlonen unter Einführung einer 2-Alkoxyalkylidengruppe in die 2-Stellung der letzteren zu reagieren vermögen, und daß die Alkoxyalkylidengruppe in 2-Stellung und die

J50 5,4-Doppelbindung in einer Stufe ohne Beeinträchtigung der beiden Oxogruppen in der 1- und 3-Stellung unter Bildung der entsprechenden 2-Alkyloyolopentan-l,3-dione

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BAD ORIGINAL.

in guter Ausbeute selektiv reduziert werden, wenn die erhaltenen 2-substituierten Cyclopent-4-en-l_i3-dione mit etwa j5 Mol oder etwas mehr Wasserstoff pro Mol in Gegenwart eines bekannten Katalysators für die katalytisehe Reduktion umgesetzt werden.

Auf diesem technischen Gebiet sind diese Erscheinungen . . in gewisser Hinsicht als sehr ungewöhnlich anzusehen. Das Verfahren gemäß Erfindung beruht auf diesen Erscheinungen und ist überaus wirksam für die Herstellung von Steroiden im technischen Maßstab.

Die erste Stufe des Verfahrens zur Herstellung von neuen 2-Alkoxyalkylidencyclopent-4-en-l,3-dionen besteht darin, daß man Cyclopent-4-en-l,3-dione (Verbindung I) mit niederen Alkylestern von Ortho-Säuren (Verbindungll) zu 2-Alkoxyalkylideneyclopent-4-en-l,3-dionen (Verbindung III) umsetzt. Die Cyclopent-4-en-l,3-dione können durch die allgemeine Formel

\a/

I)

¹ ?
5 4

dargestellt und in bekannter Weise beispielsweise nach , dem Verfahren hergestellt werden, das in "Organic Syntheses" 42, 36 (1962) beschrieben ist.

Die Umsetzung zwischen Cyclopent-4-en-l,J-dionen und niederen Alkylestern von Ortho-Säuren wird mit oder ohne Verwendung eines organischen Lösungsmittels durchge-. führt. Beliebige organische Lösungsmittel, z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Toluol, Xylol und Benzol, können verwendet werden, so lange sie sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirken.

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BAD ORIGINAL

Die Reaktion wird durch Erhitzen sowie auch durch Verwendung eines sauren Katalysators beschleunigt. Als Katalysatoren eignen sich anorganische Säuren, z.B. Schwefelsäure und Phosphorsäure, Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure Äthansulfonsäure und Toluolsulfonsäure sowie Lewis-Säuren, z.B. Bortrifluorid und Zinkchlorid. Die Reaktion wird gewöhnlich vorzugsweise bei einer Temperatur von etwa 50 bis 150⁰C für eine Dauer von 10 Stunden durchgeführt.

Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid als organische Lösungsmittel wird der entsprechende Ester als eines der Nebenprodukte gebildet. Dieser Ester kann durch Erhitzen aus dem Reaktionsgemisch entfernt werden, wodurch sich das Gleichgewicht verschiebt und die Reaktion beschleunigt wird. Zu dem gleichen Zweck können verwendete organische Lösungsmittel aus dem Reaktionssystem als azeotrope Gemische entfernt werden.

Die erhaltenen ^-Alkoxyalkylidencyclopent-^-en-l^-dione (III) sind neue Verbindungen, deren Struktur durch die Pormal

worin R und R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (II) haben, dargestellt werden kann.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung braucht die gebildete Verbindung (III) im Reaktionsgemisch nicht abgetrennt zu werden, vielmehr kann das Reaktionsgemisch direkt reduziert werden.

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Die zweite Stufe des Verfahrens gemäß der Erfindung ist eine katalytische Reduktion der Verbindung- (III), wobei die 2-substituierten Cyclopentan-l,3-dione (Verbindung IV) einstufig erhalten werden.

Die 2-substituierten 1,3-Dione haben die nachstehende Struktur:

IV)

Hierin hat R die gleiche Bedeutung wie in der Formel Als Katalysatoren eigenen sich für die Reduktion der Verbindung (III) zu der entsprechenden Verbindung (IV) beispielsweise Palladium-, Nickel-, Ruthenium- oder Platinkatalysatoren. Die Reaktion'wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt. Geeignet sind alle gebräuchlichen organischen Lösungsmittel, solange sie die Reaktion nicht hemmen. Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind die niederen Alkohole (z.B. Methanol und Äthanol), Ketone (z.B. Aceton, Methyläthylketon, Cyclohexanon), Äther (z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan) und dergleichen.

Wie bereits erwähnt, ermöglicht die Erfindung die leichte Herstellung von 2-substituierten Cyclopentan-1,3-dionen aus Cyclopent-4-en-l,j5-dionen. Das Verfahren ist besonders vorteilhaft für die technische Herstellung von Steroiden.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 3 g Cyclopent-4-en-l,3~dlonen in 7,2 g Essigsäureanhydrid werden 5Λ g Äthyl-orthoformiat und o,5 g wasserfreies Zinkohlorid gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei 7O-8o°O gerührt, wäh»nd

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r , ex

Äthylacetat vom Reaktionssystem abgedampft wird. Das Gemisch wird dann zur Entfernung von Zinkchlorid filtriert. Das Piltrat wird eingeengt und gekühlt, wobei Kristalle gebildet werden, die aus Äther umkristallisiert werden, wobei 2-Äthoxymethylidencyclopent-4-en-l,5-dione in Form von gelblichen Nadeln vom Schmelzpunkt 80-8l,5°C in einer Ausbeute von 2,5 S erhalten werden.

Elementaranalyse: 10 Berechnet für CgHgO₅: Gefunden:

Ultraviolettabsorption:X EtOH 263 mu (£= 17OOO)

221,5 ψ (£= 15700)

	C	5,	H
65,	15	5,	30
63,	77	21

max '

Kernmagnetische Resonanz (in Tetrachlormethan):

15 r

8,50 (CH, - CH₂-)

5,61 (CH, - CHo

Zu einer Lösung von 0,4 g der so erhaltenen 2-Xthoxymethylidenoyolopent-4-en-l,3-dione in 50 ml Äthylalkohol werden 0Og 5#ige Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Das Gemisoh wird in strömendem Wasserstoff gesohüttelt. Nachdem 190 ml Wasaers^.off (15⁰C, 1 Atm.)

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vom Gemisch aufgenommen worden sind, wird das Gemisch zur Abtrennung des Katalysators filtriert. Das Piltrat wird eingeengt, wobei 0,28 g Kristalle zurückbleiben, die aus Wasser umkristallisiert werden, wobei 2-Methylcyelopentan-l,5-dione als leicht gelbliche Nadeln vom Schmelzpunkt 205-210⁰C erhalten werden.

Bei Verwendung von 0,5 S 5$igem Raney-Nickel als Katalysator an Stelle von 0,3 g 5$iger Palladiumkohle wird ein. ähnliches Ergebnis erhalten.

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 2 g Cyclopent-4-en-l,J-dionen in 9*5 S- Essigsäureanhydrid werden 7*^ S Äthyl-orthopropionat und 0,8 g wasserfreies Zinkchlorid gegeben. Das Gemisch wird ^ Stunden bei 8O-9O°C gerührt, während Äthylacetat vom Reaktionsgemisch abgedampft wird. Zur Entfernung des Zinkchlorids wird das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, wobei ein schwarzer öliger Rückstand erhalten wird, der unter Verwendung einer mit Silicagel gefüllten Säule chromatographiert wird. Die Säule wird mit Benzol eluiert, wobei 1,5 g 2-Äthoxypropylidencyclopent-4-en-l,5-dione als gelbliche Substanz erhalten werden.

Ultraviolettabsorption:^ ma? ^2?2 "7 ^{( C = l6}'

222 mu (£= 13.720)

Infrarotabsorption: ^iNuzol 1720, 1670, 1590 cm"¹

max 1570 (Peak)

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Kernmagnetische Resonanz (In Tetrachiormethan):

8,33 (3H, t, -C-CH₂
8,57 DH, t, -0-CH₂

7,60 (2H, q, -C-CH₀-CH,)

5,60 (2H, q, -0-CH₀-CH,)
3,20 (2H, S, -CH » CH)

Zu einer Lösung von 1 g der so erhaltenen 2-Äthoxypropyliden-cyclopent-4-en-l,3-dione in 70 ml Äthylalkohol wird 0,1 g 5#ige Palladiumkohle als Katalysator gegeben. Das Gemisch wird in strömenden Wasserstoff geschüttelt. Nachdem 390 ml Wasserstoff (20⁰C, 1 Atm) vom Gemisch aufgenommen worden sind, wird das Gemisch zur Entfernung des Katalysators filtriert. Das Piltrat wird eingeengt, wobei Kristalle zurückbleiben, die aus einem Gemisch von Wasser und Äthylalkohol (8:2) umkristallisiert werden, wobei 0,7 g 2-PropyIcyclopentan-1,3-dione als farblose plättchenförmige Kristalle erhalten werden.

Elementaranalyse: £ H

Berechnet für CgH₁₂O₂: 68,54 8,63

Gefunden: 68,89 8,53

Ultraviolettabsorption: J₁EtOH ^_{5 ψ {6=s} ^^

Infrarotabsorption: ^-j Nuzol 2.700 - 2.000 om"¹ ('breit)

max I.550 cm"¹

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* t

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Bei Verwendung von 0,1 g 5#igem Raney-Nickel als Katalysator an Stelle von 0,1 g 5#iger Palladiumkohle wird ein ähnliches Ergebnis erhalten.

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Claims (2)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-cyclopentan-1-,3-dionen der allgemeinen Formel

(1)

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-J5 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Alkyoxyalkyliden-cyclopent-<^li-en-l,;5-dlone der allgemeinen Formel

(2)

in der R¹ einen Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet"und R die angegebene Bedeutung hat, mit Wasserstoff selektiv in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren hydriert,

2. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkyl-cyclopentan-1,5-dionen der allgemeinen Formel

(1)

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest alt 1-3 C-Atomen bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dafi man

Umm Unterlagen

- li -

a) Cyclopent-4-en-l,j5-d:Lone mit einem niederen Alkylester von Ortho-Säuren der allgemeinen For mel

OR¹

R - C-OR¹
ι

OR¹

umsetzt, in der R¹ Alkylreste mit 1-4 C-Atomen bedeutet und R die angegebene Bedeutung hat und anschließend

b) die gebildete Verbindung der allgemeinen Formel

(2)

selektiv mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrier katalysatoren zu den S-nen hydriert.

Verbindung der allgemeinen Formel

R OR'

VV⁰

in der R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1-5 C-Atomen und R¹ einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen bedeuten.

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