DE1468925C - Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien- eckige Klammer auf 17,16-c eckige Klammer zudihydropyrazolen, sowie einige so hergestellte Verbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien- eckige Klammer auf 17,16-c eckige Klammer zudihydropyrazolen, sowie einige so hergestellte VerbindungenInfo
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Description
worin die gestrichelten Linien die eine oder andere der zwei Stellungen darstellen, welche die Doppelbindung
des Dihydropyrazolringes einnehmen kann, und welche den zwei möglichen tautomeren
Formen dieser Verbindungen entsprechen, und St einen Östra-l,3,5(10)-trienrest darstellt, der an den
Ringen A, B und C durch Halogenatome oder durch Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-,
niedere Acyloxy-, Ketal-, Thioketal-, Enoläther-, enolische Thioäther- oder niedere Enolacylatgruppen
substituiert sein kann, wobei der Steroidkern außerdem eine Doppelbindung in der 9(11)-Stellung
aufweisen kann, dadurch gekennzeichnet,
daß man ein entsprechendes 16-Hydroxymethylen-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
mit Hydrazin oder seinem Hydrat kondensiert, wobei man im Bereich der Raumtemperatur und in einem organischen
Lösungsmittel arbeitet.
2. 3-Methoxy-17-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trieno-[16c-17]-dihydropyrazol.
3. 3 - Chlor -17 - hydroxy - östra -1,3,5(10) - trieno-[16c-17]-dihydropyrazol.
4.· 2 - Methyl - 3 - methoxy -17 - hydroxy - östra-I,3,5(10)-trieno-[16c-l7]-dihydropyrazol.
5. 2-Fluor-3,17-dihydroxy-östra-l,3,5(10)--trieno-[16c-l
7]-dihydropyrazol.
45
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien-[17,16-c]-dihydropyrazolen
der allgemeinen Formel
StJ
OH
NH
worin die gestrichelten Linien die eine oder andere der zwei Stellungen darstellen, welche die Doppelbindung
des Dihydropyrazolringes einnehmen kann, und welche den zwei möglichen tautomeren Formen dieser Verbindungen
entsprechen, und St einen Östra-l,3,5(10)-trienrest darstellt, der an den Ringen A, B und C durch
Halogenatome oder durch Hydroxyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Acyloxy-, Ketal-, Thioketal-,
Enoläther-, enolische Thioäther- oder niedere Enolacylat-Gruppen substituiert sein kann, wobei der
Steroidkern außerdem eine Doppelbindung in der ίο 9(11)-Stellung aufweisen kann.
Man kennt zahlreiche Arbeiten über Pyrazolosteroide, deren Heterocyclus an den Kohlenstoffatomen 16
und 17 des Ringes D gebunden ist. Die Mehrzahl der Autoren verwenden zur Herstellung dieser Verbindungen
Hydrazinhydrochlorid, was zu den nichthydroxylierten Pyrazolderivaten führt.
Gewisse Autoren haben auch die Verwendung von Hydrazinhydrat oder Hydrazin selbst als Ausgangsmaterial
beschrieben. Unter den letzteren kann man M. J. Michelson, Doktorarbeit 1962, Univ. Mic,
63, 2003 (1963) mit dem Titel »Synthesis and stereochemistry of 2-pyrazolines« und P. R u g g i e r i und
Mitarb., Gazz. Chim. Ital., 93, 269 (1963) nennen. Da
diese Autoren jedoch in der Hitze, unter Rückfluß des Lösungsmittels, arbeiten, ist es ihnen nicht gelungen,
die hydroxylierten Derivate zu isolieren, die sich intermediär bilden, wenn man Hydrazin mit einem Dicarbonylsteroid
reagieren läßt.
Es wurde nun gefunden, daß es möglich ist, Hydrazin oder sein Hydrat mit Östra-l,3,5(10)-trieno-16-hydroxymethylen-17-ketoderivaten
in der Kälte zu kondensieren, und daß man so zu in 17-Stellung hydroxylierten
Pyrazolo-östra-l,3,5(10)-trienen gelangt, welche wertvolle physiologische Eigenschaften besitzen.
Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung
3 - Methoxy -17 - hydroxy - östra -1,3,5(10) - trieno-[16c-17]-dihydropyrazol,
3 - Methoxy -17 - hydroxy - östra -1,3,5(10) - trieno-[16c-17]-dihydropyrazol,
3 - Chlor -17 - hydroxy - östra - 1,3,5(10) - trieno-[16c-17]-dihydropyrazol,
2 - Methyl - 3 - methoxy - 17 - hydroxy - östra-1,3,5(10)-trieno-[16c-17]-dihydropyrazol
und
2 - Fluor - 3,17 - dihydroxy - östra -1,3,5(10) - trieno-[16c-17]-dihydropyrazol.
2 - Fluor - 3,17 - dihydroxy - östra -1,3,5(10) - trieno-[16c-17]-dihydropyrazol.
Diese erfindungsgemäßen Produkte besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Sie zeigen
eine bedeutende anticholesterinämische Wirkung und weisen wenig oder keine östrogene Wirkung auf.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der angegebenen Formel
ist nun dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 16 - Hydroxymethylen -17 - oxo - östral,3,5(10)-trien
mit Hydrazin oder seinem Hydrat kondensiert, wobei man im Bereich der Raumtemperatur
und in einem organischen Lösungsmittel arbeitet. Zweckmäßig verwendet man als organisches Lösungsmittel
niedere Alkohole, Äther oder Benzol.
Man führt die Reaktion vorteilhafterweise in einem niederen Alkohol, wie Äthanol, in einem Intervall von 0 bis 300C durch.
Man führt die Reaktion vorteilhafterweise in einem niederen Alkohol, wie Äthanol, in einem Intervall von 0 bis 300C durch.
Je nach der Reaktionstemperatur und der Art der
Ausgangssteroide verläuft die Reaktion mehr oder weniger rasch. In gewissen Fällen genügen einige
Minuten.
Als Ausgangsprodukte kann man folgende Steroide nennen:
3 4
3 - Methoxy -16 - hydroxymethylen -17 - oxo - östra- Herstellung von S-Chlor-lo-hydroxymethylen-
l,3,5(10)-trien, 17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
2-Methyl-3-methoxy-16-hydroxymethylen-17-oxo-
2-Methyl-3-methoxy-16-hydroxymethylen-17-oxo-
östra-l,3,5(10)-trien, Stufe A: Herstellung von 3-Chlor-17-oxo-östra-
3 - Chlor -16 - hydroxymethylen -17 - oxo - östra- 5 13 5(lO)-östratrien
l,3,5(10)-trien, ' .
3-Methoxy-16-hydroxymethylen-17-oxo-östra- Man löst 5 g 3 - Chlor - Π β - hydroxy - östra-
l,3,5(10),9(ll)-tetraen, l,3,5(10)-trien (beschrieben in der USA.-Patentschrift
S-Methoxy-ll/S-hydroxy-n-oxo-lo-hydroxyme- 3 117140) in 100 ecm Aceton, gibt 8 ecm einer
thylen-östra-l,3,5(10)-trien und io Sn-Chromschwefelsäurelösung zu, rührt einige Minu-
2-FluoΓ-3-hydroxy-16-hydroxymethylen-17-oxo- ten bei Zimmertemperatur und versetzt dann mit 5 ecm
östra-l,3,5(10)-trien. Methanol. Nach kurzem Stehenlassen verdünnt man
das Reaktionsgemisch mit 100 ecm Wasser, saugt den
Die reaktiven Gruppen, wie die Ketogruppen in gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser bis zur
anderen Stellungen als der 17-Stellung des Moleküls 15 Neutralität, trocknet und löst dann das erhaltene Rohdes
Ausgangssteroids, welche die Gefahr von Sekun- produkt (4,970 g) in Chloroform, behandelt die erhaldärreaktionen
bei der Kondensation mit Hydrazin mit tene Lösung mit Tierkohle, filtriert, engt das Filtrat ein,
sich bringen, können vorher nach üblichen Methoden gibt Methanol zu, wobei man noch destilliert, saugt das
geschützt werden. kristallisierte Produkt ab und trocknet. Man erhält ~~- ao 4,360 g Produkt, das man durch aufeinanderfolgendes
Beispiel 1 Anteigen in Äthanol und Äthylacetat reinigt. Man „ . „ ,,. Λ ,,, , ... isoliert so 4,1g reines Produkt vom F = 252° C,
1 , Ä I"11 ^Methoxy-n-hydroxy-ostra- []f _ +l5QO ± 15 ( = 0 η$η Chloroform).
l,3,5(10)-trieno-[16c-17]-dihydropyrazol Das Produkt ist in Chloroform löslich, in Äthylacetat Man gibt unter Stickstoffatmosphäre 2 g 3-Methoxy- 25 wenig löslich, in Alkoholen sehr wenig löslich und in 16-hydroxy-methylen-17-0x0-östra-1,3,5(10)-trien Wasserunlöslich,
(beschrieben von Bardhan, Journal of the Chemical Society, 1848 [1936]) in 20 ecm Äthanol, fügt Analyse: C18H21OCl = 288,805;
2,44 ecm Hydrazinhydrat zu und rührt das Reaktions- berechnet C 74,85, H 7,33, Cl 12,28 %,
gemisch während 10 Minuten bei einer Temperatur 30 gefunden 74 8 7 5 121°/
von 30 C.
l,3,5(10)-trieno-[16c-17]-dihydropyrazol Das Produkt ist in Chloroform löslich, in Äthylacetat Man gibt unter Stickstoffatmosphäre 2 g 3-Methoxy- 25 wenig löslich, in Alkoholen sehr wenig löslich und in 16-hydroxy-methylen-17-0x0-östra-1,3,5(10)-trien Wasserunlöslich,
(beschrieben von Bardhan, Journal of the Chemical Society, 1848 [1936]) in 20 ecm Äthanol, fügt Analyse: C18H21OCl = 288,805;
2,44 ecm Hydrazinhydrat zu und rührt das Reaktions- berechnet C 74,85, H 7,33, Cl 12,28 %,
gemisch während 10 Minuten bei einer Temperatur 30 gefunden 74 8 7 5 121°/
von 30 C.
Man kühlt auf Eis, saugt ab, wäscht mit eisgekühl- Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht
tem Äthanol und trocknet. Der erhaltene Rückstand beschrieben,
ergibt nach Umkristallisieren aus Aceton unter Rückfluß 1,17 g 3-Methoxy-17-hydroxy-östra-l,3,5(10)-tri- 35 Stufe B: S-Chlor-lo-hydroxymethylen-n-oxoeno-[16c-17]-dihydropyrazol vom F = 174—176°C, östra-l,3,5(10)-trien
[<*]*> = +163,5° (C = l°/0 Chloroform).
ergibt nach Umkristallisieren aus Aceton unter Rückfluß 1,17 g 3-Methoxy-17-hydroxy-östra-l,3,5(10)-tri- 35 Stufe B: S-Chlor-lo-hydroxymethylen-n-oxoeno-[16c-17]-dihydropyrazol vom F = 174—176°C, östra-l,3,5(10)-trien
[<*]*> = +163,5° (C = l°/0 Chloroform).
Diese Verbindung ergibt sich in Form von farblosen Man gibt 3 g 3-Chlor-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien in
Kristallen, die in Wasser, Propylenglykol und Acetyl- 300 ecm wasserfreies Benzol und setzt dann 30 ecm
amin unlöslich, in Alkohol, Äther und Benzol wenig 40 wasserfreies Äthylformiat, 3 g 50%iges Natriumhydrid
löslich und in Aceton und Chloroform löslich sind. und 1,8 ecm Methanol zu und erhitzt während 2 Stun-Das
Produkt wurde in der Literatur noch nicht be- den unter Rückfluß, wobei man unter Stickstoffschrieben.
, atmosphäre rührt.
Die Ausgangsverbindung wurde nach der in J. Chem. Man läßt dann abkühlen und gießt in Wasser. Man
Soc. 1936, S. 1848, beschriebenen Methode hergestellt. 45 wäscht die wäßrige Phase mit Äther, verjagt das
Lösungsmittel durch Durchleiten von Stickstoff, filtriert und säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure
B e i s ρ i e 1 2 auf pH — \ an. Man saugt ab, wäscht mit Wasser bis
Herstellung von S-Chlor-H-hydroxy-östra- : ™r Neutralität der Waschwasser trocknet und erhält
!,^(lOHrieno-^e-ni-dihydropyrazol - £|(^or-16-^agm^n-a»-^
Man rührt unter Stickstoff bei Zimmertemperatur (c = 1 °/0 Dimethylformamid).
ein Gemisch von 1,56 g S-Chlor-lo-hydroxymethylen- Das Produkt ist farblos und in Alkohol und Chloro-
17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien, 15 ecm Äthanol und 1 ecm form wenig löslich.
Hydrazinhydrat. Nach lOminutigem Rühren ist die 55
Auflösung vollständig. Anschließend erfolgt eine Analyse: C18H21O2Cl = 316,815;
Wiederausfällung. Man rührt noch 10 Minuten, ver- ·■ berechnet C 72,02, H 6,68, Cl 11,2%,
setzt mit 15 ecm eisgekühltem Wasser und saugt ab. gefunden 71,5, 6,6, 11,1 °/ .
Der Niederschlag wird mit eisgekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet., Man erhält das 3-Chlor- 60 Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht 17-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trieno-[16c-17]-dihydro- beschrieben. ■ .
~pyrazol in Form von farblosen Kristallen, die bei
Wiederausfällung. Man rührt noch 10 Minuten, ver- ·■ berechnet C 72,02, H 6,68, Cl 11,2%,
setzt mit 15 ecm eisgekühltem Wasser und saugt ab. gefunden 71,5, 6,6, 11,1 °/ .
Der Niederschlag wird mit eisgekühltem Äthanol gewaschen und getrocknet., Man erhält das 3-Chlor- 60 Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht 17-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trieno-[16c-17]-dihydro- beschrieben. ■ .
~pyrazol in Form von farblosen Kristallen, die bei
etwa 120°C schmelzen. LR. - Banden bei 3600 cm"1, Beispiel 3
3380cm-1, 1590cm-1 und 1485cm-1. .„ t „ „ ., , , , , ,_, ,
Diese Verbindung wurde in der Literatur noch nicht 65 !Herstellung yon^-Methyl-S-methoxy-n-hydroxy-
beschrieben ostra-l,3,5(10)-tneno-[16c-17]-dihydropyrazol
Das Ausgangsmaterial wurde nach der nachfolgend Man rührt unter Stickstoff bei Zimmertemperatur
beschriebenen Methode hergestellt. ein Gemisch aus 1,1 g 2-Methyl-3-methoxy-16-hy-
5 6
droxymethylen-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien, 11 ecm Analyse: C20H26O2 = 298,41;
Äthanol und 1,2 ecm Hydrazinhydrat. Nach 15minuti- u^^r-u^^t rsnio Η«?«»/
Äthanol und 1,2 ecm Hydrazinhydrat. Nach 15minuti- u^^r-u^^t rsnio Η«?«»/
gem Ruhren erfolgt fast vollständige Auflosung und aphmnen 8Π S 8 7"/
anschließend Wiederausfällung. Man kühlt auf 00C, S^unaen öu,o, ö,/ /o.
saugt den Niederschlag ab, wäscht mit eisgekühltem 5 Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht
Äthanol und trocknet. Man erhält so das 2-Methyl- beschrieben.
3 - methoxy - 17 - hydroxy - östra - 1,3,5(10) - trieno-
3 - methoxy - 17 - hydroxy - östra - 1,3,5(10) - trieno-
[loc-ni-dihydropyrazol. I.R.-Banden bei 3600 cm" ,?ΐ^0: «Stellung von 2-Methy-3-methoxy-
und 3400 cm" und im Bereich von 1600 cm" und 16-hydroxy-methylen-17-oxo-ostra-l,3,5(10)-tnen
1500 cm", die auf den substituierten aromatischen io Man gibt 3 g 2-Methyl-3-methoxy-17-oxo-östra-
Kern zurückzuführen sind. l,3,5(10)-trien in 300 ecm wasserfreies Benzol und fügt
Das Produkt ist in Wasser unlöslich, in Alkohol dann 30 ecm wasserfreies Äthylformiat, 3 g 50%iges
ziemlich wenig löslich und in Chloroform löslich. Natriumhydrid und 1,8 ecm Methanol zu. Man bringt
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht das Reaktionsgemisch während etwa 2 Stunden unter
beschrieben. 15 Rühren und Stickstoff atmosphäre zum Rückfluß.
Das Ausgangsprodukt wurde nach der anschließend Man läßt abkühlen und gießt dann in Wasser. Man
beschriebenen Methode hergestellt. wäscht die wäßrige Phase mit Äther, verjagt das
Lösungsmittel durch Durchleiten von Stickstoff, filtriert und säuert durch Zugabe von Chlorwasserstoff-Herstellung
von 2-Methyl-3-methoxy-16-hydroxy- 20 säure auf pH 1 an. Man saugt den gebildeten Niedermethylen-17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien
schlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität,
trocknet und erhält 2,5 g Rohprodukt, das man direkt
Stufe A: Herstellung von 2-Methyl-3-methoxy- für die Herstellung von 2-Methyl-3-methoxy-17-hy-
17jS-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien droxy-östra-l,3,5(10)-trieno-[16c-17]-dihydropyrazol
25 verwendet.
Man gibt 15,9 g 2-Methylöstradiol in 80 ecm Aceton Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht
und fügt 43 ecm einer ln-Natronlauge und 16 ecm beschrieben.
Wasser zu und bringt zum Rückfluß. Man gibt 8,8 ecm Beispiel 4
Wasser zu und bringt zum Rückfluß. Man gibt 8,8 ecm Beispiel 4
Methylsulfat zu und hält während etwa 30 Minuten TT „ „ .,, , „„. ,
unter Rückfluß. Dann kühlt man auf Zimmertempera- 30 Λ%^^\Τ, nf'}^I-iTfy \
tür ab, gießt das Reaktionsgemisch in Wasser, saugt l,3,5(10),9(ll)-tetraeno-[16c-17]-dihydropyrazol
den gebildeten Niederschlag ab, wäscht mit Wasser und Man arbeitet auf die gleiche Weise wie in Beispiel 3.
trocknet im Vakuum. Ausgehend von Hydrazinhydrat und 3-Methoxy-
Das erhaltene Rohprodukt wird aus Isopropyläther 16-hydroxymethylen-17-oxo-östra-l,3,5(10),9(ll)-te-
umkristallisiert. Man erhält 14,65 g reines Produkt 35 traen erhält man 3-Methoxy-17-hydroxy-östra-
vom F = 142° C. l,3,5(10),9(ll) - tetraeno - [16c-17] - dihydropyrazol in
Das Produkt ist in Wasser, verdünnten wäßrigen Form von farblosen Kristallen. I.R.-Banden bei
Säuren und Alkalien unlöslich. 3600 cm" und 3400 cm".
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht
Analyse: C20H28O2 = 300,42; 40 beschrieben.
berechnet C 79,97, H 9,39, O 10,64°/, Die Ausgangsverbindung wird nach der anschließend
gefunden 79^85' 9^45* 10/7%.' beschriebenen Methode hergestellt.
Das Ausgangsprodukt ist in der USA.-Patentschrift Herstellung von S-Methoxy-lo-hydroxymethylen-
3166 577 beschrieben. 45 17-oxo-ostra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen
Man rührt unter Stickstoff eine Lösung von 7,7 g
Stufe B: Herstellung von 2-Methyl-3-methoxy- 3-Methoxy-17-oxo-östra-l,3,5(10),9(ll)-tetraen in
17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien 300 ecm Benzol und 23 ecm Äthylf ormiat und gibt dann
• . 10 g 50%iges Natriumhydrid zu. Man hält das Reak-
Man gibt unter Stickstoff und unter Abkühlen 5 g 50 tionsgemisch unter Rühren während etwa 5 Stunden
Chromsäureanhydrid in 50 ecm Pyridin, fügt 5 g bei Zimmertemperatur und erhitzt dann das Gemisch
2-Methyl-3-methoxy-17/?-hydroxy-östra-l,3,5(10)-trien, unter Rühren während 45 Minuten zum Rückfluß,
gelöst in 25 ecm Pyridin, zu, rührt während etwa Man kühlt ab und versetzt mit 300 ecm Wasser. Man
25 Stunden bei Zimmertemperatur, gießt das Reak- trennt die wäßrige Phase ab, extrahiert die Benzolphase
tionsgemisch in Wasser und trennt die organische 55 mit Wasser, wäscht die verschiedenen vereinigten wäß-Phase
ab, die man in mehreren Anteilen mit Methylen- rigen Phasen mit Äther, der mit Chlorwasserstoffsäure
chlorid extrahiert. Man wäscht die Methylenchlorid- angesäuert ist, saugt den gebildeten Niederschlag ab,
lösung nacheinander mit ln-Salzsäure, mit einer ge- wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus
sättigten Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis Methyläthylketon um. Man gewinnt 7,2 g reines Prozur
Neutralität und trocknet sie über Natriumsulfat. 60 dukt vom F = 162° C, [<x]l° = +215 ± 1° (c = 1%
Man behandelt die Lösung mit Tierkohle, saugt ab und Dimethylformamid).
engt zur Trockne ein. Durch Umkristallisieren aus Das Produkt ist in Chloroform und verdünnten wäß-
Methanol erhält man 4 g reines Produkt vom rigen Alkalien löslich und in Alkoholen und Aceton
F = 153°C, [(x]!S = +161,4° (c = 0,5% Methanol). wenig löslich.
Das Produkt ist in Methanol, das unter Rückfluß 65 _
siedet, löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Analyse: C20H22U3 - JlU,JS;
Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien berechnet C 77,39, H 7,14 %,
Wasser und verdünnten wäßrigen Säuren und Alkalien berechnet C 77,39, H 7,14 %,
unlöslich. gefunden 77,4, 7,1%.
7 8
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht Auf analoge Weise stellt man ausgehend von
beschrieben. 3/?-Methoxy - Ιΐβ - hydroxy - 16 - hydroxymethylen-
Das Ausgangsprodukt wurde nach der in J. Chem. 17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien, einer neuen Verbindung,
Soc. (1963), S. 5086 beschriebenen Methode hergestellt. die ihrerseits ausgehend von 3-Methoxy-ll/J-hydroxy-
5 17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien (beschrieben in der USA.-
Beispiel 5 Patentschrift 2 874 173) erhalten wird, das 3-Methoxy-
„ ,,, „.,„„., j .. Ilj3-)17-dihydroxy-östra-l,3,5(10)-trieno-[16c-17]-di-
1st, S V°-n 2-FJuotu3 "-dAydroxy-ostia. hydropyrazol, eine neue Verbindung, her. F = 157°C,
l,3,5(10)-tneno-[16c-17]-dihydropyrazol [a]„ = +136o ± 40 (c = χ ο/ο chloroform)
Man arbeitet auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3. 10
Ausgehend von Hydrazinhydrat und 2-Fluor-3-hy- UV-Spektrum (Äthanol)
droxy-16-hydroxy-methylen-17-oxo-östra-l,3,5(10)- 1 970 m„ r - ow
trien erhält man 2 - Fluor - 3,17 - dihydroxy - östra- max '* μ '
1,3,5(10) - trieno - [16c-17]-dihydropyrazol. Die Ver- 25b ηιμ,
bindung wurde in der Literatur noch nicht beschrieben. 15 222 ΐημ.
Die Ausgangsverbindung wurde nach der anschließend beschriebenen Methode hergestellt. Wie schon oben erwähnt, besitzen die erfindungs-TT
„ ■_, „ , , H^t, gemäß erhältlichen Produkte interessante pharma-Herstellung
vonJ-Fluor-S-hydroxy-lo-hydroxy- Alogische Eigenschaften. Sie zeigen insbesondere eine
methylen-l^oxo-ostni.l,3,5(10)-taen 20 starke hypocholesterinämische Wirkung.
Man suspendiert 1,6g 2-Fluor-östron in 140ecm So kann das 3-Methoxy -17-hydroxy-östra-Benzol,
gibt 18 ecm Äthylformiat und 0,8 g Natrium- l,3,5(10)-trieno-[16c-17]-dihydropyrazol zur Behandhydrid
und dann langsam 0,8 ecm Methanol zu. Man lung von Hypercholesterinämie und daher als Vorbringt
IV2 Stunden zum Rückfluß, kühlt ab, verdünnt beugungs- oder Heilmittel für arterielle Krankheiten,
mit Wasser und dekantiert die alkalische Phase, indem 35 cerebrale Arteritis, Aortitis, Coronaritis, Angina pecman
mit einem Gemisch von Benzol und Äther wäscht. toris und Atheromatose verwendet werden.
Man filtriert, entgast unter Stickstoff und säuert lang- Sie können auf buccalem, perlingualem, transsam mit Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt den cutanem oder rectalem Wege verabreicht werden,
gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man er- Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder hält 1,57 g 2-Fluor-3-hydroxy-16-hydroxymethylen- 30 Suspensionen, die in Ampullen oder Flaschen zum 17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines festen färb- jemaligen Gebrauch abgefüllt sind, als Tabletten, losen Produktes, das in verdünnten wäßrigen Alkalien, Dragees, Sublingualtabletten, Kapseln oder Supposi-Alkohol, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser torien zubereitet werden.
Man filtriert, entgast unter Stickstoff und säuert lang- Sie können auf buccalem, perlingualem, transsam mit Chlorwasserstoffsäure an. Man saugt den cutanem oder rectalem Wege verabreicht werden,
gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn. Man er- Sie können in Form von injizierbaren Lösungen oder hält 1,57 g 2-Fluor-3-hydroxy-16-hydroxymethylen- 30 Suspensionen, die in Ampullen oder Flaschen zum 17-oxo-östra-l,3,5(10)-trien in Form eines festen färb- jemaligen Gebrauch abgefüllt sind, als Tabletten, losen Produktes, das in verdünnten wäßrigen Alkalien, Dragees, Sublingualtabletten, Kapseln oder Supposi-Alkohol, Benzol und Chloroform löslich und in Wasser torien zubereitet werden.
und verdünnten wäßrigen Säuren unlöslich ist. Die angewandte Dosierung bewegt sich zwischen
F = 2500C. 35 1 und 50 mg je Tag beim Erwachsenen je nach der Art
Die Verbindung wurde in der Literatur noch nicht der Verabreichung,
beschrieben. Die pharmazeutischen Formen, wie injizierbare
Das Ausgangsprodukt wurde nach der in Biochem. Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, Dragees,
Z. 1963, S. 628, 338, beschriebenen Methode herge- Sublingualtabletten, Kapseln und Suppositorien wer-
stellt. 40 den nach üblichen Verfahren hergestellt.
Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 17-Hydroxyöstra-l,3,5(10)-trien-[17,16-c]-dihydropyrazolender
allgemeinen Formel
OH
St
NH
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR982628A FR1514079A (fr) | 1964-07-22 | 1964-07-22 | Nouveaux pyrazolo stéroïdes et procédé de préparation |
| FR982628 | 1964-07-22 | ||
| DER0041125 | 1965-07-19 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1468925A1 DE1468925A1 (de) | 1969-02-06 |
| DE1468925B2 DE1468925B2 (de) | 1973-02-01 |
| DE1468925C true DE1468925C (de) | 1973-09-06 |
Family
ID=
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