DE1468577A1 - Verfahren zum Herstellen neuartiger Steroidverbindungen - Google Patents

Description

Sy CW O7) L ' ® SCHWELM I. Westf., den

/IQ. Zflt. Cr / LQfSGn westfalendamm ίο - post/

VfCSTFAtENDAMM 10 - POSTFACH 338 FERNSPRECHER: Schwelm 30 68

Rhein-Ruhr Bank Düsseldorf. Konio-Nr, SI 145 Postscheckkonto: Dortmund Nr. 66644

Beschreibung βατ Patentanmeldung

der Jirua S₉A. OLETTA,Luxemburg

betreffend ι

"Verfahren stw Herstellen neuartiger Bteroichrerbindungen"

Dl« Erfindung betrifft ein Verfuhren sum Heretellen neuartiger Steroidyerblndungen·

In den fransöeieohen Patenteehriften 83? 180_f 837 181 und 837 182 •lnd Verfahren sum Heretellen toh Hoaluin, Holaphyllln und HoIapnyllamlji beeohrleben, die ala Rheuma- und Aethmaalttel Anwendung finden, eowle al« Mittel Sttm Steuern de« hormonaleη Hauehalt· geeignet elnd·

Die rorliegende Erfindung knüpft an diesen Stand der Technik an und offenbart weitere wesentliche Verbesserungen auf dem einschlägigen Gebiet.

1, Verfahren som Herstellen Ton HolaPhyHamln

Bs wird Holaphylltaim oder 3-p-Amlno-20-oxo-pregna-5-en ausgehend T< Pregnenolon hergestellt·

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Za Üblicher Wai·· wird da« p-Toluoleulfonat da« Pregnenoloae hergeetellt. Dlcee Verbindung beaitat einen Pp - 140 - 141^#C.

Ib elnea Autoklaven ward an 24 Stunden lang bat einen Brook von etwa 20 kg/oa 10 g Pregnenolontoaylat, 200 al Toluol und 70 ml flUeelger I—onlak erwärmt.

lach dan Abkühlen wird aar Trockene eingeengt« mit Aether aufgejtonaen und nlt 100 ml Natriunhydroxydlueung vereetat. Man rührt, gießt ab uad wfteoht dae ätheriaciie Sohiaht mit v-aeeer. Me Aalne werden durah Zugabe von konsentrlerter Salsaätire au der ätherieohen LOaung bie aaa TolletMndigen Auefallen entfernt·

Die ätherlaohe ^T<ff^Hnfl wird alt Waeaer gewawehen» alkolieoh gemuoht und eingeengt. Dar Rttoket&nd wird auf Altml nl uiiioxyü von Merck (etandardleiert naoh Brookaenn) ohronatographlert· Bs wird in herkSaalloher Welee alt Hexan, Benaol, Aether und Methanol naohainunder elulert.

Hierbei werden die folgenden Verbindungen faatgeatelltt A~%5~Pregnadien~20-on, dae durch ein Geuiech eua Benaol und l'etroläther eluiert *lrd₍

17-Iao- L· ~i'regnen~5~ß'^<-ol-20-ont dae durch Aether eluiert wird und wahr«oheinlieh durch teilweiae £noliaation ia alkallaohen Medium gebildet wird, eowie
Jfregneaoloa, daa durch Methanol eluiert wird«

Der IHfftitrtghlflfi dee Aalnohlorhydratea wird In Alkohol aufgencaaen· Man maeht alt 100 al latriumhydroxydlöaung alkalieoh und extraalert alt Aether* ΊΑ· ätheriaohe Löauag wird alt Waeeer gewaacoen» mit latriaaeulfat getrocknet wad bla «ur Trockene eingeengt.

Mm wird auf Alaainluaoxyd naoh Merck chroaatographiert und alt etark

pelariaiertea Löeuagealttela elalert,

909822/128Θ «₃.

Au« dar ait Methanol eluierten Traktion wird «la Produkt iaoliert, deeeen Ohlorhydrat ein Infrarotapektriia toaaltst, da« ldentlaon alt 4a* natürlich gewonnenen Uolaphyllemin-Hjrdroohlorld iet, daa nun as* das Blättarn der Holarrhena Floribund« laoUart·

Ea wurde In gleicher lalaa ver if leiert, daß dlaaa Verbindung ein Abkua«ling In dar 3-ß-Steilung iat, ladaa diaaa Verbindung in ein unlualiohaa Digitonid überführt wird.

^yen atm Hftratallan vom

Hierbei wird daa Aelnieren daa iragnenolontosylatee «it einer großen Manga flUaaiga« AemoniaJc und aanr wenig Toluol durchgeführt. In einai Autoklaren werden 27 Stunden lang uatar einen Druok ron 12i kg/o« i dlaaa Komponenten auf eine Temperatur tob 60 - 85*0 erwärmt, und dar Buokatand In dar waltar oben beaahrlebanen Welee weiterrararbeitet.

Duron Sluleren «it Methanol kann «an ein« weitere Verbindung iaollaren, die identleoh einer netUrllohea Verbindung let, dia «an aua dan Blättern der Holarrhena ieollert. Ee handelt aioh hierbei u« daa HoIbein, das duroh daο Infrarotapektrua aelnee Ghlorhydratea identlfleiert wird.

PhvalolotzlaQlui

Ee wurden intereaaante thtrapeutieohe Wirkungen daa Holapkyllaalna featgeateilt·

Dieee Verbindung übt eine atarka hypertrophe Wirkung auf dia gonadotropin Organe uue und etellt aoalt ein Kmpfänguia rarhUtendee Mittel dar, daa gegebenanfalle inabaaondara auf dem Oeblet der "Birth Control" von Interaaae iet. Üaaaelbe kann ala Tabletten, Dragee«, injeilerbara LUaungan odar ala «adlslnlaoha Oetränke, Suppoeitorien uaw·. angewandt werde».. Die in Anwendung koamanden Dosen liegen bei._k2 bi· 100 «g pro Tag« 909822/1288

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Tepfahreii ihm He¹-'teilen von He-la He·*** teilung tfee yrsgnenolontoaylatea

S* werden SO g Pregaeaoloa in 70 ml «eeeerfreiem lyridi» geluvt und !•loht erwärmt« Su der lauwarmen Lueung werden 20 g p-Iolttoleulfochlorid gegeben, da« vorher «α« Chloroform uakrlstalllaiert worden let.

läßt de« tf<u*etsungsgettlsah über Macht et eben. Sudann gießt wan in 1200 Ml Aether in eine* Beoherglae ein· Anschließend wird 1 Liter ttaeser angegeben· Aneohließend wird der Aether dreiftiil git j β weile 300 Ml deetilllortee Waeeer gewaeohen» über Satrluneulfet getrocknet und Äneohließend destilliert· lach dem Trocknen erhält osn 1>,2 g.

Kaoh dea Uakrietallieieren au« Aether erhllt amn ein Produkt Mit einen Wp - 143 - 144^ü0.

Bin»IfJrUBa TQB M^^llYXäBlD Bttf dae Tp

In einen Autoklaven werden 10 g Pregnenolontoeylet alt 200 ml einer lOjdgen Benaylnethyleminlöeuag 22 Stunden lang auf eine Temperatur von 100*0 erwärmt· ItLe Ltteung wird eodann mtr Xrookene eingeengt und in Aether und 100 ml einer lQjiigen latriumoareonatlueung aufgenommen,

Sie tttheriaeh· LOeuag wird sodann awelmal Mit je 100 ml Waeeer gewä sohen·

Sie Chlorhydrate werden sodann «us Aether durch Zugabe von : alasäure eu«gefällt «ad gstrooknet.

QIe in Aether in sauren Medi«« lOellehe fraktion stellt die Die in Aether anlesliehe Prmktien stellt die yrmktlom i der. Die ätherleoMS LOeang wird smmftahst Mit Vaeeer geweeehea. Diee«e

Wasenwasser wird nlt der Prektiea B vereinigt. Anaohllef and wird Mit «ahwaoh alkallsehsM ffasair geweeehea, eo-dann mit wäeerlgea

BAD ORIGINAL - 5 -

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Aether gewaaahen, getrocknet and deatllliert. Der In einer Menge ▼on 5.J₁ λ erhaltene HUoketand wird In Beaaol gelöet und über 35 g Aluaihluaoxyd geführt«

Bei den Eluleren «it Bansol erhält «an ein Produkt mit einen Fp «

12β·0 (α) m 21·, and einer Forael 0,_t^_t0. Durch die anaohlleßende

D
Ohroaatographle erhält «an da· al· Auegang rrerbindan« angewandte

fragnaaolon surttok·

i4if^| der fraktion B

liedereohlag dar Chlorhydfata wird la das ätherieohen ffaeohwäeeern dar Fraktion A gelöet and naoh alkallaohaaohan alt latrloah/drozyd alt Aether extrahiert. V*t Aether wird «it Waeeer gewaeohea, über latriuaeulfat getrocknet und deetilliert.

Der in einer Menge voa 5.1 g erhaltene fiUoketand wird 1Ά·τ 120 g Aauaiaiushxyd geführt.

mittleren alt Benmol 2,7 g

Elttieren «it Aether 1,3 g Eluieren alt Methanol I₁If.

Paa alt Methanol eluierte Produkt wird ala natürliohee HolephyHin alt eine« Pp - 128*0, altteIe Infrarotepektrua und l«)_D * +23* identiflaiert.

Anelyaet berechnet für Oa₁B₁₁OI 0 - 80,19)1, H - 10,70*, I « 4,23* gefundenι 0 - 80,33^t H - 10,76*, I · 4,30*.

Untereuehung dar weiteren aal dar Ohroaatographi· arhaltanaa

o Mit Benaol elwierta Fraktiont Auagehend tob da« Ghlorhydrat wird

jj° dia au aethylierende Baae aaoh da« Terfahren tob Eaohweller herge- ^ etellt. £a wardaa 760 «g dar Baee auf da« aledenden faeeeraad ro 5 Stoadaa lang «it 2» 5 «1 Aaeieeneaure «ad einer gleiohea Menge

<*> Foraaldehyd uageeetat. JHm abgekühlte LOauag wird «it Aaaoalak

alkallaoh geaaoht und ait Aether extrahiert.

BAD

"..■■ -_o. · U68577

tor flea Alkalieohaaohen let die Löaung ait Aether gewannen worden· Dieeer Waeohäther wird alt Waeeer gewawohen, über latriumeulfat getrocknet und deetllllert. JBa Torbleiben 580 ag eiaee nicht alkaloldea Bücke tande, der über 15 g Aluaiaiuaoxyd ohroaatographiert wird· Hierbei erhält aan nach dea ülaleren alt Aether dae Jb*regneno~ lon.

Die Identität dee Pregnenolone wird durch den Mieoheohaelspunkt ait bekaaatea Pregnenolon und alt Infrarotoepektrag ldentifisiert.

JAm Iteoide dee Uolaphjllln beeitaen eine beaerkeaewert· eat- AktiTltät» und awar ait weeentlloh größerer Wirkaa»

keit wie da« Hydrooortieoii, wobei dleee Steroide weaiger toxieoh

4· Verfahren aua Heretellea τοη Uethylholaphyllin oder 3-^Dlaethyla«iao-oxo-20-pregn*n-5 euegehead τοη Hola

Be werden 250 ag HolephhyHin, 3t5 al Aiaeieeneäure und 3»5 al einer 33?tigen PoraaldehydlÖeung auf dea Waeaerbad aua Sieden gebracht aod unter Lufteinwirkung 4 3tunden lang gekühlt. lach dem Abkühlen wird alt Waeeer rerdünnt und nach dea Alkalleohaaohen alt Aaaonlak alt Methylenohlorid extrahiert. Da« Xethylenohlorid wird alt Waeeer gewaeohen, über latrluaeulfat getrocknet und deetilliert.

Der la einer Menge τοη 270 ag erhaltene Hücketand wird über 8 g Aluainiuaoxyd ohroaatographiert.

Sie ere te alt Benaol eluierte Fraktioa la einer Menge τοη 100 mg krletalllelert aue Aceton aue und ergibt bei dea UHkriatallielerea ein Produkt alt eiaea Pp - 121*0, («)_D -+30· (CJHOl,, ο - 0_v86). Analyee bereohnet XIIrIO₁₉B₉TOVi 343 »53

0 - eO,41*_f H * 10,86Jt, V «

gefundent 0 - 80,535t, H - 10,795t, V - 3,89*.

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5· Herstellen το« 3-Ρ·Β1 ι·^1β«ΐΒθ~οχο~20-ρχ«£η·η-5, i»lu

£· werden 20 β Pregnenolon Ib 70 «I waaaerfraiea tud über Kallo* gehaltenen Pyridin unter lalohtea Irwäraan galtet. Za ά·τ laawaraen Lo«on* werden 2 > g p-Toluolettlfoohlorid sugege»«*, de· doroh Hakriatallialaren aua Chloroform gereinigt «orden let·

Man lädt tumr Iaoht eteheo. Baa UMats»Aga»ro4ukt wird in 1200 al Aether in eine« Beoherglaa eiagegoeeen, «ad eodann 1 XdLtar Waeeer mi· gegeben· Die LOeang wird aweiaal «it Jweile $00 «1 Aether extrahiert. Der Aether wird ait laaaer gewaeohee, über latriumeulfat getrocknet und deetilliert. Vr HUoketand wird ana Aether oakrietaUielert. lach das Trocknen erhält «an 15 #5 g dee ü««tt««^produktββ alt elnea fp m 144·0·

Ε« werden 10 g daa Toaylatee la eine« Autoklaven alt 150 al einer 333&igan Benayldiaethylaalnlöeung 24 Stunden lang auf eine Temperatur Ton 100*0 erwär«t·

D.e Luauag wird aodaaa aur Trockene eigeengt und alt 500 al Aether und 500 al einer lOjtigen latriuehydroxydlöaung atafganoaaaa·

Der Aether wird awe lala alt Waeeer gewaeohen und tteer latrluaaalfat

getrocknet·

BIa Ohlorhydrate warten daroh Sagaoa Toa Balaeäure aaagofUlt «ad aodana getrocknet. BIe la Aether lOallahe fraktloa eteilt «la i«fc»

_m tion A dar, UIe la Aether aallallafce fraktloa atellt «la Iraktle« m

CO
OO
N>

^ Bar Ohlorh/dratniaderaohlag wird la Aethanol aufgaaoaavaa· Bio I^- ^ auog wird alt Waaeer Terdttant uad aaah dea Alkaliaaaaaaaaa alt

Iatrluaoarboaat ait Aether extrahiert. Bar Aether «Ir« alt ffaaaar

geveeehsn, über Istrimesulfat getrookuet tad destilliert.

Der In einer Menge tob A»5 λ erhaltene EUoketejid wird über 90 g Aluminiumoxyd geführt. Dee Huleren alt Hexan fuhrt su 1,6 g einee Produkt··, da« naoh dem Umkristallisieren au· He than öl einen Ip « 109*0 auTweiet. Sa· Elttieren mit 10*igea Aether fuhrt lit 0,9?0 ί einee kristallin«! Produkt··, da· au· Methanol uakrietallielert wird. Dl···· Produkt besitst einen fp - 109*0 und etellt wehreohsinliah da« 3.5-0j-clo-6-dimethylaminopregnen-20 dar. Be wird hie reel «la Fp ■ 109 - 110*0 and (C)₃₃ * 4-128* feetgesteilt. Analyse bereohnet fUr O₄₄ H, _T OI ι 0 ■ 80_f4l*t H- 10,86*, I * 4»08% gefunden* 0 - »0,34%, E - 10,84%, I - 4»28%.

Da· 24 ständig· »Uhren dieeee Produkt·· la Gegenwart tob Platin uad einer W a««r*toffatmosphäre führt sa keiner Wasserstoff absorption, und man erhJtlt da· Ausgangeprodukt wieder murUok.

Duroli Eluieren mit Aether «rhftlt man 1,8 g β ine β aus Methanol um kristellisierteB Produkt··» dm· eins» Tp ■ 121*0 aufweist. Si···· Produkt ist besUelloh de· Sohmelepunktee, eeinee Infrarotspektrums umd sciBes ki«ohsoamelspmnktss fleioh dom Methylholaphyllin.

Di· Syntheee dee Holaphjrlleaine und ds« Holamins kennen ebenfulle Ib fol^sBisr W«i·· durohgefUhrt werdeat

Die BUklssakile ßmbstituti« der Toeyloxy-3-»-ABkömmliBf· der

-5-Ct*r*Us mittel· As« 1^-Amlami· fttmrt, M^i^UUkJtiBaäMOäSlJUXL·. ·« ·1β·β Oealoam dsr qyU-3.5-e.aids < $ JWtlmmTima·. Das Bsibtthaltea der lomfiguration

v*hJrc«m*lmlleJi m«f dsr

mm UeIfUtB 4η ABlds*3-A»k»mmlimg «jitsr Zareralem der

• file fcecmktlee des AaldsasktamllBgs mit LiAH₄ fahrt Aj&m®, He·· l«daktieaeB ermOglieiien da· Herstellern

des EolLpfcyllsBim·» A*iao-3-ß-pregjiea-5-om-2Q umd Holamim, Amino-3-

■- 9 -

BAD ORiQiNAL

copy

-. iMt ii^ju*^·

a-pregnen~5-on-20.

I. In Methanol durchgeführte Umaetaung

■fregnenolontoay lat ι Es werden 20 g £regnenolon in 70 ml Pyridin gelöst und geringfügig erwärmt. Ee werden 20 g p-Toluoleulfonsäureciilorid zugegeben und man läßt über Nacht im Dunklen stehen. Haoh dem Verdünnen mit 1 Liter Waeeer wird dreimal mit Aether exiraiiiert, derselbe soüann gewaschen, getrocknet unu destilliert. Während der Destillation kristall!eiert das Toeylat, da« nach den Trocknen in einer Menge von 25»9 g erhalten wird. Der Sohmelepunkt dieser Verbindung beläuft eich auf 143*C

-S1 Zu 150 ml wasserfreiem Benaol

werden 2,8 g Hy droxylamtnohlorhydrst _t 3,3 g wasserfreies H; triumacetat und 9»2 g rregnenolontosylat gegeben. Unter BUhren wird : S runden lang am Iitiokfluß gehalten. Das Utasetsungsgemisoh wird nit Vtaeser gewaschen und Über Natriumeulfat getrocknet. Haeh dem Einengen gewinnt man 6,7 g kristallieiertes Oxim nit einem Pp β 168 169⁰C. Aus dem Mutterlaugen gewinnt man durch Zugabe von Petroläther eine weitere Fraktion nit einem Pp » 160⁹C.

für die Analyse wird aus Benaol uekristülliaiert. Dies bedeutet einen Pp « 169^e0, U)₃ » -359° (CHOI, C - 1,13). U&tsetsung von Lithiuoaeid in Methanoliecher Lösung mit Toeyloxyoxiaopregnen:

±)g wird eine Hatriumaeidlösung in Methanol nach E· Huisgen, (Ber, 1957» 90, 2914J hergestellt. Zu 100 ml Mstteaol werden 4,25 g Lithiumohlorid und 8,85 g Hatriumasid gegeben· Man hält 4 Stunden sam Küokfluß. Xaoh dsm filtrieren in der Wärme erhält man sins

o IiithiumasidlOsung, di« etwa 0,9 Mol A*id enthält.

^ Zu dieser Lösung werden 2 g des oben erhaltenen Oxims «ufegeben, so* ^Jdann 7 Stunden lang unter Sciokstoffatomsphäre am EUokflmp gehexten. ^D Hach dem £inengea wird mit Weessr verdünnt and alt einem Ben so 1-

°°^ΡΥ

Aethergealeoh (1*2) extrahiert« Dl· organic one Phase wird «it !•••er gewaschen» getrocknet und sur Trockene eingeengt. Ma» erbaut einen ntoht kristallisierten KUokatand in einer Menge τοη 1,500 g.

RtflUaTfl?^{11 d<>i>} ^^^^^ΜΙιΐΙΠί¹? Bl* ^T «JA1IL t Za de« obigen Blicks tand «erden 100 «1 wasserfreier Aether and 1 g Lithiuaaluainiuehydrid gegeben· Dieses Oeaisoh wird über Haoht bei Bauateaperatur gerührt· Dir Uebereohuf an Hydrid wird doroh Zugabe gewöhnlichen Aethere und anschließend daroh Zagabe τοη Wasser »erstört· Äer eioh ausbildende Alunlniuahjdroxydftiedereohlag wird durch Zagabe τοη Salssäure und Waeeer emeut gelöst. Zu dieser Lösung werden sodann 20 g 9eignette~ SaIs sugeg«>bej3· Die Lösung wird alt Aanoniak alkalisch genaoht und sodann durch tether extrahiert· lach den Einengen erhält nan einen nicht kristallisierenden Basenrttoketand in einer Menge τοη 1*30 g.

Hydrolyse des Oxiasi Dmr erhaltene Blicke tan d wird 2,5 Stunden lang am Rückfluß in einen Oeolsoh bestehend aus 20 al 25$Lger Salzsäure in 150 Ml Methanol gehalten· Anschließend wird auf 100 el eingeengt· Diese Lösung wird Bit Wasser TerdUnnt und nit Aether Terse tat» wodurch 375 ng der nicht aalnierten Produkte entfernt werden· Die waserlge Phase wird sodann mit Aeaoniak alkalisch geaaeht und mit MethylenChlorid extrahiert. lach herkömmlicher Arbeitsweise wird da« Methylenohlorid abgesogen» und «an erhält abschließend einen Rückstand in einer Menge τοη 81'5 ag.

Dieser Rückstand wird la 50 al Bensol gelöet und auf 25 g Alualniu» oxyd (Merck standardisiert) ohroaatographiert. Ks wird jeweils alt fraktion alt 150 al elulerti

Gewicht

1-3 Bensol

4 - T Beneol-Aether I-I

8 -10 Aether

11 -14 Aether-Aethanol 5>

15 -18 Aether-Aethanol I-I

*8 Aethanol

-11-

SI· fraktion* - 7 (320 ag) wordoa «arolalgt aad la XetaaaoX g*18*t· X« wird aodana koaaeii trier te 8alseaare al· ««Μ lmltha «la·· pg» Werte· · 2 sugegeben uad Ueer Iaaat la Blaaohraak gwaaltan· Da« auekrletallieierte Oalorhydrat irlrd getrookaet aad la «latr Meag · tob 300 og gewonnen. Daaeeloe wird au· O^ OH uakrlatallitlart· Fp - 26Χ·0, («^ · *61·5.

Balaahy·» ¹ _lin^,nflhl?rhydj ·t Si· Fraktloaaa β - 18 (444 mg) werdaa Y«r«iaigt, la Methanol g«10«t aad la da· Otolorhydrat tt»«rfUhrt. ΰι· krlatallitiert« Oaloraydrat let ldoaUaoa alt aatttrUoaea HoIa- 9hfll*mLn9hlorujar*t aa4 aooitat «lawn fp · 330·, (ltoOHXo - 1).

Ba werdea 3*9 g 3-*-To*yXoxy-20-••toxlao-pregnea-9 auf elaaal aa oiaor taofoaaloa au· 12 g Iatrlaaaald la 90 al Dia· thyUuXfoxyd (woo«oi*roi Up - 189^#0) g«ge»en· Uater 8tick·toff wird 7 Staaden lang auf 89 - 99*0 erwftrat« Vaoh den Terdünnen alt Vaeeer wir« alt eiaea Aether-ttenaoXgeaUoa (lilj extrahiert, si· organleohe faaoe wUtA alt ffa««er g«jwaaaaaat getrookaei aad deetilllert. Der hierbei T«r»Xel»eade aiJaiwtaai Xi*gt »el Durch AufnehaM la itothaaoX erhAXt aaa «la« «rat· krlaaUUae tion in einer Meng· Toa 920 ag, 41· ela«n ff ■ i€7^#0 Mlgt· laah drelaallgea VakriotalXl«l«r«a aaa M«tkaaaX Migt 4a« r«4w1lt aiMa fp * X89*0 («) · 0. Oarwa tiaeagoa d«r MatUrlaag·'daaalt aaa «Im

D ■-■.■

aweite fraktloa alt alaem Oowlaaf «o· 1#99 $» I

aoa Aside· alt einer 8*w***l·· Vta 1.2 g LllaAa^Taallaaa|ih, Ui 120 al waeverfreloa A«U«r uagoootat. aaa rttart w>«r ftaaat te . Vmr QydridOaonoaal wird ««roh lag*·· tos jtaamnTlloüea

Aether und aaeohlafaad aaVaa Sagake wo« laa««r aaratSrt· Oar

•ohlag wird erneut durch Zugabe von konzentrierter Salsefture gelöst, und da« Alttainlutahydroxyd wird durch Zugabe van 25 g Seignetta-Sale la komplexe Form überfuhrt· Sodann wird mit Ammoniak alkali««** gemacht, ait Aether extrahiert und abschließend wird ein Ji UoJc β tend in einer Menge ron 755 ag erhalten. Durch Uakrl«tHllivieren «ue iiethanol erhalt man da« 3-o-Auliio-20-oetoxima~prognen-5 mit einem Fp - 239*0.

III. Verifizierungen

IT lam^nox^mi Ausgehend ron 350 mg Ifydroxylaialnohlorhydrat, ^2«. g _wae«erfreiem Xatriuaaoetat und 25 ml Methanol wird eine ItydroxylauilnacetatluauBg in Methanol hergestellt· Man bringt da« SJiaeetaung·- geal«oii mehrere Minuten auf Kuakflußtemperatur und trennt da» HatriuuoJilorid mittel« filtrieren ab. Zu d er filtrierten LOeung werden ;90 mg HoIumin gelö«t in 10 ml Metlianol gegeben und 2 Stunden lang au Sieden gehalten. Jfaoh d«ui Abkühlen wird alt Wueeer rerdünnt, Terdfinnter Ammoniak sugegeban und mit Methylenohlorid extrahiert· Naoh üb Hohe a Aufarbeiten und Absiehen da« Methylenohloride revblelbt ein HUoketand in einer Menge Ton 485 mg» der naoh dea Utakrletallleiereu au« Methanol einen ?p * 239⁹C eoigt. Analyse berechnet fttr Ot₁I^₄OHeS 0 * 76, .5l$6_t H » 10_f ·7>» ^N - 8,48^ gefunden ι 0 « 76,07^, H * 10,27,*, H « 8,70^.

Dj j β Infrarotepektrum de« Holaminoxiiae let gleich der» Infrarotepektrua,da« durch Heduktion dee Aside gewonnene« Oxim seigt.

Hrdroly« de« Holamlnoxi^«» £· werden 900 mg de« Holaminoxiua in 80 ml Aethanol gelöet. Hierau gibt man 20 al 10£ige Schwefelsäure

C₀ und hält 5 Stunden lang bei Rückflußtemperatur, wobei gerührt und

co unter Utlok«toffatmo«phäre gearbeitet wird. Anschließend auf Raum-

£> temperatur ebkUhlea und gießt la 400 ml alkali«oh gemachte« Waeeer

^ ein. Sodann wird alt einem Methylenchlorid-AethergemleoU (It2; ex-

ο trahlert. Die organische Luvang wird mit Wa««er bie aum >:rrt lohen eine« P_n -Werte« -7 gewa«ohen, Über wueeerfrelera IfatriuneulfHt ge-

trooknet und sur Trocken· eingeengt·

Dar ttUokstand wird in SO ml wueeerfreiea Aether geluat und aodana ftthrt man bia sum Brr afchsn ein·· aaurea Medi ma· in da« in einem Eiabad gehaltene Um«etsungsgemi«oh gasfurmige Salssäure ein· Ia oh mehrstündigem Halten in dem üiebad wird daa Umaetsungaprodukt ab* filtriert und getrocknet. Daaeelb· ieigt einen Sp * 80*0/0,01 out Hg·

JSs werden 600 ag HolaminohlorUydrat mit einem Tp « 258 - 259*0 (unter Zevaetsung) erhalten, und daa Infrarotapektrum die·er Yerbia* dung ist gleich demjenigen de« durch 3xtraktio2i ertuiltenan Holamimohlorhyd ra tee.

XY, Weitere
Gewinnen von

Ee werden 3,4 g rregnenolontoaylat auf einmal »u einer Suspension ▼on 12 g Natriumaaid in 90 al trockeneoi_t suvor doetilli«rt«m Dimethyleulfoxyd gegeben.

Unter HUftren wird 5t5 Stunden lang auf eine Temperatar Ton 90*0

war La t.

abgekühlte Gemiaoh wird mit Weaver verdümtt und duroh ein Aether Bensolgeiaiach (2ti) extrahiert· Äaoh Waeohen, Trookasn» DestUlisrsn dea LOeungamittel verbleibt ein BUokatand in einer Monge Ton 2»22 g» der aus Methanol uokristallisiert »inen ?p » 155*C CaJ^ » 4>61* CCHCl, ; 0 - 1 beeitst.

Analyse berechnet für C₁ ,HjJiOBi₃ t Reduktiont 480 cg Asid

40 al waeeerfreier Aether
500 lag LiAlHL
Sühren Über lacht.

Vaoh deu Extrahieren e rhält laan 380 mg des aus Ae thy lace tat kri-

•tallieierenden Irodukt··. 909822/1288

Fp « 205*C, (α)_Ώ . 78,6 CHOI» C « 105.

- 14 -

-14- · H68577

Di···· Produkt »«igt besUglioh dea Infrarotepektrum» und Mlsoh-•ehaelapunktes dl« gleiohen Werte wie Holanlnol, das duroh Reduktion natürlichem Uo la min· erhalten wird·

AM#se berechnet für C₁₁B^₁OA C - 79,44/'· H - 11,11%, H - 4,4l> gefunden» O * 79,49/i. H - ll,07£· H - 4,71Si.

V· Raschlg—Utaset gunjt nlt 1»5—ChrolCH^e—fifftlno—20—oxoprsgnfffi«

£· werden 420 ag der bei der Chrottatogra^hie erhaltenen JBensol-Aetherfrsktionen in 50 ml Methylen chlor Id gelöst« Zu dieser Lösung werden unter Rühren 220 ag I-Chlorsuooiniaid «ugegeben· Da« HUhree wird eine btende lung fortgeaetat.

Sodann wird die Lövuag dreimal alt v.aaeer gewaeohen, über Satriuateulfat getrocknet and sur Trocken· ebdeetllliert·

XfT in einer Men^e Ton 525 utg erhaltene Hüoketi.nd wird eodann alt einer latriummethanolatlöeung versetzt, die durch Zugabe von 490 Mg Vatriua stu 30 »1 abeolutea Methanol erhalten worden let.

Di· Lösung wird 40 Minuten lang ata Rückfluß gehalten· Die ubgekülilte Lösung wird eodonn in 400 ial 2$bige Schwefelsäure «ingfigoesen· Man läßt anschließend über Haoht stehen·

Sodann wird uit Methylenchlorid extrahiert, das Uethylenchlorid gewaschen, getrocknet und destilliert. Der in einer kenge Ton 320 ag erhaltene Rückstand wird sublladert· Bas in einer Menge von 250 ag erhaltene subllalerte Produkt wird aus Ae than öl uiokrletallieiert und seigt einen ?p » 162°C« Bas Infrarotspektrum 1st identisch alt denjenigen des i.S-Cyolo-e-^O-dioropregnans, das einen Fp * 164*C bssitst.

£s werden 3,6 0 g tregnenolontoeylat und 4 g Kaliumnoetnt 20 Stunde« sasuaaen alt 120 al Aceton und 32,5 ml «fässer aa Rückfluß ··-

. " ,^ 909822/1288

handelt« ,-

i5 —

Anschließend wird da« Aoeton abgezogen und la Gegenwart too Bionrbonatlösung ait Aether extrahiert. Dsr Aether wird alt la·«er gewasohsn, getrocknet und destilliert· Ee Terbleibt ein Rückstand in einer Menge τοη 2,20 g, der au« Methanol uakrlstallislert au einoa J^eetsungsprodukt alt einem JFp * 175 - 177*0 führt, da« 3.5-Oyolopregnan-6-ol-20-on entspricht. U)₁, - + 116*5 (OHOl, 0 - 1,2) Anulyses berechnet für C₁₁H^₁O,.

Es werden 1,20; g dieeee Alkohol« in 12 al waeeerfreiea Pyridin gelöst. Tropfenweise wird diese Löeung au einer Suepenelon tob 1,200 GrO₄ in 12 toi waeeerfreiea Pyridin sugegeben· Man läßt über Nacht etehen·

Anschließend wird colt 200 al Aether TerdUnnt, und über Infueorienerde filtriert. Der Aether wird dreiaal alt Wasser g«*w&eoh*n, getrocknet und destilliert· Hierbei bleibt ein AUokstand in einer Menge τοη 1,1 g surUok, der au« Aethanο1 uakrietallieiert au einem Produkt mit einen Fp - 165 ⁰O U)₃, · + 121* führt.

VII« Synthese de« ΗοΙβρΗυΙΙΙρ« über flf#

£9 werden 5 g Progoeteron in eine» 125 al AutokluTen alt 30 al wueserfreiem Diane thy laoin in Gegenwart τοη 100 ag p-Ioluolsulf ansäure und 10 g wasserfreiea Calciumsulfat erwärmt·

Da« Erwärmen wird bei einer Temperatur τοη 100*0 über Macht ausge-XUhrt. Uodann wird das Diaethylamin eingeejgt und wm niaat wit Aethylenohlorid auf.

Due Methylunohlorid wird alt Wasser gewaschen, über wasserfreien V triaasulfat getrocknet und destilliert.

Der !(ticketond wird in Aoeton aufgenoaaen, und es kristallieiuren 2,620 g Kntmln mit einem 7p - 165*0 aus· (Cl₁, - -32*5 (OHOl₄, 0 *

^lt26)m , 909822/1288 . ₁₆ .

-. H68577

Analyee eereofaaet fur Ο,,Η,,ΟΜι 541*52

0 - ·0,·β*, H - 10,33*, V - 4,10*

gefaadeni 0 · 81,09*, B · 10,32*» V -

. Be wird 1 « dl···· Snaniae Ia 40 al Methanol geloet· Ie klein ta Ant «11 «a werden 2 * Kalltiahjdrld aagegeeea Wd welter« 5 Standen lang gertlhrt·

I« wird ait faeeer rerdttnat uad ait Ohlorofora extrahiert· De« Ohlorofora wird Ti«raal «it fa··er c«wa«oh«a and Üb«r IatrltUMOlfai • f«trookn«t Mad d·· U 111 «pt. D»r la iiotr Menge ron Ig «xkaltene fiUoJ . «taad wird ·α· Methaael eakrletalllelert. JTp - 196·0. JDtrehrereögen Ileloh -64* (OBCa₄₉ 0 - 1,1)

fur 0_a9B,_e0V 0 - 79,94*. B - 11,;7*, I - 4,05* 0 - 79,7* B - 11,1* V - 4,1*.

X· wird 1 g de· ofcon erlultejiea l'rodukt«· unter geringfügig·« £rwär~ aen In 10 al tteer Kallua getroeko«tea Pyrldia und 10 al BeelgeÄttr·- «nhydrld g«ieet.

Man lttit ttsor Jleoht mtmiuM· Otter rerrlugertea Druck wird «ur Trook·· a· elngeaagt, la Va«o»r aafgenoaami uad aaoh d«e AUcalleoliaaoliea ait latrlttaoarkoafit extrahiert·

Se« ahlorofora wird gewaaohea, gotrookaet ttAd deetllllert. J*r la einer Menge von 1,175 g erhaltene Jttloketand wird über 12 g Aliialaliu» _α ojqrd filtriert« 01« la ectaer Meage το« 0.830 g dar oh XL al «r«n alt ο Beaaol erhaltene Fraktion wird aae Methanol uakriotalllelert.

4) Seaeth/llerong apeh den ferfanrea ron Braaa -

Jte werden 750 ag 3-Httaeth7Ualno-20-§-aoetojgrpregnea-5 la 30 al

waaeerfrelea Aether gelttot and tropfeaweloe unter Bahren na einer

BAD ORIGINAL _ _χ^

. - 17 ·

lösung you 2 g Cyaabroaid la 40' al wasserfreiea Aether gegesea· Man rlUirt 2 Stunden laag· Während der Uttsstsuag fällt tin la Aether unluellohes Produkt au·, das nach dea Ab trennen la einer Menge ron 95 mg erhalten wird·

Der tether wird bi· sur Trocken· abdeatilUert and der la einer Meageroa 700 ag erhaltene Rückstand weist eine Oyanaaidbaade auf· b) TereelfiiiiB d·· QyMiealds«

Si· oben erhaltenen 700 ag de« Oyaaaaldes werden 48 Stunden lang alt 20 al Methanol» 2 al Waeaer und 2 g Kclluahyd- oxyd erwärat.

Anschließend wird alt Wasser TerdUaat oad alt Ohlorofora sxtrslilsrt, Das Chlorofora wird gs«asoasa₉ g«trooka«t and destilliert» wobei •in KüoJcetand la «insr Menge τοη 550 ag Sttrttokbleibt. Der Httokataad wird in Methanol aufgeaoavjtn und kristallisiert hieraus la einer Menge τοη 150 ag aus· Das kristallisierte Produkt seigt das glelohe Infrarotspektrua wie das Holaphylllnol und naoh dea Oakrlstallisie» ran erhält asa ein Produkt alt einea ¥p m 226*0 U)₉ - 75* (OKCl₉₉ C - 1,02).

Ana Iy β β berechnet für 0_tiH,_T0I 0 * 79,7OJt, H - 11,25Jt₉ V - 4,23 Ji gefundent 0 - 79,56*, B - 11,W, I - 4,5OJt,

5) 3—0"Me^hrl■ HlH(>—20«*οχοργ·ιρβcn~5

Oaydation naoh de ti Verfahren τοη Sjerasslt Ss werden 150 ag de« welter oben erhaltenen kristallisierten irodoktee in 20 al Ae«toa gelost·

Za der in Stm gekühlten Losung werden 0,2 al des Oxydationsalttele

gegeben« (Oxydatioasaittslt 23 al kensentriert· B^BO₄,

100 al destilliertes fseeer sad

26»7J g OrO₉).

laoh Zugabe des Oxydatloasaittsl wird unter B .iekstof f 10 Mlnatea la« IwrUhrt· _/

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Aatthließend wird la 50 al einer XOT&gen VatriuaaoetatXueung elage*. go···» and ait Aether extrahiert· laoh de* 47¹T*''¹,!^***"*'?*"*'* alt Xatriuaoarbonatlueung wird der Aether gewaschen» getrocknet und destilliert, £· verbleibt ein illicit· ta nd la einer Menge toh 130 ag· Her £tt«k«t«ad seigt uaoh dea Reinigen einen ?p * 128*0 und (cUp ♦ 23·»
Analye· berechnet für Ο,,Η,,ΟΙι MO 329*51·

C · 80,19^, H « 10_f7l5i, H - 4,25£ geXttHdens 0 - 79,95^, H - 10,65*. V - 4,3Θ>.

Dtte InfraretepektruB iet da· gleich· wie dasjenige de· Holcphylline·

909822/1288 - 19 -

Claims (1)

1. ■ - 19 - " Patentansprüche

   1« Terfahren sum Herstellen Toe lolapayllaala oder osoprwgaoa-5, dadurch gekeaaseiohaet, daß aan το· ?r*ga«aoloa au·» g«ht.

   2· Yerfahren naon Anspruch I» daduroh gekennssiohnet, 4aß da« p-Toluolaulfonat des rregnenolons kontinuierlich durch Srv&raan la ei j» α Autoklaven dea PregaeaolpntolgrXatm ₉ folool uad fia««if ·■ Auoiiiak herg··teilt, «ad mieh de* AWAhlui eiir Trook··· ·1β§··Ββ%₉ la Aether aufgenoiuieo und ait HatrluahydroxydlOaung rexreatst« ·ο«1· dl· Aalne durch Zugab· einer ätherivolMa Luauag koaeeatri«rt*r 8al»- I •Hur· qaaatltativ au«f«falXt w«rdea» «odaaa Al· HHhwj alkallaoA geaaoht oad bie mur frookm· ·1β§·«Β>_ν der BUokataad ohxoaatofr·- phiert und eloiert «ird₍ der Iled«r«ohlag d*r Amlaohlorb/drate la Alkohol aufgenoemeii, alkaliaoh geaaoht oad alt Aether extrahiert wird, dl· ätherieche LOauag gewaaohea» gvtrookaet uad aar Trook«a· eingeengt, «odaaa ohroaatographiert and alt «tark yolarea LOeuag·- aittela eloiert wird» uad au« der alt Methanol elttiertea fraktloa •la Produkt iaoliert wird, dessen CEaloraydrat «la Iarrarot«pektnu öufweiet, da· identieoh demjenigen iet, daa fttr natürlich·· HoIaphylluala beobaolitet wird«

   3· Te rf ehren aua Herstellen tob H laain, dadurch gekeaaMiohaet, daß da· fregnenolontoeylat alt «laer großen Jtoage fltt««lgea Aaaoniaka und eehr wenig Toluol aainiert, yad la Autoklaven erv&rat und der HUckatand naoh der Terfahreaeiiei·· de· Aaspruoa· 2 weiterverarbeitet, und da· fiolaala durch sluierea alt Hethaaol l«oll«rt wird.

   909822/1288 -20-

   4· Verfahren nach Ansprachen 1 bi· 3« dadurch gekennaeichnet, daß fttr die Aaaonolyae d·· iregnenolontoeylata au β tell· too Aaaoaiak •in· koaaeatrlerte a«nonethylaMlal0auag und/oder Sinatihylaaln angewandt wird, und aaa alt Methanolholaphyllin Mit eine« Pp * 128*0 oder 3-p-M*th/luiaiÄO-20-oxo-preenöH-5 Mit de« gleichen Infrarot-•pektrua wie 4a« Vatiirprodukt und/oder Methylholaphyllln »it ein·» Pp « 121*0 oder 3-f^DiaethylaMino-20-< >xopregnea--5 abtrennen kann« deeeen Infrarotapektruia glaloh denjenigen der Verbindung ist* die durch livtajrliereii de· üaturprodelcte gewonnen wird.

   5· Yftrttonren neon Aneprooh 4» dadurnh gekennseiohnet, daß Methyluaia «it Prtgü«Bol(Hlto«7lat dadaroh iugee«tat wird, dep dl· in oargenoanen« LUaung Mit DalaelUtr· dergestalt rer··tat wird, daß dl· Chlorhjrdrat· aovgefallt werden, und dl· 1« Aetiier anlöeliohe Praktioa «in Produkt dar Porael Og₁H₁₀O ergibt, und duroh di· Chroaatographle da« al· Aue gang ererbin dang angewandte x'regnenolon aarücJcgefronaen wird, während der fieddraohlag dar Chlorhydr»te naeh Löeen Im alkallaoitea Medlua und Kxtrahieren Mit Aether daran Bluieren •in Produkt ergUt, da· gleich dem natürlichen Holaphyllin let. ^

   6. ferfanren na oh Aaaprooh 5. dadurch g«kennael ahnet, amp duroh Lueea de· Pregaenolone in Pjridin und 2itga·· von p-foluolaulXo-Chlorid, dae aaror aaa Ohlorofor» uakrietalliaiert worden iat aowie Ralaigan Prega«aolontoaylat h*rg«etellt, und daaeela· unter Gewinnen γon Hulaphyllin weiter uagaaetat wird.

   ^ 7· Terfahraa nuoh Aaepruoh 6» dadurch gekenaaelonnet, dap ein u> Kluleren alt Banaol, Aether und Methanol aufgeführt wird, und da·

   CX) .

   n> durch Elaleren Mit Beaaol erhaltene Produkt Holaphyllin lat·

   - β. Terfahren nach Anepraoh 7» dadurch gekenna«lohaet, amp dl· Mit

   <£ Benaol eluiert· Praktloa ·ο weitereeluadelt wird, dap eia Ohlorhy> drat gewonnen wird, d««aaa laaa alt Aaelaeneiur« und Pormaldanyd uageaetat und «odium dl· atgeJdlhlte und alkallaoh geaaohte LOauag

   «1t Aothet* avtnihi m>t «4i*il. - 91 -

   9· Verfahren aaoh Anspruch 7»' dadurch gekennseiohnet» daß tot dea AlkalieoliioaoheD die Löeung nit Aether gewaschen» und dl·«·· fttaera-» «ohe Wusohwasser alt Wa«««r gewaschen» über latriunwulfat getrocknet und destilliert wird» wobei ein aloht alkaloider Bttokatand Yerblelbt» der Über Aluminiumoxid ohroaatogrephlert und nit Aether elulert au Pregneaolon fuhrt.

   10« Verfahren naoh Anspruch 4» daduroh gekenaseiahnet» daß «In Oeeileoh au« Holaphyllln, Au«l««n«äur· und F raaldehydlfleunÄ erwärmt, abgekühlt» verdünnt und alt Methylonohlorid naoh Alkelieohaaohen talt Aemoniak extrahiert, «odami da« Me thylenohlorld nlt feaeeer gewn«ohen_v getrocknet und destilliert, und der Ettok«taad über Aluainiuaoxyd ohroaatographiert wird» wobei die erste alt Bwaaol eluierte fraktion aus Aceton auskristallisiert und noch dea Oakrietallleieren «u Methylholaph^llia (Ct₈H₆₇O führt.

   U₉ Verfahren nach .»aepruoh 3» daduroh gekenns«lohnet» daß eine nukleophile Üubetitution der Tosyioxy-3-Ablcöflualinge so ausgeführt wird, daß in Diethylsulfoxyd gearbeitet und ein·» Heduktloa der Asidoübköfluolinge unter Gewinnen prlaärer Atolne durchgeführt wird«

   12· Verfahren naoh Anspruch 2, daduroh gekenn Belohnet» daß la inethanolleoher Lösung forli«g«nd«· Llthluaaaid alt Toeyloxyoxltapregnan uage««tat» und sodana alttel« Lithiuauluainluahjdrid der AsidoabkOaaling reduziert» und sodann eine itydrolyse de« Oxlas «o ausgeführt wird» daß ein HUokstand gewonnen wird» der aittel· Uhrouatographie su einen Holaphyllaainohlorhyd. ut und dea 3»5-Oyol·—

   ^ 6--a{ainopregnan-'20-on· Chlorhydrat führt·

   ^ 13· Verfahren naoh Anapraoh 12» daduroh gekennseiohaet, daß aaoa ^ Hydrolyse de· Oxime »in Hüokstand gewonnen wird» der e.B. la Bena«l

   OO geluvt und ohroaatographiert wird» und der fraktioniert elaiert aa

   bestiaatea fraktiaan fuhrt, die naoh deren Vereinigung au eiaea

   - 22 -

   Asido-3-ß-Abkö*aliag und weiteren Fraktionen fuhrt» die nach deren Vereinigung da* 3»5-0yolo-6-a«iaopr«fjjaB-20-oa ergeben·

   14· Verfahren nach Anspruch U₉ dadurch gekennzeichnet» daß 3-ß-Toeyloxy-20-cetoxiaoyregnen-5 Bit Aatrluaaaid in D, ethylsulfoxyd so uagesetat wird» daß ^-«-Aaldo^O-oetoxiMopregnsn-S sr— aaItut wird» das lait MthluralUHiniutthydxid ungesetat wird» und iaa so einen ffiedersohlag erhält, *«r naoh den erneuten AuXlöeen und

   n su eines Hiedereohlttg fuhrt, aue deia taau iiataallge-

   »einen durch !!«kristallisieren aus Methanol due oximopregnen-5 isolieren kann·

   " 15· Verfahren na oh Anspruch 11» daduroh gekennaeiehnet» daß non bsi einer fenperatur τοη etwa 90*0 das Pregnenolontosylat alt Hatriuaaaid in Xftaethyleulfoxyd uase||at»hnd das abgekühlte Uneetaungsgeais« a«B· aittele Aether extrahiert und sodann reduaiert wird» wodurch Holaalnol erhalten wird.

   16· Verfahren nach Anspruoh U» dadurch gekennasichnet» daß durch Basohig-Ubsetsung des 3v5-Oyolo-6-aaino-20-oxopregnens das 3.5-Qyolo-6-20-dloxopregnen erhalten wird.

   17.Verfahren bum Herstellen τοη 3*5-Qyolo-6-20-dioXopregnen» daduroh gekenneeichnet» daß ein Gcaleoh aus xTegnenolontosylat und Kaliumaoetat nit Aceton uagesetet, und sodann z.B. ait Aether extrahiert» anschließend gewaschen» getrocknet und destilliert wird» wodurch eich ein Bückst and ergibt» der nach dem Uukrletallisleren

   cd au 3«5-Cyolopregnan-6-ol-20-on führt» τοη des ausgehend das geeuoho

   £J te Produkt duroh Auflösen in x'yridin» filtrieren» deetilliersn und ^ Kristallisieren gewonnen wird·

   ^ IS· Verfahren aus Hers teilen τοη H laphyllia über das Snaain» da-

   o dar oh gekenaseiehnet» daß da« JSaaaln hergestellt» dasselbe enter uewinnen Ten 3-ß-Dlaethyla»lno-20-ß-eoetoxypregnett-5 reduaiert» and

   - 23 · nach ύ·Λ Yarfahran Ton Braun d«o«thyll«rt wird«

   19· Tarfahrea naoh Anapruoh 18« dadurob g«k«»asaioha«t^ dap fUr daa ^BetiiyHeren de« Cyanaald auageiiend tob d·» 3-^p-Di»*tl»ylaeiJlo-20-ß~ao«toxypr«ene]i«-5 herfeattllt» da· QyaaaMid aodaaa Taraalftt «al da« *o gewoaaane 5t:~p-M*thylaeino«2O«^xopr«fn«n-5 ox/ldi*rt wird«

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