DE1543290A1

DE1543290A1 - 10,11-Dihydro-5H-dibenzo [a,d] cyclohepten-10-ylamine und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1543290A1
Application number: DE19651543290
Authority: DE
Inventors: Corts Drs Gerardus Johannes
Original assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Current assignee: Koninklijke Pharmaceutische Fabrieken NV
Priority date: 1964-09-29
Filing date: 1965-09-28
Publication date: 1969-07-31
Also published as: US3370061A; GB1045811A; NL6512129A; IL24155A; CH473761A; BE670214A; FR5045M

Description

N ^;/ KONIKXLIJiCE. ^KARHACEtJTISCHE PABHlIiKEK ' v/h Brocades-Sthe«raan. & Pharmacia

keppel / Holland

10,il~Dihydro~5H~dibenzo /a.ed/cyclohepten-lO-ylamine und Verfahren zu ihrer.Herstellung

Priorität: 29« September 1964, Großbritannien Anmelde-Nuniraern: 39 675/64 und 39 676/64

Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wertvolle 10,11-Dihydro-50-dibenzo ^äjd/cyclohepten-lO-ylamine und ihre Salze der allgemeinen Formel

in welcher R ein Wasserstoffatom oder die MethylgruDpe bedeutet.

Die erfindungsgemäß erhaltenen 10_ill-Dihydro-5H-=-dibenzo ^ä.d/cyclohepten-10-ylamine und deren Salze sind therapeutisch aktive Verbindungen, die als Wirkstoffe zur Behandlung von Epilepsie Anwendung finden« Bei. Verwendung zu therapeutischen Zwecken können diese Verbindungen entweder als solche verabreicht werden oder aber in Porm ihrer nicht«toxischen Salze, d,h. Salze, die in therapeutischen Dosen für den TierOrganismus verträglich sind.

909831/1502 _BAD

Beispiele für die 3äureV:ompou-3nte derartiger Salze sind anorga nische Säuren «ie die Haiogenv/asaer stoffsäuren, z»B_e Chlor« und Bromwasserstoff, oder Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphor säure oder organische Säuren, wie Oxal-, Malein-, Wein-, Citronan-Essig-, Milch··, Bei-nstein-,.- furaar-- oder Bismethylenhydroxynaphioe säure

Die Herstellung der S.0,1?. Dihydro· 5H-dibenzo fk _fdl)cyclohepten 10 y!amine und deren Ssize kann nach an sich bekannten Verfahren e.^% fOlsen, Besonders :5"%'eckniäßip;e Verfahren sind dadurch gekennzeici net_f daW ein ilkli-Dihydro-5H dibenzo^„djcyclo-penten 10- onketon der allgemeinen Formel

II

in an sich bekannter Weise entweder

a) nach Umwandlung der Ketogruppe in eine OximgruOpe reduziert oder

b) nach Umwandlung der Ketogruppe mittels Ammoniuraformiat oder Formamid in eine N-Pormylaminogruppe reduziert oder hydrolysiert und die erhaltenen Amine gegebenenfalls methyliert und/ oder in ihre Salze übergeführt werden.

Die genannten Verfahren zur Herstellung der 10_tll-Dihydro-5H-di · benzo/a,dycyclohepten-lO-y!amine und deren Salze werden erflndungsgemäß wie folgt durchgeführt:

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^BAD

a) Zur Herstellung von 10, ll-Dihydro-SH^libenzolajdj cycloheptene 10-y!aminen der allgemeinen Formel I₁ in der R ein Wasserstoff« atom bedeutet, wird ein Keton der allgemeinen Formel II durch Umsetzung mit Hydroxylamin oder einem seiner Salze in das entsprechende Oxim umgewandelt, wobei anschließend die =NOH~Gruppe des erhaltenen 10,11· Dihydro-5H-dibenzo/a»dJcyclohepten = 10-yloxims zu einer primären Aminogruppe in an sich bekannter Weise reduziert wird« Die Kondensation des Ketone beispielsweise mit Hydroxylamin-hydrochlorid wird vorzugsweise wie fol^t durchgeführt:

Zu einer Lösung des Ketons in einem Alkohol, wie Äthanol, wirl eine Lösung von Hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat in einer geringen Menge Wasser gemäß dem von J. Rigaudy et al. in "Bull.Soc.ChimaFrance¹¹ 638 (1959) beschriebenen Verfahren zugegeben, nie Reduktion der =NOH-Gruppe wird vorzugsweise in einem aliphatischen Alkohol, wie Äthanol, als Lösungsmittel durchgeführt; als Reduktionsmittel wird vorteilhaft ein Alkal 1«. metall, vorzugsweise Natrium, verwendet» Die Reduktion kann auch mit Natriumamalgam in einer sauren Lösung, mit Zink in einer sauren oder alkalischen Lösung, mit Zinn oder mit Zinn-(.II)chlorld in einer Salzsäurelösung, ferner mit Natriumdithionit, Aluminiumamalgam oder Lithiumaluminiumhydrid, schließlich auch durch katalytische Hydrierung oder durch Elektrolyse durch" geführt werden»

b) Zur Herstellung von lOfll-Dihydro^H-dibenzo/ajd/cyclohepten-10-ylarninen der allgemeinen Formel I, in der R die Methylgruppe bedeutet, wird eip Keton der allgemeinen Formel TI mit Ameise!

909831/1502 BAD ORfGiNAL

säure und Animoriiunihydroxyd (doh„ mit Amraoniumformiat in stati nascendi} oder mit Forn.sunid bei erhöhter Temperatur in eine N-Formylaraino-Verbindivng der allgemeinen Formel

HCO

umgewandelt und die erhaltene ti Forniylamino-Verbindung an schließend vorzugsweise mit einer Base_t wie einem Hydroxyd eines Alkalimetalls gegebenenfalls auch mit einer Säure hydr>> lysiert oder reduziert η Han erhält das entsprechende 10«Meth^rl~ aininodibenzocycloheptenc. Die Reduktion der Formylaminogruppe wird mit einem Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiurnhydrid i ι einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B„ Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, durchgeführt,

Die nach den vorstehenden Verfahren hergestellten 10_£ll -Dlhy ' dro 5H dibenzo^.tycyclohepten-lO-ylamine der allgemeinen Fo ·■·· mel I können - falls R ein Wasserstoffatom ist - in an sich >ekannter Weise durch Methylierung eines Wasserstoffatoms des Amins in Aminoverbindungon, be5 denen R statt Wasserstoff di ; Meiiiy^runpe bedeutet, übergeführt werden.. Die Kethylierung d r Aminogruppe kann κ-B- durch Verwendung eines Hethylesters er fol/r.en oder cmrch Timner-iiung mir, Formaldehyd in Gegenwart von Wasserstoff und ρ ines Hydriermigflkatalysators wie Raney-Nick- oder durch Umsetzung nit Formaldehyd υ «rl Ameisensäure „ j:in Verfahren zur Herstellung des Ketone der Formel II ist * on H.J. Leonhard u. Hitarbc im "J.Am.GhenuGoc" 77., 5078 (1955 br-schrieben r

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Die erfindungsgemäß hergestellten Aminverbindungen in Form der freien Basen können anschließend in das entsprechende Salz in an sich bekannter Weise umgewandelt werden, z«B>, indem man die freie Base in einem inerten organischen Lösungsmittel löst und die gewünschte Säure, vorzugsweise in demselben oder in einem anderen homogen mischbaren Lösungsmittel gelöst, zugibt und das Slilz ausfällte

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

a) 10_fll~Dihydro~5H~dibenzo£a_ldJcyelohepten«-10'-on wird gemäß dem von J.Rigaudy u.Mitarb, in "Bull.Soc.Chinu France* 638 (1959) beschriebenen Verfahren in das entsprechende Oxira umgewandelt; Ausbeute 73 £.

b) 18_#5 g des erhaltenen 10,11 -Dihydro-SH-dibenzo[a,d7cyclohep·· ten-lO-onoxims werden in 165 ml Äthanol gelöst und unter Rück fluß gekocht» Zu der kochenden Lösung werden so schnell wie möglich 13,2 g Natrium zugegeben, worauf die Lösung so lange unter Rückfluß gekocht wird, bis das Natrium völlig verbrauch; ist β Zu der abgekühlten Lösung werden sodann vorsichtig 165 m'-Wasser zugegeben»

Die wässrige Lösung wird sodann wiederholt mit Benzol extrahiert, die gewonnene Benzollösung mit Wasser gewaschen, anschließend mit Natriumsulfat getrocknet und durch eine Alumin:.-umoxyd-Säule filtriert. Hiernach wird das Benzol unter vermindertem Druck abdestillierte Der Rückstand kristallisiert beim

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Stehenlassen« Man erhält das lO.ll-Dihydro-dibenzo/ajdJeyclohepben-10-ylamin als freie Base in 88 #iger Ausbeute ve« Snip» 79° C bis 82° Go

c) Zur Herstellung des Hydrochloride wird die freie Base in Äthe? gelöst und mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff versetztο Es scheidet sich AO,ll-Dihydro~5H~dibenzo£a,d7cyclo · hepfcen-lO-ylamin-hydrochlorid ab, das nach Umkristallisieren aus Äthanol einem Smp. von 28^.5° C bis 286° C aufweist.

C₁₅H₁₆NGL ber.: C 73,31 *i H 6,57 '£; N 5,70 < gef.: C 73,61 %; H 6,^9 %\ H 5,^9 %.

Beispiel 2

a) 10,4 g 10,li-Dihydro~5H~dibenzo|a,dJcyclohepten--10~on werden mit 22,3 g Formamid erhitzt, bis eine Innentemperatur von 170^}0 bis 180° C erreicht ist· Das Gemisch wird hierauf weitere 5 S ;un den erhitzt, dann gekühlt und in 30 ml Wasser gegossen, anschließend mit Benzol extrahiert,und die Benzollösung mit Was ser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, und filtriert. D;..i

Benzol wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand aus Methanol umkristallislert; man erhält reines N-Pormy1-10,11-dihydro-SH-dibenzo/a, dj cyclohepten-10-ylamin Ij ι 35 <iger Ausbeute voa Sap» 144° C bis 146° C.

ber.: C 80,98 %; II 6_?37 ¹S; N 5,90 % gef.: C 81,39 ^; H 6,28 %\ N 5,86 *.

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b) Zu einer Suspension aus lh g Llthlumalumlnlumhydrid in 100 ml wasserfreiem Diäthylather wird unter Rühren tropfenweise eine Lösung von 4,1 g N-Formyl-10,llHiihydro-5H«-dibenzojfiä,<^cyclohepten-10-ylanin in 60ml wasserfreiem Diäthylather und 20 ml wasserfreiem Dioxan gegebene Das Gemisch wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht, anschließend gekühlt, mit Wasser versetzt und über Diatomeenerde (Handelsprodukt "Hyflo-Supercel*) filtriert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert« Zu der erhaltenen N-Methyl-10,ll-dihydro-SH-dibenzo^a.dlcyclohepten-lO-ylainin-Lösung wird eine Chlorwasserstofflösung in Äther zugegeben, welche das Abscheiden des Hydrochloride bewirkt. Nach !^kristallisation aus einem Gemisch von Methanol und Äther erhält man das Salz in 50 iiger Ausbeute vom Smp_o 233° C bis 235° C

C₁₆H₁₈NCl ber_c: C 73,97 %\ H 6,99 %i N 5,39 % gef„: C 73,99 *i H 7_rl6 %\ N 5,15 **

Patentanspruch

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Claims

Patentanspruch

J O_rli"DilTydro-5'i-dib8iizo/a_icl7oyclohepten-10-ylamine und deren Salze abT Formel

NH.R

in welcher B ein Wasserstoffatom oder die Methylgruppe bedeutet

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