DE1445969C

DE1445969C - Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5 Trimethoxybenzoesaureestern

Info

Publication number: DE1445969C
Authority: DE
Inventors: Kurt Dipl Chem 7301 Zeil Günther Ernst 5208 Eitorf Schmidt
Original assignee: Krewel Werke GmbH
Current assignee: Krewel Werke GmbH
Publication date: 1972-10-19

Description

	O_n	1	\	445 969	R.	— Β
	/,		L>	Tabelle I	-C-CH₂
CH₃	0	/		R₂
CH₃O	-CO-O-CH₂
CH₃

Verbindung	Ri	R₂	B	/ N	QH₅	/ N	QH₅	DL₅₀/mg/kg	Sedative Wirksamkeit ED₅₀/mg/kg	Therapeutischer Index
			QH₅
Beispiel 1	QH₅	QH₅	^N<C~/°		3360	' 29,57	1:114
			QH₅
Beispiel 2	QH₅	QH₅	2125	20,19	1:105
Beispiel 3	QH₅	QH₅	1880	15,98	1:117,6

Beispiel 4	QH₅	QH₅CH₂	4280	59,92	1:71,4

Beispiel 5	QH₅	QH₅,	2200	29,7	1:74
Vergleichsstoff	H	H	1080	40,5	1:26,7

Tabelle!!

CH, O

CH₃O-/ S-CO-O-CH₂-C-CH₂-B

Verbindung	R₁	-^v R₂.	B	/ N	QH₅	DL₅₀/mg/kg	Blutdruck senkende Wirksamkeit EDso/mg/kg	Therapeutischer, Index
			QH₅
Beispiel 1"^!	QH₅	QH₅	^N\/°	3360 '	-■■·■ 2 ■	1680

Beispiel 2	QH₅	QH₅	2125	1,95	1089
Beispiel 3	QH₅	QH₅	1880	2,6	723

Fortsetzung

Verbindung	QH₅	Ri	B	QH₅	/ N	QH₅	DL₅₀/mg kg	Blutdruck senkende Wirksamkeit ED₅₀ mg kg	Therapeutischer Index

Beispiel 4	QH₅	QH₅CH₂	O	4280	2,6	1646
	H
Beispiel 5	QH₅	2200	3,0	733
Vergleichsstoff	H	1080	4,75	227

Die akute Toxizität ist in den Tabellen mit DL₅₀ (mg/kg) angegeben. Es ist dies die Substanzmenge, die nach subcutaner Verabreichung den Tod von 50% der Versuchstiere (weiße Mäuse) innerhalb von 24 Stunden hervorruft.

Zur Feststellung der sedierenden Wirkung wurde die prozentuale Verlängerung des Hexobarbitalschlafes*) nach der Methode von Holten und L a r s e η (Acta Pharmakologica et Toxicologica 12 [1956], S. 346 bis 363) ermittelt, indem die Versuchssubstanzen in den Dosen von 1, 2 und 5% der DL₅₀ jeweils 30 Minuten vor der subcutanen Applikation von 100 mg/kg Hexobarbitalnatrium verabreicht wurden und die Schlafverlängerung gegenüber nicht vorbehandelten Tieren gemessen wurde. Die ED₅₀ (= effektive Dosis, die eine 50%ige Schlafverlängerung hervorruft) wurde an Hand der Dosiswirkungskurve graphisch bestimmt.

Die Blutdruckmessung erfolgte blutig am mit Urethan — 1 g/kg (25%ige Lösung) i.V. — narkotisierten Kaninchen an der Arteria carotis communis mittels Hg-Manometer. Die zu prüfenden Substanzen wurden intravenös in die Vena jugularis externa injiziert, wie in L. T h e r, »Pharmakologische Methoden« (1949), S. 212 bis 227, beschrieben. Die ED₅₀ (= effektive Dosis, die eine 50%ige Blutdrucksenkung hervorruft) wurde aus der Dosiswirkungskurve graphisch ermittelt.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern:

telt. Die Benzolphasen werden zusammengegeben, dreimal mit je 50 ml 15%iger Natronlauge ausgeschüttelt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert.
Ausbeute: 4Og = 70% der Theorie, n'i = 1,5103.

B e i s ρ i e 1 2

3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2,2-diäthyl-3-pyrrolidino-propyl)-ester, 27,8 g 2,2-Diäthyl-3-pyrrolidinopropanol-1 und 6 g Ätznatron, in 80 ml Wasser gelöst, werden zusammen in einen 500-ml-Dreihalskolben gegeben. Unter Eiskühlung wird anschließend 34,5 g = 0,15 Mol Trimethoxybenzoesäurechlorid, in ^;t'-absolutem Benzol gelöst, zugetropft. Nach vollendeter Eintragung wird das Reaktionsgemisch noch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird die Benzolphase von der wäßrigen Phase getrennt. Die wäßrige Phase wird mehrfach mit Benzol ausgeschüttelt. Die beiden Benzolphasen werden zusammengegeben, dreimal mit je 50 ml 15%iger Natronlauge ausgeschüttelt, anschließend mit Wasser neutral gewaschen, mit Na₂SO₄ getrocknet und .eingeengt. Der Rückstand wird mit Alkohol aufgenommen und unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert.

Ausbeute: 22,5 g = 39,5% der Theorie, farblose Kristalle vom Fp. 68⁰C.

Beispiel 3 Beispiel 1

3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure - (2,2 - diäthyl - 3 - diäthyl-amino-propyl-l)-ester, 28 g 2,2-Diäthyl-3-diäthyl-amino-propanol-1 und 6 g Ätznatron, in 80 ml Wasser gelöst, werden zusammen in einen 1 -1-Dreihalskolben gegeben. Unter Eiskühlung werden anschließend 34,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid, in 200 ml absolutem Benzol gelöst, zugetropft. Anschließend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird die Benzolphase von der wäßrigen Phase getrennt. Die wäßrige. Phase wird mehrfach mit Benzol ausgeschüt-

*) »Hexobarbital« = nicht schutzfähige internationale Kurzbezeichnung für S-fCyclohexen-l-yH-S-methyl-N-methylbarbitursäure.
Der therapeutische Index = DL₅₀ : ED₅₀.

3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure- (2,2 - diäthyl - 3 - morpholino-propyl)-ester, 30,2 g 2,2-Diäthyl-3-morpholinopropanol-(l) und 16 g Triäthylamin werden in 200 ml getrocknetem Chloroform gelöst. In die eisgekühlte Mischung wird eine Lösung von 35 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in 100 ml getrocknetem Chloroform zugetropft. Anschließeradientfernt man die Eiskühlung und erwärmt 30 Minuten später 1 Stunde lang auf dem Dampfbad.

Das erkaltete Reaktionsgemisch wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge und Wasser ausgeschüttelt. Die abgetrennte benzolische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Benzols durch Destillation kristallisiert der Rückstand nach Erkalten.

Ausbeute: 35 g = 59% der Theorie, farblose Kristalle vom Fp. 56⁰C aus Äther—Petroläther.

Beispiel 4

Analog der im Beispiel 3 beschriebenen Verfahrensweise werden 36 g 2-Äthyl-2-benzyl-3-diäthylaminopropanol-(l) mit 35 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid unter Zusatz von 15 g Triäthylamin umgesetzt, wobei 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-(2-benzyl-2-äthyl-3-diäthylaminopropyl)-ester erhalten wird.

Ausbeute: 35 g = 55% der Theorie, Flüssigkeit vom Kp. 0,2 21O⁰C, η J⁵ = 1,5406.

Beispiel 5

Wie im Beispiel 3 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 2-Äthyl-2-pheny]-3-pyrrolidinopropanol-(l) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und Triäthylamin 3,4,5 - Trimethoxybenzoesäure - (2 - äthyl-2-phenyl-3-pyrrolidino-propyl)-ester.

Ausbeute: 54%
ίο Kp. 0,01 204⁰C, ηί

der Theorie,
= 1,5530.

Flüssigkeit vom

209 514/335

Claims

Patentanspruch: Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5 - Trimethoxybenzoesäureestern der allgemeinen Formel CH,0 CH3O CH3O .-CO-O-CH2-C-CH2-B in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 einen Äthyl-, Propyl-, Phenyl- oder Benzylrest und B einen Dimethyl- oder Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid mit Aminopropanolen der allgemeinen Formel . haben, in Gegenwart von Alkalien in einem zweiphasigen Gemisch aus Wasser und mit Wasser ■flicht mischbarem Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. HO-CH2-C-CH2-B in der R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von basischen 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureestern der allgemeinen Formel CH3O in der R1 eine Methyl- oder Äthylgruppe, R2 einen Äthyl-, Propyl-, Phenyl- oder Benzylrest und B einen Dimethyl- oder Diäthylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest bedeutet, die dadurch hergestellt werden, daß man in an sich bekannter Weise 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid mit Aminopropanolen der allgemeinen Formel R1 HO-CH2-C-CH2-B in der R1, R2 und B die oben angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart von Alkalien in einem zweiphasigen Gemisch aus Wasser und mit Wasser nicht mischbarem Lösungsmittel oder- in einem inerten Lösungsmittel umsetzt. In der modernen wissenschaftlichen Literatur sind zahlreiche von der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure abgeleitete Verbindungen mit neuropharmakologischen Wirkungen bekanntgeworden. Basisch. substituierte Alkylester zeigen eine das Nervensystem dämpfende Wirkung. Kennzeichnend ist, daß die Alkylketten solcher Ester unverzweigt sind. Es war daher nicht vorauszusehen, daß durch die Einführung eines quartären C-Atoms in /S-Stellung der C-Propylkette, deren Substituenten mehr als 2 Kohlenstoffatome aufweisen, Verbindungen mit ungleich stärkerer pharmakologischer Wirkung bei erheblich geringerer Toxizität entstehen würden. Die verfahrensgemäßen Verbindungen zeigen gegenüber bekannten basisch substituierten Alkylestern der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure mit unverzweigten basisch substituierten Alkylgruppen eine wesentlich geringere Toxizität und nicht zu erwartende überlegene Effekte auf das zentrale und vegetative Nervensystem, die in der sedierenden und blutdrucksenkenden Wirksamkeit zum Ausdruck kommen, wie sich aus den anliegenden Tabellen I und II ergibt, insbesondere auch beim Vergleich des therapeutischen Index. über die sedierende und blutdrucksenkende Wirkung von strukturell vergleichbaren Verbindungen berichten unter anderem:

1. G. Palazzo, L. Bizzi, C. Pozzati, Proc. Intern. Congr. Neuro-Pharm., 1st. Rome 1958, S. 378 bis 390, referiert: Chem. Abstr., Vol. 54, S. 13402 d-f (1959);

2. J. S u ρ η ie ws k i, K. Bednarz, J. Krupinska, Dissertationes Pharm., 10, S, 191 bis 211 (1958), referiert Chem. Abstr., Vol. 53, S. 7435 C^ (1959).

Übereinstimmend mit den vorveröffentlichten Angaben und den eigenen Untersuchungen entspricht der zum Vergleich herangezogene 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure -(3- morpholinopropyl)- ester dem Stand der Technik hinsichtlich seiner sedierenden Wirkung.