DE1445552C - Yohimbancarbinolderivate und ein Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

I 445

Gegenstand der Erfindung sind neue Yohimbancarbinolderivate der allgemeinen Formel

R₁-CO-O-H₂C

OCH,

in welcher R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder /H3,4,5-Trimethoxyphenyl)-vinylrest und R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder Methoxygruppen bedeuten, deren Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. . ■ ·

Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen; sie sind zum Teil kreislauf- und blutdruckaktiv (z. B. durch eine gefäßerweiternde Wirkung), zum Teil besitzen sie zentral dämpfende Eigenschaften.

Die Verbindungen

I = O-Acetyl-u-yohimbinalkohol-17-methyl-

äther,

II = 0-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-a-yohimbin- . alkohol-17-methyläther,

III = O-Pivaloyl-u-yohimbinalkohol-17-methyläther,

IV = O-Acetyl-reserpindiol-lS-methyläther,

V = 0-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-reserpindiol-18-methyläther,

VI = 0-3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-reserpindiol-

18-methyläther,

VII = O-PropionyI-reserpindiol-18-methyläther,
VIII = O-Acetyl-descrpidindiol-IH-mcthyläther

wurden nach folgenden Methoden untersucht:

1. Wirkungen auf das Zentralnervensystem
(Tabelle I)

1. Die sedierende Wirkung wurde nach der Methode von Ta esc h ler (Journ. Pharmacol, expcr. Ther., 120 [ 1957], S. 179) geprüft; es handelt sich hierbei um die Potenzierung der hypnotischen Wirkung von 5-Äthyl-5-(l'-methyl-butyl)-2-thiobarbitursäure (im folgenden jeweils als T-Narkose bzw. T-Test bezeichnet) bei der Maus. Die ED₅₀ in Milligramm je Kilogramm Körpergewicht wurde 30 und 240 Minuten nach subcutaner Injektion der Substanzen bestimmt, um den zeitlichen Verlauf der Sedation zu erfassen.

2. Die affektive Dämpfung.wurde auf Grund der Hemmung sekundär bedingter Reaktionen (SBR) bei. der Ratte nach der Methode Maffii (Journ. Pharm. Pharmacol., Il [1959], S. 129) untersucht. Drei bis vier Gruppen zu je 10 Ratten wurden 4 bis 6 Stunden nach subcutaner Injektion verschiedener Dosen der zu prüfenden Substanzen je fünfmal getestet. Aus den Prozent Hemmungen bei den verschiedenen Dosierungen wurden die in der Tabelle I angegebenen ED₅₀-Werte in Milligramm je Kilogramm Körpergewicht errechnet.

3. Ziel der Entwicklung war es, den Wirkungscharakter der Substanzen in Richtung einer selektiven, affektiven Dämpfung zu spezifizieren. Diesem Ziel kommt man um so näher, je niedriger der in der fünften Spalte der Tabelle I angegebene Quotient aus ED₅₀ Hemmung SBR/ ED₅₀ T-Narkose** liegt.

** T = 5-Athyl-5-(l'-iTiethyl-butyl)-2-lhiobarbitur.säurc.

Substanz

Reserpin
IV
VII
VIII

V
VI

A*

	Tabelle I	Hemmung
	T-Narkose**
30 Minuten		0,8
7,0		0,34
7,8		2,6
13,4		4,8
>2()		>20
>40		>2()
>40		>20
—
	240 Minuten
0,1
1,7
> 40 '
>40
>40
>40
1,4

ED₅₁₁ SBR

ed;„ t**

0,2

0,2

<0,2

* A = O-iCarbäthoxy-syringoyll-reserpsäuremethylester.
·* T = 5-Äthyl-5-(r-methyi-butyl)-2-thiobarbitursäure.

Wie aus der Tabelle I ersichtlich ist, sind die neuen Substanzen der Gruppe A auf Grund ihrer spezifischen affektiven Dämpfung dem Reserpin überlegen.'Hinzu kommt, daß die Wirkung des Reserpins nur sehr langsam einsetzt: Die ED₅₀ im T-Tesl** betrug nach 30 Minuten 7,0, nach "240 Minuten

·· T = S-Äthyl-S-d'-methyl-butylJ^-thiobarbitursiiurc.

0,1 mg/kg. Im Vergleich hierzu lag die ED₅₀ von IV nach 30 Minuten nur rund 5mal höher als nach Minuten. Bei VII handelt es sich um eine ausgesprochen kurz wirkende Verbindung: Ihre Wirkung war nach 4 Stunden bereits abgeklungen.

Ein schnellerer Eintritt und eine kürzere Dauer der Wirkung sind von Vorteil, da der prolahicrte Verlauf

der Reserpinwirkung die Steuerung der Dosierung erschwert.

II. Blutdrucksenkung (Tabellen I und II)

1. Bei Kaninchen in Urethan-Narkose.

Der Blutdruck wurde in einer A. femoralis registriert. Die beiden Nn. depressores wurden durchtrennt. In Abständen von 5 Minuten wurden die beiden Aa.carotides während 30 Sekunden abgeklemmt. Drei solche Carotissinus- Entlastungsreflexe (CSE) wurden vor, drei weitere 60 bis 90 Minuten nach i. v. Injektion von 0,5 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen durchgeführt. Vorversuche haben gezeigt, daß die Wirkung zu diesem Zeitpunkt voll entwickelt ist.

In jedem einzelnen Versuch wurde die Höhe des normalen Blutdruckes sowie des Druckanstieges während der Entzügelung vor Gabe der Prüfsubstanz = 100 gesetzt und ihre Abnahme nach 60 bis 90 Minuten in Prozent berechnet.

2. Bei hypertonen Ratten.

Die Hypertonie wurde bei einem Teil der Tiere durch operative Entfernung einer Niere bei gleichzeitiger Kapselung der gegenseitigen erzeugt, bei anderen durch wiederholte Injektion von DOCA und Zugabe von NaCl zum Futter. Der Blutdruck wurde in Äther-Narkose gemessen. An der Schwanzwurzel wurde eine aufblasbare Gummimanschette angelegt und die Pulsationen an der Schwanzspitze mit dem von Brecht und B ο u c k e (Arch, exper. Path. u. Pharmakol., 217 [1953], S. 399) beschriebenen Pulsabnehmer registriert. Es wurde der Druck gemessen, bei dem die ersten Pulsationen auftraten. In der Tabelle II ist der Abfall des Blutdruckes in Millimeter Quecksilber 2 Stunden nach s. c. Injektion von 2 mg/kg angegeben. Pro Gruppe wurden mindestens 10 Tiere verwendet.

Tabelle II

in ständig konstantem Volumen in die Oberschenkelschlagader iransfundiert. Ein im Seitenschluß an den Perfusionsschlauch vor dessen Einmündung in die Schenkelarterie angebrachtes Manometer registrierte den Druck im Gefäßgebiet des durchströmten Hinterbeines. Druckschwankungen mußten dann ausschließlich durch Änderungen der Gefäßweite bedingt sein, d. h., wenn vermittels des Perfusionsschlauches intraarteriell injizierte Substanzen gefäßerweiternd wirkten, so sank der Perfusionsdruck.

In der Tabelle III wurde die Wirkungsstärke der geprüften Substanzen jeweils in Prozent der Wirksamkeit der Vergleichssubstanz Raubasin ausgedrückt.

Tabelle III

Wie aus der Tabelle III ersichtlich ist, sind die neuen Verbindungen zum Teil erheblich wirksamer als die Vergleichssubstanz Raubasin.

IV. Toxizität

Die Toxizität von Rauwolfia-Alkaloiden und deren Derivaten wird erst bei wiederholter Gabe deutlich, d. h., man kann keine akute Toxizität bestimmen. Sämtliche obengenannten Verbindungen werden vom Hund in Dosierungen zwischen 0,05 und 10 mg/kg (oral pro Tag) 4 Wochen ohne Nebenwirkungen vertragen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise ein Yohimbancarbinol der allgemeinen Formel

Substanz	Gefaßwirkung
Raubasin	100
I	280
II	114
III	121

	Blutdruck Kaninchen	CSE	Blutdruck
Substanz	Abnahme des	66	senkung
	Blutdrucks	30	Ratte
A	12	42	52
V	22	36
VI	16	39

HO — H₇C

Wie aus der tabelle II ersichtlich ist, ist die blutdrucksenkende Wirkung der neuen Verbindungen etwa gleich stark wie diejenige der Substanz A. Letztere ist ein bekanntes Antihypertonicum, welches geringere sedative Nebenwirkungen hat als die natürlichen Rauwolfia-AIkaloide, Im T-Test** (s. Teil B von Tabelle I) läßt sich jedoch bei A immer noch eine deutliche Sedation nachweisen, während die neuen Verbindungen selbst in der 30fachen Dosierung unwirksam sind, also wesentlich spezifischere blutdrucksenkende Mittel sind.

III. Gefäßerweiternde Wirkung (Tabelle III)

Es wurde das Blut aus der Halsschlagader von narkotisierten Kaninchen mit einer Perfusionspumpe

** T = 5-Äthyl-5-(l'-methyl-butyl)-2-thiobarbitursäure.

OCH,

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

R₁ — COOH III

umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in ihre Salze überführt. Die Veresterung der Yohimbancarbinole kann in üblicher Weise durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden in Pyridin bewirkt werden. Ein besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Acylierung mittels entsprechender N-Acyl-imidazole in Gegenwart eines Alkalihydrids. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yohimbancarbinole der allgemeinen Formel II sind neue Ver-

bindungen. Sie werden durch Reduktion von Yohimbanderivaten der allgemeinen Formel

OCH,

in welcher R₄ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest vorstellt, erhalten; dieses Herstellungsverfahren für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist nicht Gegenstand der Erfindung.

Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer Säuren in üblicher Weise in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und als organische Säuren z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronensäure in Frage.

In den nachfolgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert.

Beispiele
1. O-Acety 1-a-yohimbinalkohol-17-methyläther

a) 2 g a-Yohimbinalkohol-17-methyläther [F. 224 bis 226° C] und 1,0 g N-Acetyl-imidazol werden in 20 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, die Lösung auf 5° C abgekühlt und mit 0,14 g Natriumhydrid versetzt. Nach etwa einer Stunde versetzt man den Ansatz mit 100 ml Benzol und wäscht die Lösung mehrmals mit Wasser. Die gewaschene Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Trockenrückstand (2,3 g) ergibt beim Umkristallisieren aus Isopropanol 2 g farblose Kristalle, die bei 214 bis 215°C schmelzen.

[α]» = +16,5 ±0,5 (c = 1 in Chloroform).

C₂₃H₃₀O₃N₂ (382,5).

Berechnet ... C 72,22, H 7,91, N 7,32%;
gefunden .... C 71,96, H 7,73, N 7,74%.

b) 2 g a-Yohimbinalkohol-17-methyläther werden in 5 ml absolutem Pyridin gelöst und nach Zugabe von 2 ml Essigsäureanhydrid 2 Tage stehengelassen. Anschließend werden 30 ml Benzol zugesetzt und das Ganze mit 2n-Essigsäure ausgeschüttelt. Dann stellt man die essigsaure Lösung mit Ammoniak alkalisch und schüttelt mehrmals mit Benzol aus. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit Wasser gewaschen und im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand (1,9 g) wird aus Isopropanol umkristallisiert; man erhält 1,6 g Kristalle, die mit der gemäß der Verfahrensweise a) hergestellten Verbindung identisch sind.

2. 0-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-a-yohimbinalkohol-17-methyläther

2 g a-Yohimbinalkohol-17-methyläther und 2,3 g N-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-imidazol werden in 20 ml absolutem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 150 mg Natriumhydrid versetzt. Nach etwa 30 Minuten wird der Ansatz wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Der dabei erhaltene amorphe Rückstand (3,2 g) wird in 20 ml absolutem Methanol gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert. Nach kurzem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid der Base aus; aus Methanol umkristallisiert, schmilzt das Salz bei 320⁰C (Zersetzung).

ίο [a] S" = +88,8 ±0,3 (c = 1 in Chloroform—Methanol 1 :1).

C₃₁H₃₈N₂O₆ · HCl (571,1).

Berechnet ... C 65,19, H 6,88, N 4,91, Cl 6,21%; gefunden .... C 65,29, H 6,80, N 4,70, Cl 6,19%.

3. O-Pivaloyl-a-yohimbinalkohol-17-methyläther

Man setzt 1,2 g a-Yohimbinalkohol-17-methyläther mit 0,8 g N-Pivaloyl-imidazol und 0,10 g Natriumhydrid analog Beispiel 1 um und erhält 1,8 g der amorphen Base, die entsprechend dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren in das Hydrochlorid übergeführt wird. Das aus Methanol umkristallisierte Hydrochlorid enthält 1 Mol Kristallmethanol und schmilzt bei 250 bis 252° C; Ausbeute 1,2 g.

[α]« = + 67,5 ±0,3 (c = 1 in Chloroform—Methanol 1:1).

C₂₆H₃₆O₃N₂ · HCl ■ CH₃OH (493,08).

Berechnet ... C 65,90, H 8,38, N 5,68, Cl 7,19%; gefunden .... C 65,99, H 8,10, N 5,65/Cl 7,25%.

4. O-Acetyl-reserpindiol-18-methyläther

Analog Beispiel 1 werden 2 g Reserpindiol-18-methyläther [F. 242° C] mit 0,85 g N-Acetyl-imidazol und 0,15 g Natriumhydrid umgesetzt. Die aus Isopropanol - Methylenchlorid umkristallisierte Base schmilzt bei 173° C; Ausbeute 1,9 g.

[α]!- = +47,9 ±0,3 (c = 1 in Chloroform).

C₂₅H₃₄N₂O₅ (442,5).

Berechnet ... C 67,85, H 7,74, N 6,33%;
gefunden .... C 67,94, H 7,86, N 6,39%.

5. 0-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-reserpindiol-18-methyläther

a) Die analog Beispiel 1 a) aus 1,5 g Reserpindiol-18-methyläther und 1,5 g N-SAS-Trimethoxybenzoylimidazol unter Zugabe von 90 mg Natriumhydrid erhaltene Verbindung schmilzt nach Umkristallisation aus Isopropanol bei 163°C; Ausbeute 1,95 g.

[α] %⁴ = -20,3 ±0,3 (c = 1 in Chloroform).

C₃₃H₄₂N₂O₈ (594,7).

Berechnet ... C 66,64, H 7,12, N 4,71%;
gefunden .... C 66,87, H 6,72, N 5,19%-

b) 1,5 g Reserpindiol-18-methyläther und 2,5 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid werden unter Kühlung in 10 ml Pyridin und 20 ml Äthylenchlorid gelöst und 12 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Zur Aufarbeitung wird mit 30 ml Äthylenchlorid versetzt und mit einer 2n-Natriumbicarbonatlösung mehrmals gewaschen. Anschließend trocknet man die Äthylenchloridlösung über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und an einer Säule von 40 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographisch gereinigt. Aus Isopropanol umkristallisiert

werden etwa 1,2 g Kristalle erhalten, die bei 163° C schmelzen und mit der gemäß der Verfahrensweise a) erhaltenen Substanz identisch sind.

6. 0-3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-reserpindiol-18-methyläther

Die analog Beispiel 1 a) durchgeführte Umsetzung von 2 g Reserpindiol-18-methyläther mit 2,2 g N-3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-imidazol und 120 mg Natrium-. hydrid ergibt 2,75 g 0-3,4,5-Trimethoxycinnamoylreserpindiol-18-methyläther. Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 188° C. [α]« = -11,7 ±0,3 (c = 1 in Chloroform).

C₃₅H₄₄N₂O₈ (620,7).

Berechnet ... C 67,73, H 7,14, N 4,52%;
gefunden .... C 67,59, H 6,80, N 4,83%.

7. O-Propionyl-reserpindiol-18-methyläther

Die Verbindung wird analog Beispiel 1 a) aus Reserpindiol-18-methyläther und N-Propionyl-imidazol hergestellt. Man erhält in etwa 80%iger Ausbeute farblose Kristalle, die nach Umkristallisation aus Diisopropylather bei 146⁰C schmelzen.

[α]!' = +35,5 ± 1 (c = 1 in Chloroform).

C₂₆H₃₆N₂O₅ (456,6).

Berechnet ... C 68,39, H 7,95, N 6,13%;
gefunden .... C 68,29, H 7,97, N 6,13%.

8. O-Acetyl-deserpidindiol-18-methylather

2 g Deserpidindiol-18-methyläther (F. 242 bis 243°C; [α]ί? = -61,1 ±0,5 in Chloroform—Methanol 1:1; c = l) werden analog Beispiel 1 mit 1,5 g Acetyl-imidazol und 0,2 g Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid der Base schmilzt bei 256° C. Die Ausbeute beträgt 1,8 g.

IaYi = -12,1 ±0,5 (CH3OH/CHCI3 1 :1; c = 1).

C₂₄H₃₂N₂O₄ ■ HCl (448,98).

Berechnet ... C 64,20, H 7,41, N 6,24, Cl 7,90%; gefunden .... C 63,92, H 7,54, N 6,14, Cl 7,89%.

²⁰

25

30

Claims (2)

Patentansprüche:

1. Yohimbancarbinolderivate der allgemeinen Formel

.-H

R₁-CO-O-H₂C

OCH₃

in welcher R₁ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder /3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-vinylrest und R₂ und R₃ Wasserstoffatome oder Methoxygruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Yohimbancarbinol der allgemeinen Formel

-H

HO — H,C

OCH₃

mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

R₁-COOH III

umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in ihre Salze überführt.

009 532/279