DE1445552C - Yohimbancarbinolderivate und ein Ver fahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Yohimbancarbinolderivate und ein Ver fahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
I 445
Gegenstand der Erfindung sind neue Yohimbancarbinolderivate der allgemeinen Formel
R1-CO-O-H2C
OCH,
in welcher R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder /H3,4,5-Trimethoxyphenyl)-vinylrest und R2 und R3
Wasserstoffatome oder Methoxygruppen bedeuten, deren Salze mit Säuren und ein Verfahren zu ihrer
Herstellung. . ■ ·
Es wurde gefunden, daß diese Verbindungen sehr interessante pharmakologische Eigenschaften aufweisen;
sie sind zum Teil kreislauf- und blutdruckaktiv (z. B. durch eine gefäßerweiternde Wirkung),
zum Teil besitzen sie zentral dämpfende Eigenschaften.
Die Verbindungen
I = O-Acetyl-u-yohimbinalkohol-17-methyl-
äther,
II = 0-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-a-yohimbin- .
alkohol-17-methyläther,
III = O-Pivaloyl-u-yohimbinalkohol-17-methyläther,
IV = O-Acetyl-reserpindiol-lS-methyläther,
V = 0-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-reserpindiol-18-methyläther,
VI = 0-3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-reserpindiol-
18-methyläther,
VII = O-PropionyI-reserpindiol-18-methyläther,
VIII = O-Acetyl-descrpidindiol-IH-mcthyläther
VIII = O-Acetyl-descrpidindiol-IH-mcthyläther
wurden nach folgenden Methoden untersucht:
1. Wirkungen auf das Zentralnervensystem
(Tabelle I)
(Tabelle I)
1. Die sedierende Wirkung wurde nach der Methode von Ta esc h ler (Journ. Pharmacol, expcr.
Ther., 120 [ 1957], S. 179) geprüft; es handelt sich
hierbei um die Potenzierung der hypnotischen Wirkung von 5-Äthyl-5-(l'-methyl-butyl)-2-thiobarbitursäure
(im folgenden jeweils als T-Narkose bzw. T-Test bezeichnet) bei der Maus. Die ED50
in Milligramm je Kilogramm Körpergewicht wurde 30 und 240 Minuten nach subcutaner
Injektion der Substanzen bestimmt, um den zeitlichen Verlauf der Sedation zu erfassen.
2. Die affektive Dämpfung.wurde auf Grund der Hemmung sekundär bedingter Reaktionen (SBR)
bei. der Ratte nach der Methode Maffii
(Journ. Pharm. Pharmacol., Il [1959], S. 129) untersucht. Drei bis vier Gruppen zu je 10 Ratten
wurden 4 bis 6 Stunden nach subcutaner Injektion verschiedener Dosen der zu prüfenden Substanzen
je fünfmal getestet. Aus den Prozent Hemmungen bei den verschiedenen Dosierungen
wurden die in der Tabelle I angegebenen ED50-Werte in Milligramm je Kilogramm Körpergewicht
errechnet.
3. Ziel der Entwicklung war es, den Wirkungscharakter der Substanzen in Richtung einer
selektiven, affektiven Dämpfung zu spezifizieren. Diesem Ziel kommt man um so näher, je niedriger
der in der fünften Spalte der Tabelle I angegebene Quotient aus ED50 Hemmung SBR/
ED50 T-Narkose** liegt.
** T = 5-Athyl-5-(l'-iTiethyl-butyl)-2-lhiobarbitur.säurc.
Substanz
Reserpin
IV
VII
VIII
IV
VII
VIII
V
VI
VI
A*
Tabelle I | Hemmung | |
T-Narkose** | ||
30 Minuten | 0,8 | |
7,0 | 0,34 | |
7,8 | 2,6 | |
13,4 | 4,8 | |
>2() | >20 | |
>40 | >2() | |
>40 | >20 | |
— | ||
240 Minuten | ||
0,1 | ||
1,7 | ||
> 40 ' | ||
>40 | ||
>40 | ||
>40 | ||
1,4 | ||
ED511 SBR
ed;„ t**
0,2
0,2
<0,2
* A = O-iCarbäthoxy-syringoyll-reserpsäuremethylester.
·* T = 5-Äthyl-5-(r-methyi-butyl)-2-thiobarbitursäure.
·* T = 5-Äthyl-5-(r-methyi-butyl)-2-thiobarbitursäure.
Wie aus der Tabelle I ersichtlich ist, sind die neuen Substanzen der Gruppe A auf Grund ihrer spezifischen
affektiven Dämpfung dem Reserpin überlegen.'Hinzu kommt, daß die Wirkung des Reserpins
nur sehr langsam einsetzt: Die ED50 im T-Tesl**
betrug nach 30 Minuten 7,0, nach "240 Minuten
·· T = S-Äthyl-S-d'-methyl-butylJ^-thiobarbitursiiurc.
0,1 mg/kg. Im Vergleich hierzu lag die ED50 von IV
nach 30 Minuten nur rund 5mal höher als nach Minuten. Bei VII handelt es sich um eine ausgesprochen
kurz wirkende Verbindung: Ihre Wirkung war nach 4 Stunden bereits abgeklungen.
Ein schnellerer Eintritt und eine kürzere Dauer der Wirkung sind von Vorteil, da der prolahicrte Verlauf
der Reserpinwirkung die Steuerung der Dosierung erschwert.
II. Blutdrucksenkung (Tabellen I und II)
1. Bei Kaninchen in Urethan-Narkose.
Der Blutdruck wurde in einer A. femoralis registriert. Die beiden Nn. depressores wurden
durchtrennt. In Abständen von 5 Minuten wurden die beiden Aa.carotides während 30 Sekunden
abgeklemmt. Drei solche Carotissinus- Entlastungsreflexe (CSE) wurden vor, drei weitere
60 bis 90 Minuten nach i. v. Injektion von 0,5 mg/kg der zu untersuchenden Substanzen
durchgeführt. Vorversuche haben gezeigt, daß die Wirkung zu diesem Zeitpunkt voll entwickelt
ist.
In jedem einzelnen Versuch wurde die Höhe des normalen Blutdruckes sowie des Druckanstieges
während der Entzügelung vor Gabe der Prüfsubstanz = 100 gesetzt und ihre Abnahme nach
60 bis 90 Minuten in Prozent berechnet.
2. Bei hypertonen Ratten.
Die Hypertonie wurde bei einem Teil der Tiere durch operative Entfernung einer Niere bei
gleichzeitiger Kapselung der gegenseitigen erzeugt, bei anderen durch wiederholte Injektion
von DOCA und Zugabe von NaCl zum Futter. Der Blutdruck wurde in Äther-Narkose gemessen.
An der Schwanzwurzel wurde eine aufblasbare Gummimanschette angelegt und die Pulsationen
an der Schwanzspitze mit dem von Brecht
und B ο u c k e (Arch, exper. Path. u. Pharmakol., 217 [1953], S. 399) beschriebenen Pulsabnehmer
registriert. Es wurde der Druck gemessen, bei dem die ersten Pulsationen auftraten. In der
Tabelle II ist der Abfall des Blutdruckes in Millimeter Quecksilber 2 Stunden nach s. c. Injektion
von 2 mg/kg angegeben. Pro Gruppe wurden mindestens 10 Tiere verwendet.
in ständig konstantem Volumen in die Oberschenkelschlagader iransfundiert. Ein im Seitenschluß an den
Perfusionsschlauch vor dessen Einmündung in die Schenkelarterie angebrachtes Manometer registrierte
den Druck im Gefäßgebiet des durchströmten Hinterbeines. Druckschwankungen mußten dann ausschließlich
durch Änderungen der Gefäßweite bedingt sein, d. h., wenn vermittels des Perfusionsschlauches intraarteriell
injizierte Substanzen gefäßerweiternd wirkten, so sank der Perfusionsdruck.
In der Tabelle III wurde die Wirkungsstärke der geprüften Substanzen jeweils in Prozent der Wirksamkeit
der Vergleichssubstanz Raubasin ausgedrückt.
Wie aus der Tabelle III ersichtlich ist, sind die neuen Verbindungen zum Teil erheblich wirksamer als die
Vergleichssubstanz Raubasin.
IV. Toxizität
Die Toxizität von Rauwolfia-Alkaloiden und deren Derivaten wird erst bei wiederholter Gabe deutlich,
d. h., man kann keine akute Toxizität bestimmen. Sämtliche obengenannten Verbindungen werden vom
Hund in Dosierungen zwischen 0,05 und 10 mg/kg (oral pro Tag) 4 Wochen ohne Nebenwirkungen vertragen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter
Weise ein Yohimbancarbinol der allgemeinen Formel
Substanz | Gefaßwirkung |
Raubasin | 100 |
I | 280 |
II | 114 |
III | 121 |
Blutdruck Kaninchen | CSE | Blutdruck | |
Substanz | Abnahme des | 66 | senkung |
Blutdrucks | 30 | Ratte | |
A | 12 | 42 | 52 |
V | 22 | 36 | |
VI | 16 | 39 |
HO — H7C
Wie aus der tabelle II ersichtlich ist, ist die blutdrucksenkende Wirkung der neuen Verbindungen
etwa gleich stark wie diejenige der Substanz A. Letztere ist ein bekanntes Antihypertonicum, welches
geringere sedative Nebenwirkungen hat als die natürlichen Rauwolfia-AIkaloide, Im T-Test** (s. Teil B
von Tabelle I) läßt sich jedoch bei A immer noch eine deutliche Sedation nachweisen, während die
neuen Verbindungen selbst in der 30fachen Dosierung unwirksam sind, also wesentlich spezifischere blutdrucksenkende
Mittel sind.
III. Gefäßerweiternde Wirkung (Tabelle III)
Es wurde das Blut aus der Halsschlagader von narkotisierten Kaninchen mit einer Perfusionspumpe
** T = 5-Äthyl-5-(l'-methyl-butyl)-2-thiobarbitursäure.
OCH,
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R1 — COOH III
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen
Verbindungen mit Säuren in ihre Salze überführt. Die Veresterung der Yohimbancarbinole kann in
üblicher Weise durch Umsetzung mit den entsprechenden Carbonsäurehalogeniden bzw. -anhydriden in
Pyridin bewirkt werden. Ein besonders vorteilhaftes Verfahren ist die Acylierung mittels entsprechender
N-Acyl-imidazole in Gegenwart eines Alkalihydrids. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Yohimbancarbinole
der allgemeinen Formel II sind neue Ver-
bindungen. Sie werden durch Reduktion von Yohimbanderivaten
der allgemeinen Formel
OCH,
in welcher R4 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest
vorstellt, erhalten; dieses Herstellungsverfahren für die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II ist
nicht Gegenstand der Erfindung.
Die basischen Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich mit Hilfe anorganischer oder organischer
Säuren in üblicher Weise in die entsprechenden Salze überführen. Als anorganische Säuren kommen
z. B. Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und als organische Säuren
z. B. Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Weinsäure und Zitronensäure in Frage.
In den nachfolgenden Beispielen ist die Erfindung näher erläutert.
Beispiele
1. O-Acety 1-a-yohimbinalkohol-17-methyläther
1. O-Acety 1-a-yohimbinalkohol-17-methyläther
a) 2 g a-Yohimbinalkohol-17-methyläther [F. 224
bis 226° C] und 1,0 g N-Acetyl-imidazol werden in
20 ml absolutem Dimethylformamid gelöst, die Lösung auf 5° C abgekühlt und mit 0,14 g Natriumhydrid
versetzt. Nach etwa einer Stunde versetzt man den Ansatz mit 100 ml Benzol und wäscht die Lösung
mehrmals mit Wasser. Die gewaschene Benzollösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
eingeengt. Der erhaltene Trockenrückstand (2,3 g) ergibt beim Umkristallisieren aus Isopropanol 2 g
farblose Kristalle, die bei 214 bis 215°C schmelzen.
[α]» = +16,5 ±0,5 (c = 1 in Chloroform).
C23H30O3N2 (382,5).
Berechnet ... C 72,22, H 7,91, N 7,32%;
gefunden .... C 71,96, H 7,73, N 7,74%.
gefunden .... C 71,96, H 7,73, N 7,74%.
b) 2 g a-Yohimbinalkohol-17-methyläther werden in 5 ml absolutem Pyridin gelöst und nach Zugabe
von 2 ml Essigsäureanhydrid 2 Tage stehengelassen. Anschließend werden 30 ml Benzol zugesetzt und das
Ganze mit 2n-Essigsäure ausgeschüttelt. Dann stellt man die essigsaure Lösung mit Ammoniak alkalisch
und schüttelt mehrmals mit Benzol aus. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit Wasser gewaschen und
im Vakuum zur Trockene gebracht. Der Rückstand (1,9 g) wird aus Isopropanol umkristallisiert; man
erhält 1,6 g Kristalle, die mit der gemäß der Verfahrensweise a) hergestellten Verbindung identisch
sind.
2. 0-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-a-yohimbinalkohol-17-methyläther
2 g a-Yohimbinalkohol-17-methyläther und 2,3 g N-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-imidazol werden in 20 ml
absolutem Dimethylformamid gelöst und die Lösung mit 150 mg Natriumhydrid versetzt. Nach etwa 30 Minuten
wird der Ansatz wie im Beispiel 1 angegeben aufgearbeitet. Der dabei erhaltene amorphe Rückstand
(3,2 g) wird in 20 ml absolutem Methanol gelöst und die Lösung mit ätherischer Salzsäure angesäuert.
Nach kurzem Stehen kristallisiert das Hydrochlorid der Base aus; aus Methanol umkristallisiert, schmilzt
das Salz bei 3200C (Zersetzung).
ίο [a] S" = +88,8 ±0,3 (c = 1 in Chloroform—Methanol
1 :1).
C31H38N2O6 · HCl (571,1).
Berechnet ... C 65,19, H 6,88, N 4,91, Cl 6,21%; gefunden .... C 65,29, H 6,80, N 4,70, Cl 6,19%.
3. O-Pivaloyl-a-yohimbinalkohol-17-methyläther
Man setzt 1,2 g a-Yohimbinalkohol-17-methyläther mit 0,8 g N-Pivaloyl-imidazol und 0,10 g Natriumhydrid
analog Beispiel 1 um und erhält 1,8 g der amorphen Base, die entsprechend dem im Beispiel 2
angegebenen Verfahren in das Hydrochlorid übergeführt wird. Das aus Methanol umkristallisierte
Hydrochlorid enthält 1 Mol Kristallmethanol und schmilzt bei 250 bis 252° C; Ausbeute 1,2 g.
[α]« = + 67,5 ±0,3 (c = 1 in Chloroform—Methanol
1:1).
C26H36O3N2 · HCl ■ CH3OH (493,08).
Berechnet ... C 65,90, H 8,38, N 5,68, Cl 7,19%; gefunden .... C 65,99, H 8,10, N 5,65/Cl 7,25%.
4. O-Acetyl-reserpindiol-18-methyläther
Analog Beispiel 1 werden 2 g Reserpindiol-18-methyläther
[F. 242° C] mit 0,85 g N-Acetyl-imidazol und 0,15 g Natriumhydrid umgesetzt. Die aus Isopropanol
- Methylenchlorid umkristallisierte Base schmilzt bei 173° C; Ausbeute 1,9 g.
[α]!- = +47,9 ±0,3 (c = 1 in Chloroform).
C25H34N2O5 (442,5).
Berechnet ... C 67,85, H 7,74, N 6,33%;
gefunden .... C 67,94, H 7,86, N 6,39%.
gefunden .... C 67,94, H 7,86, N 6,39%.
5. 0-3,4,5-Trimethoxybenzoyl-reserpindiol-18-methyläther
a) Die analog Beispiel 1 a) aus 1,5 g Reserpindiol-18-methyläther
und 1,5 g N-SAS-Trimethoxybenzoylimidazol
unter Zugabe von 90 mg Natriumhydrid erhaltene Verbindung schmilzt nach Umkristallisation
aus Isopropanol bei 163°C; Ausbeute 1,95 g.
[α] %4 = -20,3 ±0,3 (c = 1 in Chloroform).
C33H42N2O8 (594,7).
Berechnet ... C 66,64, H 7,12, N 4,71%;
gefunden .... C 66,87, H 6,72, N 5,19%-
gefunden .... C 66,87, H 6,72, N 5,19%-
b) 1,5 g Reserpindiol-18-methyläther und 2,5 g
3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid werden unter Kühlung in 10 ml Pyridin und 20 ml Äthylenchlorid gelöst
und 12 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Zur Aufarbeitung wird mit 30 ml Äthylenchlorid versetzt
und mit einer 2n-Natriumbicarbonatlösung mehrmals gewaschen. Anschließend trocknet man die Äthylenchloridlösung
über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockene ein. Der Rückstand wird in
Benzol aufgenommen und an einer Säule von 40 g Aluminiumoxyd (Aktivitätsstufe II) chromatographisch
gereinigt. Aus Isopropanol umkristallisiert
werden etwa 1,2 g Kristalle erhalten, die bei 163° C
schmelzen und mit der gemäß der Verfahrensweise a) erhaltenen Substanz identisch sind.
6. 0-3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-reserpindiol-18-methyläther
Die analog Beispiel 1 a) durchgeführte Umsetzung von 2 g Reserpindiol-18-methyläther mit 2,2 g N-3,4,5-Trimethoxycinnamoyl-imidazol
und 120 mg Natrium-. hydrid ergibt 2,75 g 0-3,4,5-Trimethoxycinnamoylreserpindiol-18-methyläther.
Nach Umkristallisation aus Isopropanol schmilzt die Verbindung bei 188° C.
[α]« = -11,7 ±0,3 (c = 1 in Chloroform).
C35H44N2O8 (620,7).
Berechnet ... C 67,73, H 7,14, N 4,52%;
gefunden .... C 67,59, H 6,80, N 4,83%.
gefunden .... C 67,59, H 6,80, N 4,83%.
7. O-Propionyl-reserpindiol-18-methyläther
Die Verbindung wird analog Beispiel 1 a) aus Reserpindiol-18-methyläther und N-Propionyl-imidazol
hergestellt. Man erhält in etwa 80%iger Ausbeute farblose Kristalle, die nach Umkristallisation aus Diisopropylather
bei 1460C schmelzen.
[α]!' = +35,5 ± 1 (c = 1 in Chloroform).
C26H36N2O5 (456,6).
Berechnet ... C 68,39, H 7,95, N 6,13%;
gefunden .... C 68,29, H 7,97, N 6,13%.
gefunden .... C 68,29, H 7,97, N 6,13%.
8. O-Acetyl-deserpidindiol-18-methylather
2 g Deserpidindiol-18-methyläther (F. 242 bis 243°C; [α]ί? = -61,1 ±0,5 in Chloroform—Methanol
1:1; c = l) werden analog Beispiel 1 mit 1,5 g Acetyl-imidazol und 0,2 g Natriumhydrid in
30 ml Dimethylformamid umgesetzt. Das aus Isopropanol umkristallisierte Hydrochlorid der Base
schmilzt bei 256° C. Die Ausbeute beträgt 1,8 g.
IaYi = -12,1 ±0,5 (CH3OH/CHCI3 1 :1; c = 1).
C24H32N2O4 ■ HCl (448,98).
Berechnet ... C 64,20, H 7,41, N 6,24, Cl 7,90%; gefunden .... C 63,92, H 7,54, N 6,14, Cl 7,89%.
20
25
30
Claims (2)
1. Yohimbancarbinolderivate der allgemeinen Formel
.-H
R1-CO-O-H2C
OCH3
in welcher R1 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder einen 3,4,5-Trimethoxyphenyl- oder /3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-vinylrest und R2
und R3 Wasserstoffatome oder Methoxygruppen bedeuten, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
man in an sich bekannter Weise ein Yohimbancarbinol der allgemeinen Formel
-H
HO — H,C
OCH3
mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel
R1-COOH III
umsetzt und gegebenenfalls anschließend die erhaltenen Verbindungen mit Säuren in ihre Salze
überführt.
009 532/279
Family
ID=
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