DE1445025A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BenzimidazolenInfo
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Description
Köln, den 1. Juli I969
Pu/st.-
Donau-Pharmazie Gesellschaft mbH
Linz a» d. Donau (Ober-Österreich)
Die Erfindung betrifft neue 1-substituierte 2-(flt>
-Oxo- : aralkyl)-benzimidazole sowie ein Verfahren zu ihrer Her- j
stellung. Die neuen Verbindungen werden durch die allgemeine Formel I dargestellt;
(D
worin R Dialkylaminoalkyl, Monoalky!aminoalkyl, einen durch
einen Piperidin- oder Morpholinring substituierten Alkylrest oder Hydroxyalkyl, D und E Wasserstoff, Methoxy, Äthoxy,
Nitro, Amino, ffonoalkyl-, Dialkyl- oder Monoaoylamino,
Halogen oder niedrige Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 die Reste
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• worin η = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze
Zahl von 1 bis 4 bedeuten, wobei die Reste CnH2n bzw. c m Hom_i
geradkettig oder verzweigt sein können und A,B undG die für
die Reste D und E angegebene Bedeutung haben.
Eine bevorzugte Gruppe von neuen Benzimidazolen der oben angegebenen allgemeinen sind solche, in welchen der Rest R
Dimethylaminoäthyl, Diäthylaminoäthyl, Diisopropylaminoäthyl,
Piperidinoäthyl oder Morpholinoäthyl bedeutet und bei welchen im Rest R1 die Symbole η bzw. m höchstens >
bedeuten. Speziel-Ie Vertreter der neuen Benzimidazole sind: 1-Diäthylaminoäthyl-2-benzoyl-benzimidazol,
1-(Diäthylaminoäthyl)-2-(pmethoxybenzoyl)-benzimidazol,
1-(Diäthylaminoäthyl)-2-^"ctoxo-ß-(p-methoxyphenyl)-äthyl_/-benzimidazol,
1-Diäthylaminoäthyl-2-(diphenylacetyl)-benzlmidazol und 1-Diäthylaminoäthyl-2-^~ß-phenyl-ß-(4'-methoxyphenyl)-acetyl_7-benzimidazol.
Benzimidazole, die am Stickstoffatom 1 einen Substituenten tragen und in (^-Stellung durch einen weltaen Substituenten
mit Oxogruppe substituiert sind, wurden bisher nicht beschrieben. Diese neuen Benzimidazole haben sich, wie gefunden wurde,
als äußerst wirksame Analgetica und Spasmolytica erwiesen. So wurde bei der pharmakologischen Prüfung von 1-Diäthylaminoäthyl-2-(benzoyl)
-benzimidazol-hydrochlorid eine LDc0 (Maus, intraperltoneal) von 53o mg/kg bestimmt. Die anA-getisöhe
Wirksamkeit im Phenylbenzochinontest beträgt ED 5o = 2oo mg/kgj nach der Wärmereiz-Methode wurde bei oraler Verabreichung
eine Wirksamkeit festgestellt, welche etwa der dreifachen des Pyramidons entspricht. Die Substanz hat eine
papaverinartige, spasmolytische Wirksamkeit gegenüber den
durch Bariumchlorid ausgelösten Krämpfen, die etwa 1,5-mal
^o so stark ist wie jene von Papaverin selbst. Die spasraolytische
Wirksamkeit gegenüber CCC und Histamin ist sehr gering. Die Substanz hat eine geringe blutdrucksenkende Wirkung nach
intravenöser Applikation an der Katze und am Kaninchen. Die Blutdrueksrenkung beträgt etwa die Hälfte jener, die bei
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Papaverin beobachtet wird. Die Substanz besitzt keine nennenswerte
antikonvulsive Wirksamkeit gegenüber dem Eektroschock.
Die atemdärapfende Wirksamkeit beträgt bei gleicher Wirkungsdosis etwa 1/5 jener des Morphins.
Beim l-Diäthylaminoäthyl-2-(p-raethoxybenzoyl)-benzimidazolhydrochlorid
beträgt die LD '5o 56o mg/kg Maus (i.p.). Im Phenylbenzochino^est ergibt siehe eine ED 5o von 15o mg/kg
oral. Nach der Wärmöreiz-Methode wird eine Wirksamkeit festgestellt,
die etwa das 4,5-fache derjenigen des Pyramidonsbeträgt.
g
Die spasmolytische Wirksamkeit gegenüber dem Bariumchloridkrampf
beträgt das 1,9-fache, verglichen mit Papaverin. .
Die übrigen pharmakologisehen Eigenschaften dieser Verbindung
entsprechen jenen des l-Diäthylaminoäthyl-2-(benzoyl)-benzimidazol-hydrochlorids.
Beim l-Diäthylaminoäthyl-2-(diphenylacetyl)-benzimidazolhydrochlorid
wurde die LD 5o (Maus, i.p.) mit 25o mg/kg ermittelt.
Die ED 5o beträgt im Phenylbenzochinontest 118 mg/ kg. Nach der Wärmereiz-Methode hat die Substanz, verglichen
mit Pyramidon, etwa die 2,5-fache Wirksamkeit. (
Die spasmolytische Wirksamkeit gegenüber dem Bariumchloridkrampf ist doppelt so hoch wie jene des Papaverine. Die
übrigen Eigenschaften dieser Verbindung entsprechen jenen der vorstehend erwähnten Substanzen.
Das einzige bisher bekannte Benzimidazol mit einer Ketogruppe in der Seitenkette der 2-Stellung i st ein durch Oxalesterkondensation
aus 1,2-Dimethylbenzfaiidazol entstehendes Produkt,
und zwar der l-Methylbenzimidazol-2-brenztraubensäureester.
Diese Verbindung unterscheidet sich von den erfindungs-
>o gemäß hergestellten Verbindungen dadurch, -daß die Ketogruppe
durch ein C-Atom vom Benzimidazolkern getrennt ist.
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cX>
CH
■3;
Es ist bekannt, daß Ct-Hydroxyalkylbenzimidazole und CL Hydroxya4kylbenzimidazole
durch vorsichtige Oxydation, z.B. mit Chromsäure, in fll-Oxyalkylbenzimidazole überführt werden
können, wenn die Ausgangsstoffe am Stickstoffatom 1 unsubstituiert sind.
Es wurde gefunden, daß man die 1-substituierten 2-(<t-0xoaralkyl)-benzimidazole
der allgemeinen Formel I dadurch erhalten kann, daß man 2 CL-Hydroxybenzimidazole der allgemeinen
Formel II:
worin R, R1, D und E die oben angegebene Bedeutung haben, R
aber auch Wasserstoff sein kann, in an sich bekannter Weise zu den gewünschten A-Ketoverbindungen oxydiert und gegebenenfalls
dabei entstehende 1-unsubstituierte 2-(<t-0xo-aralkyl)-benzimidazole
in an sich bekannter V/eise in Stellung 1 alkylamino- oder hydroxyalkyliert.
1-Substituierte 2-( cU-Hydroxyaralkyl)-benzimidazole der allgemeinen
Formel II kann man durch geeignete Oxydationsmethoden in die OUOxoverbindung überführen. Als besonders geeignetes
Oxydationsmittel hat sich dabei Chromsäure erwiesen. Die Oxydation kann aber in manchen Fällen auch mit Dicyanodichlorbenzochinon,
nach Oppenauer mit Ketonen und Katalysatoren, wie Aluminiumisopropylat, mit Permanganaten, Selendioxyd,
Mangandioxyd, Bleidioxyd und Bleitetracetat durchgeführt
werd -aäa ~
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f^ührt werden.
Man kann ferner in einem ersten Verfahrensschritt 2-(Ci-Oxoarallcyl)-benzimidazole
durch Oxydation des entsprechenden 2-(<X-Hydroxyaralkyl)-benzimidazole
gewinnen und in dieses nachträglich durch Alkylierung oder Aminoalkylierung am Stickstoffatom 1 den gewünschten Substituenten einführen.
Die als Ausgangsmaterial eingesetzten 2-(ot-Hydroxyaralkyl)-benzimidazole
können nach an sich bekannten Verfahren, z.B. nach der Methode von Phillips M., J. Chem. Soc, 1928, S.
2393, durch Umsetzung der entsprechenden Mandelsäuren mit o-Phenylendiaminen
erhalten werden.
Während sich eine selektive N1-Alkylierung der 2- (ot—Hydroxyaralkyl)-benzimidazole
durch direkte Alkylierung in der Praxis nicht bewährt, da dabei die Alkylgruppe sowohl am Stickstoffatom
1 als auch in der Ot-Hydroxygruppe eingeführt wird bzw. Gleichgewichte und Gemische entstehen, führt die nachträgliche
N,-Alkylierung der 2-(Gt,-Oxoaralkyl)-benzimidazole in
Ausbeuten von etwa 6o bis 90% zu den gewünschten Endprodukten
des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens gemäß
der Erfindung wird die Alkylaminoalkylierung oder Hydroxyalkylierung in Stellung 1 des Benzimidazols durch Reaktion mit
den entsprechenden Dialkylaminoalkylhalogeniden, Aminoalkylhalogeniden
oder Hydroxyalkylhalogeniden unter Verwendung von Halogenwasserstoff-abspaltenden Mitteln, wie Pottasche, Pyridin
oder Dirnethylanilin,bewirkt.
Nach einer anderen vorteilhaften Ausführungsform des erfindungsgeraäSen
Verfahrens geht man von l-Hydroxyalkyl-2(clhydroxy9ip!yl)-benzimldazolen
aus und führt die bei der Oxy-3odation entstehenden l-Hydroxyalkyl-2-( Ct-oxoaralkyl)-benaimidazole
durch Halogenierung und Umsetzung mit den gewünschten Aminen in die entsprechenden 1-Dialkylaminoalkyl- oder 1-A1-
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• kylaminoalkyl-2-(Ct-oxoaralkyl)-benzimidazole Über.
Man kann aber auch 1-unsubstituierte 2-(CL-Hydroxyaralkyl)-benzimidazole
zu J-unsubstituierten 2-(0l>-0xoaralkyl)-benzimidazolen
oxydieren, diese durch Umsetzung mit aliphatischen Halogenalkoholen in die l-Hydroxyalkyl-2-(Qt-oxoaralkyl)-benzimidazole
überführen, in diesen Verbindungen die Hydroxylgruppe
des Substituenten in Stellung 1 halogenieren und durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen die 1-Dialkylaminoalkyl-2-(
Ct--oxoaralkyl)-benzimidazole gewinnen.
Zur Gewinnung von 1-Piperidinoalkyl- bzw. 1-Mopholinoalkyl-2-(Ct-oxoaralkyl)-benzimidazolen
geht man vorzugsweise so vor, daß man in die als Zwischenprodukte gewonnenen 1-Halogenalkyl-2-(Ot-oxoaralkyl)-benzimidazole
Piperidin oder Morpholin einführt.
l-Diäthylaminoäthyl-2-benzoyl-benzimidazol.
a) l-Diäthylaminoäthyl-2-(«t-hydroxybenzyl)-benzimidazol.
Die Verbindung wird durch Umsetzung von Mandelsäurennitriliminoäther-hydrochlorid
mit N-Diäthylaminoäthyl-ophenylendiamin
erhalten. Der Iminoäther des Mandelsäurenitrils wurde dabei nach dem Verfahren von Knorr (Ber. 37,
S. 3173) aus Mandelsäurenitril, molaren Mengen absoluten
Äthylalkohols und Salzsäuregae in Dioxanlösung hergestellt.
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Das durch einmalige Vakuumdestillation gewonnene 1-Diäthylaminoäthyl-2-(Gthydroxybenzyl)-benzimidazol
wird ohne weitere Reinigung für die nächste Verfahrensstufe eingesetzt.
b) 65 g l-Diäthylarainoäthyl-2-(0t-hydroxybenzyl)-benzimidazol
werden in verdünnter Schwefelsäure (2o g H2SO2^ konz. und
15o ml Wasser) gelöst. Zu dieser Lösung wird eine Lösung
von 14 g Chromsäureanhydrid in 5o ml Wasser und 2o g
Schwefelsäure sowie 5o ml Eisessig unter Umschwenken zugetropft.
Das Gemisch wird 4 Stunden am Wasserbad erwärmt.
In diesem Zeitraum schlägt die anfangs reingelbe Farbe der Lösung nach tiefgrün um. Die abgekühlte Lösung wird "
mit konzentrierter Natronlauge stark alkalisch gestellt und mit Dichlormethan durchgeschüttelt. Zur Erleichterung
der Abtrennung der Dichlormethanschicht wird von den Chrorahydroxyden abgesaugt. Der Filterrückstand wird mehrmals
mit Dichlormethan gewaschen. Die vereinigten Dichlormethanlösungen
werden mit verdünnter Salzsäure (1 Teil HCl-konz. und 3 Teile Wasser) mehrmals ausgeschüttelt.
Die vereinigten salzsauren Lösungen werden unter Kühlung mit fließendem Wasser mit Ammoniak alkalisch gestellt und
mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die gewonnenen Dichlorraethanlösungen
werden mit Natriumsulfat getrocknet und abdestilliert. Das zurückbleibende, zähe gelbe Öl wird im
Vakuum bei l84 bis l86°C/o,15 Torr destilliert und erstarrt
nach kurzer Zeit kristallin. Die Ausbeute beträgt 38 g.
Durch Lösen der Base in Isopropanol und Zufügen der berechneten Menge alkoholischer Salzsäure wird das Hydrochlorid
des l-Diäthylaminoäthyl-2-(benzoyl)-benzimidazole vom F. 2l6°C in Form rein weißer Kristalle erhalten.
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1-(Diäthylaminoäthyl)-2-(benzoyl)-benzimidazol, /"l-Diäthylaminoäthyl)-2-(
σί -oxobenzyl)-benzimidazol_7·
a) 2-Benzoyl-benzimidazol.
112 g 2-(OL-Hydroxybenzyl)-benzimidazole hergestellt aus Mandelsäure
und o-Phenylendiamin, werden in 5oo ml Eisessig unter leichtem Erwärmen gelöst.
48 g Chromsäureanhydrid werden in 4oo ml Eisessig erwärmt
und durch Zugabe von etwas Wasser in Lösung gebracht. Die Chromsäurelösung wird nunmehr langsam bei einer Anfangstemperatur
von etwa 4o°C zur Lösung des Benzimidazols unter heftigem Rühren zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird
das Gemisch einige Minuten zum Sieden erhitzt und dann in *
2 1 Wasser gegossen. Nach 12-stündigem Stehen wird das &r-Ketobenzimidazol
abgesaugt und mit viel Wasser gewaschen.
Nach Umkristallisieren aus etwa 1 1 Eisessig und anschließender nochmaliger Umkristallisation aus Dioxan unter Zugabe von
etwas Wasser werden 92 g 2-Benzoylbenzimidazol vom F. =
bis 2l6°C in Form weißer Nadeln erhalten.
b) 1-(Diäthylaminoäthyl)-2-(benzoyl)-benzimidazol.
55 g 2-Benzoyl-benzimidazol "werden in 2oo ml Xylol mit 36 g
Diäthylaminoäthylchlorid und 70 g geglühter, feinst gepulverter
Pottasche 7 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann nach Abkühlen auf Wasser gegossen,
die Xylolschicht abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit loo ml Xylol ausgeschüttelt. Die vereinigten
Xylollösungen werden mit verdünnter Salzsäure (l Teil konz. Salzsäure und 3 Teile Wasser) durchgerührt. Es "bildet sich
sofort ein dicker weißer Kristallbrei, welcher vom Xylol-
und Salzsäuregemisch abgesaugt wird. Die wässrige Salzsäure wird abgetrennt, eingeengt und die auf diese Weise gewonnenen
Mengen an Hydrochlorid mit der Hauptmenge der Kristalle • vereinigt. Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Hydrochloride
aus stark mit Wasser verdünntem Dioxan, wobei beim
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ersten Umkristallisieren einige Tropfen Salzsäure zugefügt werden, wird das Hydrochlorid des l-(Diäthylaminoäthyl)-2-(benzoyl)-benzimidazole
vom F. = 215 "bis 2l6°C in Form reinweißer Nadeln erhalten. Das Produkt gibt mit dem Ausgangsmaterial
2-Benzoyl-benzimidazol-hydrochlorid eine Schmelzpunktsdepression
von 5o°C. Ausbeute = 53 g.
Duron Suspendieren des Hydrochlorids in konzentriertem Ammoniak,
Ausschütteln der freiwerdenden Base mit Benzol, Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels sowie anschließende
Destillation wird das freie l-(Diäthylaminoäthyl)- |
2-(benzoyl)-benzimidazol in Form eines gelben Öls vom Kp. = l86°C bei o,15 Torr erhalten. Das öl kristallisiert nach
kurzer Zeit durch und kann aus Isopropanol umkristallisiert werden. Ausbeute = 59*8$ d. Th.
1-(Diäthylaminoäthyl)-2-(p-methoxybenzoyl)-benzlmidazol.
a) 2-(ct-Hydroxy-p-methoxybenzyl)-benzimidazol wurde durch
Umsetzung des Iminoäther-hydrochlorids des p-Methoxy-mandelsäurenitrils
mit o-Phenylendiamin gewonnen. Das p-Methoxymandelsäuren!tril
selbst wurde aus Anisaldehyd, Bisulfit und Natriumayanid in bekannter Weise hergestellt.
9*1- g des so gewonnenen 2-(ct-Hydroxy-p-methoxybenzyl)-benzimidazols
werden in 25o ml Eisessig gelöst. 35*5 S Chromsäureanhydrid
werden in loo ml Eisessig gekocht und durch Zugabe von wenig Wasser in Lösung gebracht. Die heiße Chromsäurelösung
wird unter kräftigem Rühren zur Lösung des Benzimidazols zugetropft. Nach vollständiger Zugabe und Abklingen
der exothermen Reaktion wird das Gemisch noch einige Minuten aufgekocht. Die Lösung wird nunmehr in 4 1 kaltes Wasser
gegossen. Die abgeschiedene Rohsubstanz ist nach'einmaligem
Umkristallisieren aus Dioxan rein und£eigt einen F. von 195 biß 196°C. Die Ausbeute an 2-(p-Methoxybenzoyl)-benzimidäzol
beträgt 72 g.
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- ίο - ·
b) 42 g des nach obiger Methode gewonnenen 2-(p-Methoxybenzoyl)-benzimidazols
werden nach Zugabe von 25 g frisch destilliertem Diäthylaminoäthylchlorid in 2oo ml Xylol mit
55 g f/ein gepulverter, geglühter Pottasche 7 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Das abgekühlte Gemisch wird auf
ml Wasser gegossen und die XyIölschicht abgetrennt. Die
Xylollösung wird mehrmals mit verdünnter Salzsäure (l Teil
konz. Salzsäure und 4 Teile V/asser) auge schüttelt. Die vereinigten salzsauren Extrakte werden unter Kühlung mit Wasser
mit konzentriertem Ammoniak alkalisch gestellt, das aufschwimmende Öl wird in Benzol ausgeschüttelt und die vereinigten
Benzöllösungen über Pottasche getrocknet. Nach Abdestillieren
des Lösungsmittels verbleibt ein zähes, gelbes öl. Ausbeute 5Ig= %!% d.Th.
Die rohe Base wird in Isopropanol gelöst und mit 42 ml 3,54 η-absoluter alkoholischer Salzsäure versetzt. Das
Hydrochlorid des 1-(Diäthylaminoäthyl)-2-(p-methoxybenzoyl) benzimidazols scheidet sich sofort in Form langer weißer
Nadeln ab. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol unter"Zusatz
von etwas V/asser zeigt die Substanz einen F. von 2l8°C
1-(Diäthylaminoäthyl)-2-(p-methoxybenzoyl)-benzimidazol.
a) 1-(diäthylaminoäthyl)-2-(QC-hydroxy-p-methoxybenzyl)-benzimidazol.
Die Base wird Φ4ΨΦ- durch Umsetzung von p-Methoxymandelsäureiminoäther-hydrochlorid
mit N-(Diäthylaminoäthyl)-o-phenylen diamin hergestellt. Sie wird über ihr Hydrochlorid, F. = 242
bis 244°C, gereinigt, daraus durch Ammoniak in Freiheit gesetzt und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
b) 17,6 g 1-(Diäthylaminoäthyl)-2-(d-hydroxy-p-methoxybenzyl)-benzimidazol
werden in 4o ml Wasser und Io ml konz. Schwefelsäure gelöst. Eine Lösung von 3,5 g Chromsäureanhydrid
in Io ml Wasser wird auf einmal zugesetzt. Nunmehr wer-
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- li -
den noch Io ml Eisessig dem Gemisch zugesetzt. (Wenn man die
Lösung in diesem Zeitpunkt stehen läßt, bilden sich büschelförmige gelbe Kristalldrusen, welche das Chromat der Base
darstellen.)
Die Lösung wird langsam zum Sieden erhitzt und dann 2o Minuten gekocht, wobei allmählich Farbänderung nach tiefgrün eintritt.
Zur Vervollständigung der Reaktion wird die Lösung noch 1 Stunde im Wasserbad erwärmt. Die abgekühlte, nunmehr
tiefgrüne Lösung wird durch Zugabe von starker Natronlauge alkalisch gestalt und mit Dichiormethan durchgeschüttelt.
Zur Erleichterung der Abtrennung wird von den Chromhydroxy- ™
den abgesaugt. Der Filterrückstand wird nochmals mit konzentrierter wässeriger Natronlauge verrührt und mit Dichlormethan
ausgeschüttelt. Die vereinigten Dichlormethanauszüge werden einmal mit Wasser gewaschen und dann mit wenig verdünnter
Salzsäure (l Teil Salzsäure und 1 Teil Wasser) zweimal ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Lösungen werden
unter Wasserkühlung mit Ammoniak neuerlich alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten
Dichlormethanlösungen werden über Pottasche getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Das zurückbleibende, zähe gelbe öl kann zur Reinigung bei i
einem Vakuum von o,l Torr destilliert werden. Das auf diese V/eise gewonnene, klare gelbe öl wird in Isopropanol gelöst
und tropfenweise mit absoluter alkoholischer Salzsäure versetzt, bis eine Probe der Lösung stark sauer reagiert. Das
nach Abkühlen abgetrennte Hydrochlorid der Base wird aus Isopropanol und etwas Wasser umkristallisiert. Man erhält
reinweiße Nadeln vom F. = 217 bis 2l8°C. Ausbeute 16,8 g =
d.Th.
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1-(Diäthylaminoäthyl)-2-^"«t-oxo-ß-(p-methoxyphenyl)-äthyl_7-benzimidazol
= l-(-Diäthylaminoäthyl)-2-(2-methoxyphenyl acetoyl)-benzimidazol.
OCH
a) 2-/"(X.-Hydroxy-ß-(p-methoxyphenyl)-äthyl_/-benzimidazol,
tf 0H
C-CH-CH2-
C-CH-CH2-
,-0.CH-
C2H4-N(C2H5)2
Die Verbindung wird hergestellt, indem der z.B. durch GIyoidestersynthese
aus Anisaldehyd und Monochloressigsäureäthylester gewonnene p-Methoxyphenylacetaldehyd in seine
Bisulfitverttidung übergeführt, diese zum p-Methoxy-phenylmilchsäurenitrii
CH,-O-
-CH2-CH-CN OH
umgesetzt und dieses mit absolutem Alkohol und Salzsäuregas in Dioxanlösung in das Iminoäther-hydrochlorid umgewandelt
wird.
Die Lösung des Iminoäther-hydrochlorids in Dioxan, welche
z.B. aus Ho g p-Methoxy-phenylmilchsäurenitril gewonnen
wurde, wird in 4oo ml Dioxan mit 8o g o-Phenylendiamin umgesetzt. Nach Abklingen der anfangs lebhaften Reaktion wird
das Gemisch im Wasserbad 5 Stunden erwärmt. Die Dioxanlösung wird auf 4 1 V/asser gegossen und mit Ammoniak alkalisch ge-
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stellt. Die ausfallenden feinen Kristalle werden abgesaugt,
wiederholt mit warmem Wasser gewaschen und dann aus 5*5 1 96#igem Alkohol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt bei
Einsätz von Uo g p-Methoxyphenyl-milchsäurenitril Io8 g
feiner weißer Kristallnadeln vom F. = 243 bis 244°C.
b) 2-(p-Methoxyphenylacetoyl)-benzimidazol.
Io7 g des nach obiger Angabe gewonnenen 2-,/ΊθΙ -Hydroxy-ß-(p-methoxyphenyl)-äthyl_7-benzimidazols
werden in 2oo ml Eisessig gelöst. Zu dieser Lösung werden 2o ml konz. Schwefelsäure,
gelöst in loo ml Wasser, gegeben. 28 g Chromsäurean- λ
hydrid werden/loo ml Eisessig zum Sieden erhitzt und durch
Zugabe von wenig Wasser in Lösung gebracht. Nachdem beide Lösungen abgekühlt sind, wird die Chromsäurelösung langsam
unter Rühren zugetropft. Es setzt eine exotherme Reaktion ein. Nach Abklingen dieser Reaktion wird das Gemisch noch
1 Stunde am Wasserbad erwärmt.
Die abgekühlte, tiefgrüne Lösung wird auf 1 1 Eiswasser gegossen. Nach einigem Stehen wird das rohe 2-(Methoxyphenylacetoyl)-benzimidazol
abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und über Schwefelsäure im Vakuum getrocknet. Das rohe Produkt
kann ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet ■werden. (
c) 55 δ des rohen 2-(p-Methoxyphenylacetoyl)-benzimidazole
werden in 25o ml Xylol mit 5o g frisch destilliertem DiäthylaminoäthylChlorid
und 5o g geglühter, f^ein gepulverter Pottasche 7 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Die abgekühlte
Lösung wird auf loo ml V/asser gegossen. Die Xylolschicht
wird abgetrennt, mit verdünnter Salzsäure (l Teil konz. Salzsäure und 4 Teile Wasser) ausgeschüttelt, die
Salzsäurelösung unter Wasserkühlung mit Ammoniak·alkalisch
gestellt und die freigesetzte Base durch wiederholtes Aus-• schütteln mit Benzol extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten
Benzollösungen werden vom Lösungsmittel befreit
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- 14 und anschließend im Vakuum destilliert.
Das 1- (Diäthylaminäthyl)-2-/^"Ot -oxo-ß- (p-methoxyphenyl)-äthyl^Z-benzimidazol
wird nach wiederholter Destillation im Vakuum als gelbes' öl vom Kp. I98 bis 2o5°C (gemessen im Luftbad)
bei o,oj5 Torr erhalten. Ausbeute 6l g = 83$ d.Th.
1-(Diäthylaminoäthyl)-2-/"ot -oxo-ß-(p-methoxyphenyl)-äthyl J-berizimidazol.
a) 1-(Diäthylaminoäthyl)-2-/"Ol -hydroxy-ß-(p-methoxyphenyl)-äthyl
'7-benzimidazol.
Analog dem Verfahren des Beispiels 5 wird p-Methoxyphenylacetaldehyd
über seine Bisulfitverbindung in das p-Methoxyphenylmilchsäurenitril
umgesetzt und dieses in Dioxanlösung nach Zugabe der berechneten Menge absoluten Alkohols durch
Einlei ten von trockenem Salzsäuregas in das Iminoäther-hydrochlorid
übergeführt. Eine Lösung des Iminoätherhydrochlorids,
gewonnen aus Ho g p-Methoxyphenylmilchsäurenitril und 28,5 g
absolutem Alkohol in 15o ml Dioxan durch Einleiten von trockenem Salzsäuregas unter Kühlung, wird mit einer Lösung von
ΐβο g N-Diäthylaminoäthyl-o-phenylendiamin in loo ml Dioxan
versetzt. Nach Abklingen der sehr lebhaften Anfangsreaktion wird das Gemisch 4 Stunden im Wasserbad erwärmt. Das abgekühlte
Gemisch wird auf 1 1 Wasser gegossen und durch Zugabe von Ammoniak alkalisch gestellt. Die freigesetzte Base wird
durch wiederholtes Ausschütteln mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Diehlormethanlösungen werden dreimal mit
verdünnter Salzsäure (l Teil konz. Salzsäure und 2 Teile
Wasser) ausgeschüttelt. Die vereinigten salzsauren Auszüge werden unter guter Kühlung mit Ammoniak alkalisch gestellt.
Jo Die neuerlich freigesetzte Base wird in Dichlormethan aufgenommen,
die dabei ausfallenden geringen Mengen weißer Schuppen werden durch Filtration entfernt.
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Die Dichlormethanlösung wird nach Trocknen mit Natriumsulfat vom Lösungsmittel befreit. Nach wiederholter Destillation
unter Verwendung einer kleinen Kolonne werden Io4 g eines
zähen, hellgelben Öles vom Kp. I87 bis l89°C bei 0,03 bis
0,05 Torr erhalten. Die Ausbeute beträgt dementsprechend 49,5#.
b) 1- (Diäthylaminoäthyl) -2-/_~0u-oyLo-Q- (p-methoxyphenyl)-äthyl_/-benzimidazol.
84 g 1-(Diäthylaminoäthyl)-2-/~<X/-hydroxy-ß-(p-methoxyphenyl)-äthylJ'-benzimidazol
werden in 25o ml Eisessig gelöst. Zu
der sorgfältig gekühlten Lösung wird eine Lösung von l8 g "
Chromsäureanhydrid in 15o ml Eisessig und 5 ml Wasser zugetropft. Nach vollständiger Zugabe wird das Rühren fortgesetzt;
wobei die Kühlung entfernt wird. Nach Stehen über Nacht wird das Gemisch 2 Stunden am Wasserbad erwärmt. Die nunmehr tiefgrün gefärbte Lösung wird in 1 1 V/asser gegossen, mit etwa
250 ml Dichlormethan durchgeschüttelt und zu diesem Gemisch
unter guter Kühlung konzentrierte Natronlauge bis zur stark alkalischen Reaktion zugegeben. Die Dichlormethanschicht
wird abgetrennt, wobei die Abscheidung durch vorheriges Absaugen der Chromhydroxyde wesentlich erleichtert wird. Die
alkalische Lösung wird noch dreimal mit Dichlormethan ausgeschüttelt, die Chromhydroxyde werden in Natronlauge aufgeschlämmt
und ebenfalls dreimal mit Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten Dichlormethanlösungen werden mit verdünnter
Salzsäure (l Teil Salzsäure, 2 Teile Wasser) ausgeschüttelt, die vereinigten salzsauren Extrakte mit Ammoniak alkalisch
gestellt und die freigesetzten basischen Anteile neuerlich in Dichlormethan aufgenommen. Nach Trennen der Lösung und
AbdestilliereijÜes Lösungsmittels wird der ölige Rückstand
dreimal destilliert. Das 1-(Diäthylaminoäthyl)-2-^fcL-oxo-ß-(p-methoxyphenyl)-äthyl
7-benzimidazol wird als gelbes öl
vom Kp. 198 bis 2o2°C (gemessen im Luftbad) bei o,o25 Torr
erhalten. Die Ausbeute beträgt 4l g = 49$ d.Th.
909848/1312
UA5025
a) 29,8 g 2-(ß-Diphenyläthyl)-benzimidazol (hergestellt
durch Kondensation von^f-Diphenylpropionsaure mit o-Phenylendiamin,
gereinigt durch Sublimation bei 15o bis 17o C/ο,οΙ
Torr) vom F. 156 bis 1580C, werden in 15o ml Nitrobenzol mit
11,1 g Selendioxyd viermal Io Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Lösung wurde vom abgeschiedenen Selen filtriert.
Das Nitrobenzol wird durch Destillation im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in konz. Salzsäure gelöst, die Lösung
filtriert, mit Wasser auf etwa 1:5 verdünnt und mit Ammoniak eben alkalisch gestellt. Die abgeschiedene Base wird abgetrennt.
Nach zweimaligem Umkristallisieren zeigt das 2-(Diphenylacetyl) -benzimidazol einen F. von 218,5 bis 219,5°C.
Die Ausbeute beträgt 26 g.
b) 36,5 g 2-(Diphenylacetyl)-benzimidazol, 17 g Diäthylaminoäthylchlorid/
2h g trockene, feingepulverte Pottasche und 3oo ml Toluol werden gemischt und 8 Stunden unter Rückflußkühlung
gekocht. Die Salze werden abgesaugt, das Toluol abdestilliert. Die zurückbleibende Base wird im "Vakuum destilliert.
Das l-Dläthylaminoäthyl-2-(diphenylacetyl)-benzimidazol
siedet bei 2j5o°C/o,l bis 0,3 Torr (Luftbad). Das sehr
zähe Öl wird in Isopropanol gelöst und mit wässeriger Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 eingestellt. Die gebildeten
weißen Kristalle werden abgesaugt. Das Rohprodukt zeigt einen F. von 212 bis 2l4°C. Dieser steigt nach Umkristallisieren aus Isopropanol auf 218 bis 22o°C. Die Ausbeute an 1-Diäthylaminoäthyl-2-(diphenylacetyl)-benzimidazol-hydrochlorid
beträgt 42 g.
J)O l-Diäthylaminoäthyl-2-(ß-diphenylacetyl>benzimidazol.
a) 31A g 2-(ß-Diphenyl-et-hydroxyäthyl)-benzimidazol (dargestellt
durch Kondensation von ß-Diphenylmilchsäure mit o-Phenylendiamin)
werden mit ^o g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzoehinon-1,4
in 15o ml Dioxan viermal Io Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Die abgekühlte Lösung wird vom aus-
' 909848/1312
kristallisierten aj^-Dichlor-S^-dioyano-hydrochinon-l,^ fil-,
trierfc. Die verbleibende Lösung wird mit Kohle filtriert und die naoh Einengen abgeschiedene Base aus Alkohol umkristallisiert.
Es werden 29,5 S 2-(Diphenylaoetyl)-benzimidazol vom
ί. 218.5 bis 219°C erhalten.
b) Die Alkylierung wird wie in Beispiel 7 angegeben durchgeführt.
l-Diäthylaminoäthyl-2-/"ß-phenyl-J3- (4' -methoxyphenyl) - λ
acetylJZbenzimidazol.
44,3 g l-Diäthylarainoäthyl-2-^~ß-phenyl-ß-(4'-methoxyphenyl)-0l-hydroxyäthyl_7-benzlmidazol
^~dargestellt"durch Kondensation von ß-Phenyl-ß-(4'-methoxyphenyl)-milchsäure mit N-Diäthylaminäthyl-o-phenylendiamin
und Reinigung der Base durch Destillation im Vakuum_/ werden mit 32 g 2,3-Dichlor-5,6-diöyano-benzochinon-l,4
in 2oo ml Dioxan J>6 Stunden unter Rückflußkühlung gekocht. Die abgekühlte Lösung wird
vom auskristallisierten 2,3-Dichlor-5i6-dioyano-hydroohinon-1,4
abfiltriert, mit Kohle filtriert und zum größten Teil vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Ammoniak
alkalisch gestellt, die Base in Dlchlormethan aufgenommen.
Die Diohlorraethanlösung wird mit Salzsäure 1:1 ausgeschüttelt,
die saure Lösung neuerlich mit Ammoniak alkalisch gestellt und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Nach Entfernen
des Lösungsmittels wird die Base im Vakuum destilliert. Siedepunkt 245°C/o,o5 Torr (Luftbad). Das erhaltene öl wird in
* Iaopropanol gelöst, mit Salzsäure auf einen Pu-Wert von
etwa 1 gebracht. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus leopropanol
umkristallisiert. Das erhaltene 1-Diäthylaminoäthyl-
909848/1312
- i8 - H45025
2-2"ß-phenyl-ß- (4 · -methoxyphenylJaoetyl^-benzimidÄSol-hydrochlorid
zeigt einen F. von 197 bis 199°C.
909848/1312
Claims (8)
1. Neue 1-substituierte 2-(Ct-Oxo-aralkyl)-benzimidazole
der allgemeinen Formel I:
(D
worin R Dialkylaminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, einen
durch einen Piperidin- oder Morpholinring substituierten Λ
Alkylrest oder Hydroxyalkyl, D und E Wasserstoff, Methoxy, Ä'thoxy, Nitro, Amino, Monoalkyl-, Dialkyl- oder
Monoacylamino, Halogen, oder niedrige Alkylreste mit .
höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 die Reste
"1WVf jT^ oder -Η~ n
Io
worin η = O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine
ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, wobei die Reste CH bzw. C Hp , geradkettig oder verzweigt sein können und
A, B und G die für die Reste D und E angegebene Bedeutung haben.
2. Neue Benzimidazolverbindungen nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß in der Formel I der Rest R Dimethylaminoäthyl,
Diäthylaminoäthyl, Diisopropylaminoäthyl, Piperidinoäthyl oder Morpholinoäthyl bedeutet und daß im
Rest R1 die Symbole η bzw. m höchstens 3 bedeuten.
3· Verfahren zur Herstellung von neue 1-substituierte
2-(oC-Oxo-aralkyl)-benzimidazole der allgemeinen
909848/1312 ,9
- 2ο -
(D
worin R Dialkylaminoalkyl, Monoalkylaminoalkyl, einen
durch einen Piperidin- oder Morpholinring substituierten Alkylrest oder Hydroxyalkyl, D und E Wasserstoff, Methoxy,
A'thoxy, Nitro, Amino, Monoalkyl-, Dialkyl- oder Monoacylamino,
Halogen, oder niedrige Alkylreste mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, R1 die Reste
"H2nCn
oder
"H2m-lCm
.G
worin η = 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 und m eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeuten, wobei die Reste CnH2n
bzw. C H2 , geradkettig oder verzweigt sein können und
A, B und G die für die Reste D und E angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-o6-Hydroxybenzimidazole
der allgemeinen Formel II:
(II)
worin R, R1, D und E die oben angegebene Bedeutung haben,
R aber auch Wasserstoff sein kann, in an sich bekannter
Weise zu den gewünschten <t-Ketoverbindungen oxydiert und
e
gegebenenfalls dabei entstehende 1-unsubstituierte 2-
gegebenenfalls dabei entstehende 1-unsubstituierte 2-
909848/1312
_ 21 _ U45025
Qxoaralkyl)-benzimidazole in an sich bekannter Weise in » Steilling 1 alkylamino- oder hydroxyalkyliert.
4. Verfahren nach Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß
man die Oxydation zu dentl-Ketoverbindungen unter Ver-Wendung
von Chromsäure, Permanganaten, Selendioxyd, Mangandioxyd,
Bleidioxyd,. Dicyano-dichlorbenzochinon-1,4 oder
ähnlichen wirksamen Verbindungen oder nach Oppenauer mit Ketonen und Katalysatoren, wie Aluminiumisopropylat durchführt.
5· Verfahren nach Ansprüchen J>
und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylaminoalkylierung oder Hydroxyalkylierung
in Stellung 1 des Benzimidazols durch Reaktion 'mit den entsprechenden Dialkylaminoalkylhalogeniden, Aminoalkylhalogeniden
oder Hydroxyalkylhalogeniden unter Verwendung
von Halogenwasserstoff-abspaltenden Mitteln, wie Pottasche, Pyridin oder Dirnethylanilin, bewirkt.
6. Verfahren nach Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man von 1-Hydroxyalkyl-2-(ÖL-hydroxyaralkyl)-benzimidazolen
ausgeht und die bei der Oxydation entstehenden 1 Hydroxyalkyl-2-(ol-oxoaralkyl)-benzimidazole durch
Halogenierung und Umsetzung mit den gewünschten Aminen in die entsprechenden 1-Dialkylaminoalkyl- oder 1-Alkylaminoa
alkyl-2-(Ct-oxoaralkyl)-benzimidazole überführt.
7. Verfahren nach Ansprüchen 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1-unsubstituierte 2-(Gt-Hydroxyaralkyl)-benzimidazole
zu 1-unsubstituierten 2-(OL -Oxoaralkyl)-benzimidazolen
oxydiert, diese durch Umsetzung mit aliphatischen Halogenalkoholen in die l-Hydroxyalkyl-fi-( Ot-oxoaralkyl)-benzimidazole
überführt, in diesen Verbindungen die
Jo Hydroxylgruppe des Substituenten in Stellung 1 halogeniert
und durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminen die 1-Dialkylaminoalkyl-2-((X,
-oxoaralkyl) -benzimidazole gewinnt.
909848/1312
-1440025
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 bis 7>
dadurch gekennzeichnet, daß man in die als Zvfischenprodukte gewonnenen 1-Halogenalkyl-2-(öC-pxoaralkyl)-benzimidazole
Piperidin oder Mapholin einführt und dadurch die 1-Piperidinoalkyl-
bzw. l-Morpholinoalkyl-2-(<*'-oxoaralkyl)-benzimidazole
gewinnt.
909848/1312
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FR (1) | FR1627M (de) |
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DE1299224B (de) * | 1963-02-14 | 1969-07-10 | Agfa Ag | Verfahren zur Herstellung von farbigen photographischen Bildern |
CH448109A (de) * | 1964-01-25 | 1967-12-15 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Thiocarbamidsäure-S-ester |
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AT227693B (de) | 1963-06-10 |
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