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Verfahren zur Darstellung N-substituierter 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline
In den Patentschriften 486 o79 und 490 275 sind Verfahren zur Darstellung solcher
Aminochinoline und ihrer Substitutionsprodukte beschrieben, die an ihrer Aminogruppe
durch basische Reste substituiert sind.
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Bei der weiteren Bearbeitung dieser Verbindungsklasse wurde gefunden,
daß sich die bisher noch nicht beschriebenen, an der Aminogruppe basisch substituierten
5, 6-Dialkoxy-8-aminochinole vor den bereits beschriebenen Kernsubstitutionsprodukten
der N-substituierten Aminochinole in hervorragendem Maße dadurch auszeichnen, daß
bei ihnen ein ganz besonders günstiges Verhältnis zwischen therapeutischer und toxischer
Wirkung angetroffen wird.
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Die neuen an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten 5,
6-Dialkoxy-8-aminochinoline sind in im allgemeinen guter Ausbeute nach den gleichen
Methoden zugänglich, wie sie bereits in der Patentschrift 486 o79 beschrieben sind.
So kann man z. B. 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline durch Behandlung mit den Estern
von Amino- bzw. Alkylaminoalkylalkoholen, z. B. solchen der Halogenwasserstoff-oder
aromatischen Sulfosäuren bzw. deren Salzen (s. z. B. Patentschrift 518 207), in
die an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten 5, 6 Dialkoxy-8-aminochinoline
überführen. Zuweilen ist es zweckmäßig, an Stelle der genannten Alkylierungsmittel
ihre Derivate, z. B. Halogenalkylphthalimide, zur Anwendung zu bringen und die zunächst
damit erhältlichen Zwischenprodukte nachträglich zu den entsprechenden Aminoverbindungen
zu zerlegen. Man kann auch in an sich bekannter Weise so verfahren, daß man die
basischen Reste in mehreren Arbeitsstufen an die Aminogruppe anfügt, beispielsweise
so, daß man zunächst ein Alkylendihalogenid oder ein Äthylenoxyd oder einen halogenierten
Alkohol auf ein 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinolin einwirken läßt und die auf diese Weise
entstehenden Oxy- bzw. Halogenalkylaminoderivate in üblicher Weise, gegebenenfalls
auf dem Weg über die Halogenide hinweg zu den entsprechenden basisch substituierten
5, 6-Dialkoxy-8-aminoc%inolinen umsetzt. Anstatt von den 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinolinen
auszugehen, kann man auch solche Verbindungen als Ausgangsstoff wählen, die in der
5- und 6- bzw. 5- oder 6-Stellung Substituenten enthalten, die nach bekannten Methoden
in die Alkoxygruppen überführbar sind. Solche Substituenten sind in erster Linie
Hydroxylgruppen, Amino- und Nitrogruppen. Dabei
ist es gleichgültig,
ob diese reaktionsfähigen Substituenten schon bei der N-Alkylierung des 8-Aminochinolins
vorhanden sind oder erst nach der Alkylierung eingeführt werden. Man kann z. B.
durch Einwirken von Diazoverbindungen auf 6-Oxy- oder 6-Alkoxy-8-aminochinolinverbindungen
und Reduktion der entstandenen 5-Azoverbindung dieAminogruppeeinführen und diese
- sowie nötigenfalls die 6-Oxygruppe -in an sich üblicher Weise in Alkoxygruppen
verwandeln. Derartige Verfahren, nach denen durch N-Alkylierung des 8-Aminochinolins
bzw. seiner Substitutionsprodukte die an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten
5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline dargestellt werden können, haben daher der zuerst
genannten Methode als gleichwertig zu gelten.
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Statt von 8-Aminochinolinverbindungen auszugehen, kann man bei der
Herstellung der neuen Basen auch so verfahren, daß man aliphatische Diamine, in
denen mindestens die eine der Aminogruppen eine primäre oder sekundäre ist, mit
solchen Chinolinverbindungen umsetzt, die in der 8-Stellung reaktionsfähige Substituenten
enthalten und in denen die 5, 6-Stellungen durch Alkoxygruppen bzw. die genannten
Gruppen, die in Alkoxygruppen überführbar sind, besetzt sind. So lassen sich z.
B. in ausgezeichneter Weise auch 6 Alkoxy-5, 8-dinitrochinoline oder 6-Alkoxy-5-nitro-8-halogenchinoline
mit Diaminen der genannten Art zu den an der Aminogruppe durch basische Reste substituierten
6-Alkoxy-5-nitro-8-aminochinolinen umsetzen, wobei die in 5-Stellung stehende Nitrogruppe
nachträglich nach an sich üblichen Methoden in die Alkoxygruppe übergeführt wird.
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Schließlich kann man auch so vorgehen, daß man für die Chinolinsynthese
verwendbare Zwischenprodukte nach einer der eben genannten oder nach sonstigen üblichen
Methoden zum Aufbau der an der Aminogruppe basisch substituierten 5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoIne
verwendet. Zu diesem Zweck werden z. B. i, 2-Dialkoxy-4-alkylaminoalkylamino-5-aminobenzole
in üblicher Weise dargestellt und einer der bekannten Chinolinsynthesen unterworfen.
Anstattvon denDialkoxyverbindungenauszugehen, kann man natürlich auch in diesem
Fall solche Verbindungen als Ausgangsstoff wählen, die in entsprechender Stellung
in die Alkoxygruppe überführbare 'die enthalten. Der Umwandlung in die basisch substituierten
5, 6-Dialkoxy-8-aminochinoline können primäre und sekundäre 8-Aminochinoline oder
entsprechende Zwischenprodukte unterworfen werden. Die basische Seitenkette kann
ein oder mehrere Stickstoffatome enthalten, sie kann durch ätherartig gebundene
Sauerstoff- und Schwefelatome unterbrochen sein und iso- oder heterocyclische ,
2o Gewichtsteile der Verbindung von der Formel CH, -CHCl#CHZ.CH2#CH2#CH2#N(C1H5)2
werden mit 20,5 Gewichtsteilen 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolin (Schmelzpunkt
x48°) und 8 Gewichtsteilen Wasser zuerst bei 8o° und dann bei ioo° während io Stunden
gekocht. Nach dem Erkalten wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und
kurze Zeit mit Wasserdampf destilliert. Der Rückstand wird mit Äther aufgenommen,
die ätherische Lösung mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und der Äther abgedampft.
Das zurückbleibende Öl wird im Hochvakuum destilliert. Bei 2 mm Druck siedet die
neue Base als hellgelbes Öl bei 2o5°. Ihre Zusammensetzung entspricht der obigen
Formel. Mit ätherischer Salzsäure bildet sie ein stark hygroskopisches rotgelbes
Hydrochlorid.
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Ähnliche Verbindungen werden erhalten, wenn man in analoger Weise
auf 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolin etwa äquivalente Mengen von Estern eines anderen
Aminoalkohols oder von deren Äquivalenten zur Einwirkung bringt. So erhält man zum
Beispiel: a) bei der Einwirkung des u-Diäthylamino-8-brompentanhydrobromids die
Verbindung der Formel
als ein hellgelbes Öl vom Kp2 2o3°.
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Die gleiche Verbindung wird erhalten, wenn 204 Gewichtsteile 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolinmit
349 Gewichtsteilen des Hydrochlorids vom p-Toluolsulfonsäureester des 4-Diäthylaminoi-methyl-i-oxybutans,
136 Gewichtsteilen Natriumacetat und Zoo Gewichtsteilen Alkohol während 6 bis 8
Stunden erhitzt werden. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird die Mib
)
durch Einwirken von oc-(Diäthylaminoäthyläthylamino-)ß-methyl-y-chlorbutanhydrochlorid
die Verbindung der Formel
als ein hellgelbes Öl vom Kpl 218 bis 22o°; c) durch Einwirken von i-Diäthylamino-2-methylbutylen-3,
4-oxyd die Verbindung der Formel
als ein hellgelbes Öl vom Kpo" i95°.
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d) durch Einwirken von ß-Diäthylaminoß'-chlordiäthyläther die Verbindung
der Formel
als ein hellgelbes Öl vom Kpo, 5 225 bis 227°; . e) durch Einwirken von ß-Diäthylaminoß'-chlordiäthylthioätherhydrochlorid
die Verbindung der Formel
als hellgelbes Öl vom Kpo, 5 225 bis 235°, das leicht an der Luft oxydiert wird;
f) durch Einwirken von i-Dimethylamino-2-cyclohexylbromydhydrobromid die Verbindung
der Formel
als hellgelbes Öl vom Kpl 205 bis 2io°, das beim Kühlen zu .einer glasigen
Masse erstarrt; g) durch Einwirken von N-(c)-Chloräthyl-) piperidin die Verbindung
der Formel
als hellgelbes Öl vom Kpo", 2o5°, das beim Kühlen erstarrt.
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Behandelt man die genannten Basen mit einer ätherischen Lösung von
Chlorwasserstoffsäure, so erhält man hellgelb oder rötlich gefärbte hygroskopische
Hydrochloride.
65 Gewichtsteile5-Methoxy-6-äthoxy-8-aminochinolin (F. iig°) werden mit 5o Gewichtsteilen
der Substanz von der Formel CH, . CHBr # CH2 . CH2 . CH2 # N(C2H5)2 # HBr
bei 130 bis iqo° 8 Stunden zusammengeschmolzen. Nach Beendigung der Reaktion wird
das Reaktionsgemisch,
wie unter Beispiel z beschrieben, aufgearbeitet.
Die neue Base siedet bei 1,5 mm Druck als ein hellgelbes Öl bei 2oo°. Ihre Zusammensetzung
entspricht der obigen Formel. Das rotgelbe Hydrochlorid ist sehr hygroskopisch.
Beispiel 3 2o g 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolin werden im Bombenrohr mit 12 g Allylbromid
auf 130
bis 14o° 3 bis 4 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung
wird die Reaktionsmischung mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und die
Base mit Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen der ätherischen Lösung und dem Verdampfen
des Äthers wird der Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Das gebildete 5, 6-Dimethoxy-8-allylaminochinolinsiedet
unter 1 mm Druck bei 16o bis 165o.
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24 g dieser Base werden in einer wässerigen Lösung von Bromwasserstoffsäure
(D -1,7) gelöst. Nach mehrtägigem Stehen bei Zimmertemperatur ist die Anlagerung
der Bromwasserstoffsäure an die Doppelbindung beendet. Der ÜberschuB an Bromwasserstoffsäure
wird dann im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit einer Diäthylaminlösung
in Benzol, die 3o g des ersteren enthält, behandelt. Nach Beendigung der Umsetzung
wird die Benzollösung mit verdünnter Natronlauge behandelt und nach dem Abtrennen
der Lauge mit Kahumcarbonat getrocknet, filtriert und vom Benzol befreit: Nach dem
Fraktionieren des Rückstandes erhält man das 5, 6-Dünethoxy-8-(diäthylaminopropylamino-)chinolin
vom Kp2198° als hellgelbes Öl.
3o Gewichtsteile des Diamins von der Formel CH3 # CH (NH2) # CH.-
CH, . CH2N(C2Hs)2 werden mit 13 Gewichtsteilen 5, 8-Dinitro-6-methoxychinolin
(F. 224°) -etwa 8 Stunden auf 14o bis 15o° erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung
wird mit Wasserdampf das überschüssige Diamin abgeblasen und der Rückstand mit konzentrierter
Salzsäure 4 Stunden unter RückfluB erhitzt. Dann wird mit verdünnter Natronlauge
alkalisch gemacht, das-ausgefallene @Öl mit Äther aufgenommen, die ätherische -Lösung
mit Kaliumcarbonat getrocknet, filtriertundimHachvakuum fraktioniert. Die neue Base
siedet -bei 1 mm Druck als dickes, rötlich gefärbtes Öl von 25o bis 255'. Ihre Zusammensetzung
entspricht der obigen Formel. Dieselbe Verbindung erhält man, wenn man 22 Gewichtsteile
5-Nitro-6-methoxy-8-aminochinolin (F. 1g6°) mit 30 Gewichtsteilen der Verbindung
CH3 # CHBr . CH, . CH2. CH2 # N (C2H5)2 # HBr bei 13o bis 14o° 8 Stunden
zusammenschmilzt und die Schmelze wie im Beispiel 1 aufarbeitet.
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Die Verbindung der obigen Formel kann man auch auf folgende Weise
herstellen: 1o Gewichtsteile 5-Nitro-6-methoxy-8-bromchinolin (F. 19,3 bis 1g4°)
werden mit 1o Gewichtsteilen des Diamins von der Formel CH, . CH (NH2) .
CILz . CH, # CH, # N(C2Hs)2 im Rohr auf 17o bis igo° etwa 5 Stunden
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht,
ausgeäthert und das Reaktionsprodukt durch fraktionierte Destillation des Extraktes
im Hochvakuum gewonnen.
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Die Nitroverbindung der obigen Formel wird ferner auf die folgende
Weise erhalten: 31,5 g 6-Methoxy-8-(oc-diäthylamino-8-meihyl 8-butylatnino-)chinolin
werden in 50 ccm Schwefelsäuremonohydrat gelöst und dazu 8 g Salpetersäure
(D -1,5) zutropfen lassen, so daB die Temperatur nicht über 6o° ansteigt. Nach vierstündigem
Stehen bei gewöhnlicher Temperatur wird auf Eis gegossen, mit Natronlauge alkalisch
gemacht und wiederholt ausgeäthert. Nach dem Trocknen der Ätherlösung mit Kaliumcarbonat
wird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand fraktioniert.
Die Base zeigt die Eigenschaften wie oben beschrieben.
5 Gewichtsteile der so erhältlichen Nitrobase werden -allmählich in eine siedende
Mischung aus Zoo Gewichtsteilen Wasser, 3o Gewichtsteilen Eisen und 1 Gewichtsteil
Eisessig eingetragen. Nach Beendigung der Reaktion (etwa 2 Stunden) wird mit Kaliumcarbonatlösung
alkalisch gemacht und das Reaktionsgemisch wiederholt ausgeäthert. Nach dem Trocknen
und Verdampfen des Äthers wird im Hochvakuum fraktioniert. Die neue Verbindung siedet
bei. 2 mm Druck als rötlichgelb gefärbtes Öl bei 22o. bis z22°. Ihre Zusammensetzung
entspricht der obigen Formel. Sie bildet mit ätherischer Salzsäure ein sehr hygroskopisches
rotgelbes Hydrochlorid.
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Durch Acetylieren mit Essigsäureanhydrid
erhält man
die Acetylverbindung als hellgelbes, dickes, zähes 0I vom Kp2 245 bis 25o°.
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Die Base von oben angegebener Formel erhält man auch folgendermaßen:
9,3 Gewichtsteile Anilin werden in 30o Gewichtsteilen n-Salzsäure aufgelöst und
mit 7o Gewichtsteilen io%iger Natriumnitritlösung diazotiert. Diese Diazolösung
läßt man unter Eiskühlung zu einer Lösung, bestehend aus 313 Gewichtsteilen oc-Diäthylamino-8-(6-methoxy-8-chinolylamino-)pentan,
15o Gewichtsteilen io°/oiger Essigsäure und 135 Gewichtsteilen einer 4o°/oigen Natriumacetatlösung,
zufließen. Der gebildete rote Farbstoff, dessen rotes hygroskopisches Hydrochlorid
den Schmelzpunkt 1i3° zeigt, wird, ohne ihn abzuscheiden, nach Zusatz von 275 Gewichtsteilen
einer konzentrierten Ammoniaklösung durch Einleiten von Schwefelwasserstoff auf
dem Wasserbad reduziert. Nach Beendigung der Reduktion wird mit "Natronlauge alkalisch
gemacht und mit Wasserdampf das entstandene Anilin abgeblasen. Der Rückstand wird
mit Äther aufgenommen und das nach dem Verdampfen des Äthers erhaltene Öl im Vakuum
fraktioniert. Es zeigt bei 2 mm Druck den Siedepunkt 22o°.
3o Gewichtsteile a-Diäthylamino-8-(5-amino-6-methoxy-8-chinolylamino-)pentan werden
in 65o Gewichtsteilen n-Salzsäure gelöst und zur Lösung etwa 2 Mol Natriumnitrit
in Form einer io"/oigen Nitritlösung hinzugefügt. Diese Lösung wird in eine kochende
4o°/oige Schwefelsäurelösung eingetragen, wobei Stickstoff entweicht. Nach Beendigung
der Umsetzung wird unter guter Kühlung die überschüssige Schwefelsäure mit Natronlauge
abgestumpft und mit Kaliumcarbonat die Base in Freiheit gesetzt. Man schüttelt die
Base mit Chloroform aus und extrahiert die Chloroformlösung mit starker Natronlauge.
Die alkalische Lösung wird unmittelbar mit Dimethylsulfat versetzt und aus der Reaktionsmischung
die Nitrosoverbindung desa-Diäthylamino-8-(5,6-dimethoxy-8-chinolylamino-)pentansin
derüblichenWeise abgetrennt. Sie wird in salzsaurer Lösung mit Zinkstaub energisch
reduziert. Nach beendeter Reduktion versetzt man mit überschüssiger Natronlauge,
so daß der zuerst ausfallende Zinkhydroxydniederschlag wieder in Lösung geht, und
extrahiert mit Äther. Nachdem Trocknender ätherischen Lösung und dem Abdampfen des
Äthers erhält man beim Fraktionieren das a-Diäthylamino-8-(5, 6-dimethoxy-8-chinolylamino-)pentan
als stark oxydierbares hellgelbes Öl vom Siedepunkt 2oi° bei i1/2 mm Druck.
399 i-Isopropyloxy-2-methoxy-4-bis-(diäthylaminoäthyl-)amino-5-aminobenzol
(Kpl 198 bis 200°, leicht oxydierbares Öl) werden in 8o g 3o°/oiger Salzsäure unter
Zugabe von ioo g Wasser gelöst und am Rückfluß unter Rühren auf go bis g5° erhitzt.
Dazu werden langsam innerhalb 12 Stunden io g Paraldehyd zugetropft. Nach Beendigung
der Umsetzung wird mit Natronlauge alkalisch gemacht und die ätherische Lösung mit
Kaliumcarbonat getrocknet. Nach Abdampfen des Äthers wird im Hochvakuum fraktioniert.
Man erhält ein bei i mm Druck von 225 bis 23o° siedendes hellgelbes Öl, das sich
leicht unter Dunkelfärbung oxydiert. Es bildet mit ätherischer Salzsäure ein rotgelbes
hygroskopisches Hydrochlorid. Beispiel 6 20,49 5, 6-Dimethoxy-8-aminochinolin werden
mit 5 g Äthylenoxyd während 8 Stunden im Rohr auf i50° erhitzt. Die Reaktionsmasse
wird in Chloroform aufgenommen und nach Verdampfen des Lösungsmittels fraktioniert.
Dabei destilliert das 5, 6-Dimethoxy-8-(ß-oxyäthylamino-)chinoa unter i mm Druck
bei 185 bis igo° als dickflüssiges Öl. Dieses wird in 500 ccm trocknem Benzol
gelöst und mit i2 g Thionylchlorid so lange unter Rückfluß gekocht, bis kein Schwefeldioxyd
mehr entweicht. Unter Kühlung werden dann 15 g Diäthylamin zugegeben. Anschließend
wird 3 Stunden am Rückflußkühler unter Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird die
Benzollösung mehrmals mit verdünnter Natronlauge ausgeschüttelt, über Koliumcarbonat
getrocknet und filtriert. Der beim Verdampfen des Benzols anfallende Rückstand wird
fraktioniert.
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Die neue Base der Formel
siedet unter 3 mm Druck als hellgelbes Öl vom Siedepunkt 195 bis
1g7°.
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Beispiel 7 22,8 g 4, 5-Dinitroveratrol und 29 g Diäthylaminoäthylaminoäthan
werden 8 Stunden auf i3o bis 14o° erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird der Fraktionierung
unterworfen. Nach einem Vorlauf von Nitroso(diäthylaminoäthyl)aminoäthan (Kp" 5
84 bis 86°) siedet das Reaktionsprodukt unter 1,5 mm Druck bei igo°. Es stellt ein
rotes, dickflüssiges Öl dar, das in verdünnten Säuren leicht löslich ist.
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32,5 g der Nitroverbindung werden bei Wasserbadtemperatur mit i2o
ccm einer 66°/oigen Lösung von Zinnchlorür in konzentrierter Salzsäure reduziert.
Das beimAbkühlen auskristallisierte Zinndoppelsalz wird in Wasser gelöst und in
überschüssige, eisgekühlte Natronlauge eingetragen. Die durch Ausäthern gewonnene
Aminoverbindung erhält man als ein hellgelbes, sehr oxydables Öl vom Kpo,S 164 bis
165°.
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Zu der gleichenVerbindung gelangt man durch Reduktion mit Eisen in
verdünnter Essigsäure. 30 g der so erhaltenen Base werden mit 3o g Glycerin,
i5o g Nitrobenzol und 36 g konzentrierter Schwefelsäure. während 6 bis 8 Stunden
bei 13o bis i6o° Außentemperatur erhitzt. Nach Beendigung der Umsetzung wird das
überschüssige Nitrobenzol mit Wasserdampf abgeblasen. Die schwefelsaure Lösung wird
filtriert, mit Natronlauge alkalisch gemacht, die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen
und über Kaliumcarbonat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels
wird fraktioniert. Die neue Base der Formel
siedet unter 3 mm Druck als hellgelbes Öl bei Zoo bis 2o5°.