DE1418390A1

DE1418390A1 - Neue Halogenpregnene und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1418390A1
Application number: DE19591418390
Authority: DE
Inventors: Ringold Howard J
Original assignee: Syntex SA
Current assignee: Syntex SA
Priority date: 1958-07-09
Filing date: 1959-07-03
Publication date: 1968-10-10
Also published as: GB924931A; DE1668658C3; DE1668658A1; CH387033A; CH379494A; DE1668658B2; US3134791A; NL241055A

Description

Patentanwälte DIPL-ING. E. SPLANEMANN DIPL.-ING. J. RICHTER

DIPL.-ING. R. SPLANEMANN 8000 MÖNCHEN Theatlnerstraße 33/34

B 1682

S Y N I¹ E X S.A.
P 14 18 390.5 Mexico
(S 63 761 .IYb/12" o)

Case CS 7/A-Deutsehland

Itfeue Unterlagen für '■- öffenl'egung

Neue Halogenpregnene und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenpregnenverbindungen der Formel

T-CO-CH₃

•OR,

•eue

Unterlagen (Art.7 § I Ate. 2 Nr. \ Sate δ dm Änderunasges. v. 4.9.1967),

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worin X_n Wasserstoff, Fluor oder Chlor, X_p Fluor· oder Chlor, Y zwei Wasserstoffatome, eine β-Hydroxygruppe zusammen mit . einem Η-Atom oder eine Oxogruppe und R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und ihre 1-Dehydroderivate. . " Es war bereits bekannt, dass Verbindungen vom Typ des 6a-Fluor-17tt-acetoxy-progesterons sich durch eine gute progestatiye Wirkung ausweisen (vgl. US-Patent 2 838 496). . Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich Verbindungen der obigen Formel I, in denen Y zwei Wasserstoffatome bedeuten, eine noch viel höhere progestative Wirksamkeit als die entsprechenden in 'l6-Stellung nicht methylierten Verbindungen zeigen. So besitzt z.B. das 6a-Fluor-l6amethyl-^a-acetoxy-progesteron im Clauberg-McPhail-Test die l4-fache progestat.ive Wirkung wie das bekannte 17-Ace'toxyproggsteron, Da§ ob§n genannte 6a-Fluor-17a-ao§toxy«prog§iteron weist im gleichen Test nur etwa die 2,5-fache Aktivität auf wie rfa-Acetoxy-progesteron. Auffallend ist, dass die Ein- ·■ führung einer 16-Methylgruppe in 17a-Acetoxy-progesteron zu einer Wirkungsabnähme führt, indem das l6a-Methyl-17a-acetoxyprogesteron nur etwa 2/3 der gestagenen Wirkung von 17a-Acetoxy-progesteron aufweist. Bei den Δ -öa-Halogenverbindungen der vorliegenden Erfindung ist die progestative Wirkung noch ausgeprägter. So.besitzt z.B. das Δ -oa-Fluor acetoxy-l6a-methyl-progesteron im genannten Mc-Phail-Test ca. die 40-fache Aktivität des 17a-Acetoxy-progesterons.

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Verbindungen der obigen Formel I, in denen Y eine Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe bedeutet und ihre 1-Dehydroderivate besitzen neben de# progestativen Wirkung auch eine glucocorticoide Wirkung, die diejenige des Hydrocortisons weit übertrifft und sind natriumausscheidend. Das Δ -6a-Fluor_rl6^a-methyl-llß,17adihydroxy-progesteron z.B. besitzt eine 25-mal grössere glucocorticoide Wirkung'wie Hydrocortison bei systemischer Verabreichung und ist Natriumausscheidend. Es war bereits bekannt, dass 6-fluorierte Derivat des llß,17a-Dihydroxyprogesterons glucocorticoide Wirkung aufweisen, z.B. ist im US-Patent 2 838 542 angegeben, dass das Δ -6a-Fluor-llß,17adihydroxy-progesteron die ca. 7-fache glucocorticoide Wirkung wie Hydrocortison besitzt. —

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Zur Gewinnung der Verfahrensprodukte geht man von den entsprechenden in 6-Stellung nicht halogenieren Δ -J>-Ket©verbindungen aus, führt nach an sich bekannten Methoden in 6-Stellüng eiif Fluor- oder Chloratom ein, dehydriert gegebenenfalls in 1,2-Siellung und/oder verestert bzw. hydrolysiert in 21-Stellung.

. Nach einer Verfahrensvariante ketalisiert man den Ausgangsstoff in 3-Stellung, überführt das Δ -3-Ketal mittels Persäure in das $a, 6<x-Epoxyd, behandelt das Epoxyd mit Fluoroder Chlorwasserstoff oder Bortrifluorid und anschliessend mit einer starken Saure, wobei die Δ -3~Keto-6a-fluor- oder Δ ^-Keto-oa-chlor-pregnene erhalten werden.

Zur Ketalisierung behandelt man den Ausgangsstoff mit einem Alkohol, insbesondere mit Aethylenglykol, in Gegenwart eines Katalysators, z.B. p-Tolüolsulfonsäure. ·

Die erhaltenen Δ ~3-Ketale werden anschliessend durch Oxydation mittels organischen Persäuren, z.B. Benzopersäure oder Phthalmonopersäure in die entsprechenden 5α» βα-Epoxyde überführt.

• Die Umsetzung der 5a,βα-Epoxyde mit Chlor- oder Fluorwasserstoffsäure erfolgt vorteilhaft in niederen ali- "' phatischen Carbonsäuren, z.B. Eisessig, bei Temperaturen zwischen O-3O . Unter diesen Bedingungen werden die 5α,6α-

4 Epoxyde normalerweise direkt in die Δ -J-

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pregnene verwandelt. Beim Arbeiten mit Chlorwasserstoffsäure in Aceton erhält man zusammen mit den Endstoffen die 3-Keto-5cc-hydroxy-6ß-halogen-pregnane, die durch Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in die Δ -3-Keto-6ahalogen-pregnene verwandelt werden.

Werden die 5a,6a-Epoxyde mit Bortri'fluorid-Aetherat in Benzollösurfg behandelt, so "erhält man als Zwischenprodukte die 5a-Hydroxy-6ß-halogen-3-ketale, die nach Behandlung mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig die gewünschten Endstoffe ergeben.

Nach einer zweiten Variante werden die Ausgangsstoffe in die Δ -3-Enoläther überführt, mit einem Chlorierungsmittel behandelt und erhaltene Δ -J-Keto-oß-chlorverbindungen mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in 6-Stellung isomerisiert.

Die 3~Enoläther, die man z.B. durch Behandlung der Ausgangsstoffe mit Orthoameisensäureester und einem-Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Schwefelsäure erhält, werden zur Chlorierung mit unterchloriger Säure, insbesondere mit solchen Mittelp umgesetzt, die während der Reaktion unterchlorige Säure abgeben, beispielsweise mit N-Chlor-amiden, -imiden, -sulfonamiden, Hypochloriten von Alkali- oder Erdalkalimetallen, ferner mit Phenyljodosodichlorid. So kann man beispielsweise mit N-Chlor-succinimid oder N-Chloracetamid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan etc., in Gegenwart von Natriumacetat oder Eisessig arbeiten.

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Für die Einführung einer 1,2-Doppelblndung in die erhaltenen Δ -O-Keto-ö-halogen-pregnene verwendet man- besonders das Dehydrierungsverfahren mit Selendioxyd oder seleniger Säure in einem tertiären Alkohol- z.B. tert.-Butyl- oder Amylalkohol, wobei vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, gearbeitet wird.

■ Pur die Reduktion einer 11-Keto- zur llß-Hydroxygruppe eignen sich in erster Linie komplexe Hydride von Leichtmetallen, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid. Für diese Reduktion ist es vorteilhaft, die Ketogruppen in 3- und 20-Stellung zu schützen, z.B. durch Ketalisierung.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. : ■ ■

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Beispiel 1: · . ■

In eine Suspension von 4 g l6a-Methyl-17a--acetoxyprogesteron in 28 ml abs. Dioxan gibt man 4 ml Orthoameisensäureäthylester und 120 mg p-Toluolsulfonsäure-mohohydrat und rührt 30 Minuten; Dann wird unter Kühlen mit 10 ml Pyridin und 400 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Aether extrahiert, der Aether mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus Methanol-Wasser erhält man das l6a-Methyl-17a-acetoxy-3-. . äthoxy-Δ^ -pregnadien-20-on in ^Q^lger Ausbeute.

■3 g der obigen Verbindung löst man in 90 ml Aceton, kühlt auf 0° ab, vermischt mit 1,6 g wasserfreiem Natriumsulfat, 3 g N-Chlorsuccinimid und 1,5 ml Eisessig und rührt 3 Stunden bei 0-5°, Dann werden 500 ml giswasser zugegeben, über Nacht bei 0° stehen gelassen, abgenutseht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Aether-Aceton, enthaltend wenig Pyridin, kristallisiert, wobei, das l6a-Methyi-6ß-chlor-17oacetoxy-progesteron in 6O-6$#iger Ausbeute erhalten wird; ^mfA'

1*5 S der so erhaltenen Verbindung löst man in 75 ml

Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15° trockenes Chlorwasserstoffgas ein..Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das l6a-Methyl-6a-chlor-17a-acetoxy-progesteron erhalten wird;

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λ _max 238 ΐημ, log£=» 4,21.

Beispiel 2;

Eine Mischung von 5 g l6a-Methyl-17a-aeetoxy-progesteron, 100 ml abs. Benzol, 35 ml Aethylenglykol und 6OO mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 8 Stunden unter kontinuierlicher Abscheidung des gebildeten Wassers am Rückfluss gekocht.. Die abgekühlte Mischung wird mit Natriumbikarbonatlösung versetzt, und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton-Hexan und stellt das l6a-Methyi-17a-acetoxy-3-äthylendioxy-A -pregnen-20-on darj Ausbeute 80-83$.

4g dieser Verbindung löst man in 80 ml Chloroform, kühlt auf 0° ab, gibt 1,2 Moläquivalente Phthalmonopersäure in Aetherlösung zu und lässt 16 Stunden bei 0-5° im Dunkeln stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt', die organische Schicht mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton-Hexan und liefert das l6a-Methyl-17a-acetoxy-3-äthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-20-on;-Ausbeute 70-75#,

Zu einer Lösung von 3 g der obigen Verbindung in 300 ml Aether-Benzol (1:1) fügt man 3 ml Bortrifluorid-Aetherat und lässt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen.-Dann wird mit Wasser verdünnt, die organische Schicht

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-1 - ■■ ■ ■

abgetrennt, mit Wasser gewaschen. Über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne verdampft« Chromatographie des Rück*· Standes an neutralem Aluminiumoxyd liefert das l6a-Methyl-6ß-fluor-17a-acetoxy-3-äthylendioxy-pregnan-5a-ol-2Q-on;

Ausbeute 45-50$· ' ■

Die obige Verbindung wird in 100 ml Eisessig gelöst, mit 2 ml'konz. wässriger Salzsäure versetzt und die Mischung 1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt man mit Wasser, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton-Hexan, wobei das l6a-Methyl-6ß-fluor-17a-acetoxy-progest.eron erhalten wird] A „„ 236 πιμ, log £» 4,22,

max

Ausbeute 85-90$, . .

Das erhaltene Produkt wird mit Salzsäuregas in Eisessig nach den im Beispiel 1 gemachten Angaben behandelt und. man erhält nach üblicher Aufarbeitung das rfa-acetoxy-progesteron vom F. I78-I8O⁰. ■

Beispiel" 3:

Verwendet man im Verfahren des Beispiels 2 das Ιβα-Methyl-llß,17a-dihydroxy-progesteron anstelle des Ιβα-Methyl- ^a-acetoxy-progesterons als Ausgangsstoff, so erhält man über das l6a-Methyl-3,20-bisäthylendioxy-A⁵-pregnen-llß,17adiol, das l6a-Methyl-3,20Tbisäthylendioxy-5a_i6a-oxldo-pregnanllß,17a-diol und das l6a-Methyl-3,20-bisäthylendioxy-6ß-fluor-

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, das l6a-Methyl-6a-fiuor-llß,17adihydroxy-progesteron vom F. 210-212 .

Das in den vorhergehenden Beispielen verwendete
l6a-Methyl-17a-acetoxy-progesteron lässt sich folgendermassen gewinnen? .

Eine Lösung von 10 g 16-Methyl-A^' -pregnadien- * 3ß-ol-20-on in 700 ml Methanol kühlt man auf 15°, gibt 20 ml 4-n/ Kaliumhydroxyd-Lösung und 40 ml jJO^iges Wasserstoff- . superoxyd zu und lässt die Mischung über Nacht in der Kälte stehen. Nach dem Verdünnen mit 2750 ml Wasser erhält man
das l6-Methyl-l6a,17a-oxido-A⁵-pregnen-3ß-ol-20-on, das
• abgenutscht und getrocknet wird; P. 188-I90 .

10 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methylenchlorid gelöst, auf 10° abgekühlt und mit 10 ml gesättigter Bromwasserstoff-Eisessiglösung versetzt. Nach 1/2 Stunden
wird mit Wasser verdünnt, das Methylenchlorid abgetrennt und daraus durch Verdampfen das l6a-Methyl-l6ß^brom-A -pregnen-

«—

3ß,17a-diol-20-on gewonnen.

5 g des Bromhydrins gibt man in eine Suspension von . 10 g Raney-Nickel in I50 ml Methanol und kocht in Stickst off atmosphäre während 4 Stunden. Nach Filtration und Verdampfen des Filtrates erhält man das l6a-Methyl-A^-pregnen-3ß,17a-diol-20-on; F. 25O-253⁰.

2g der obigen Verbindung behandelt man mit 20 ml Acetanhydrid und 200 mg p-Toluolsufonsäure und lässt 24 Stunden

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bei Raumtemperatur stehen, wobei das 3ß*¹7^a-Dia,cetat von l6a-Methyl-A^-pregnen-3ß,17a-diol-20-on erhalten wlrdj P, 169-172°.

Hydrolyse des oben erhaltenen Produkts in 50 ml 1^-iger Kaliumhydroxydlösung liefert das 17ct-Acetat von l6a-Methyl-A^-pregnen-3ß,17a-diol-20-on; P. 203-205°.

Eine Mischung von 1,5 des obigen rfcx-Äcetates, 60 ml Toluol und 12 ml Cyclohexanon wird destilliert bis ' 8 ml abdestilliert sind. Dann gibt man 3*3 S Aluminiumisopropylat in 12 ml Toluol zu und kocht 3 Stunden am Rückfluss. Nach Zugabe von Kaliumtartratlösung wird aufgearbeitet und man erhält das 17a-Acetat von l6a-Methyl-A -pregnen-^a- ; P. 225-228°.

Beispiel

Man kocht eine Mischung von 0,5 g l6a-Methyl-6afluor-17^a-acetoxy-progesteron, 25 ml tert. Butanol, 0,2 g Selendioxyd und 0,1 ml Pyridin unter Stickstoff 48 Stunden am Rückfluss. Man filtriert die abgekühlte Lösung durch Kieselgel und wäscht den Filter mit wenig heissem tert. Butanol. Man verdampft sodann die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt, 1 Stunde gekocht, über Celit (Kieselgel) filtriert, zur Trockene verdampft und durch neutrales Aluminiumoxyd

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Λ\.

filtriert. Man.erhält in dieser Weise das l6a-Methyl-6afluor-rfa-acetoxy-A ' -pregnadien-3_i20-dion vom P. 195-I98⁰.

Beispiel 5t

Wendet man das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren auf l6a-Methyl-6a-fluor-llß,17a-dihydroxy-progesteron an, so erhält man das l-Dehydro-löa-methyl-öa-fluor-ll^rra-' dihydroxy-progesteron vom F. 221-224°. Nach derselben Methode und ausgehend von l6a~Methyl-

4 '"'■■■

.6a-chlor~9a-fluor-:17oi-hydroxy-A -pregnen-3,11,20-trion erhält man das löa-Methyl-oa-chlor^a-fluor-^a-hydroxy-A ' pregnadien-3,ll,20-trion, welches im IH.-Spektrum Banden bei 5,83, 5,&5, 5.»92, 6,02 und 6,25 μ· aufweist. .'

Beispiel 6;

Eine Mischung von 2 g l6a-Methyl-6ß-chloro-17a- · acetoxy-progesteron, 100 ml tert.-Butanol, 0,8 g Selendioxyd und 0,4 ml Pyridin kocht man 48 Stunden am Rückfluss in Stickst off atmosphäre, filtriert dann über Celit, wäscht mit wenig tert. Butanol aus, und verdampft die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt, 1 Stunde gekocht, über Celit filtriert, zur Trockne verdampft und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man erhält in dieser Weise das l6a-Methyl-6ß-chlor-17a-acetoxy-

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/IB

Δ¹ -pregnadien-3,20-dion;λ _v 242 -ιημ, log ^= 4,20, Ausbeute 60-65$.

1,5 g der gewonnenen Verbindung löst man in 75 ml Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15 trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das

1 4 l6a-Methyl-6a-chlor-17a-acetoxy-A ' -pregnadien-3,20-dion

erhalten wird.Λ__ν = 242 mμ, log^= 4,18, Ausbeute 7Ο-75#·

Man kann die Behandlung mit Chlorwasserstoff zwecks Isomerisierung vor der Dehydrierung vornehmen und gelangt ebenfalls 'zum l6a-Methyl-6a-chlor-17a-acetoxy-A ' -pregnadien-3,20-dion.

Beispiel 7:

Wird das Verfahren von Beispiel 4 mit l6a-Methyl-6 ß -fluor -17cc-ac et oxy -progesteron ausgeführt, so erhält man in ca. 60-65$ Ausbeute (Rohprodukt) l6a-Methyl-6ß-fluor-17a-

1 4 ■"■'■■

acetoxy-Δ ' -pregnadien 3j20-dion, das sich gemäss den Angaben im Beispiel 6 ins 6a-Epimere umwandeln lässt. Man erhält so das im Beispiel 4 beschriebene löa-Methyl-öa-fluor-

14- '

17a-acetoxy-A ' -pregnadien-3,20-dion (l-Dehydro-6a-fluor-17ci-acetoxy-progesteron).

Öüböü2/u56ü

Claims

Patentansprüche:

Verbindungen der Formel

worin X₁ Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Xp Fluor oder Y zwei Wasserstoffatome, eine ß-Hydroxy.gruppe zusammen mit einem H-Atom-oder eine Oxogruppe und R eine freie oder, veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und ihre 1-Dehydrο-Derivate

2. Verbindungen gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R in der angegebenen Formel eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.

3· Das oa-FluOr-loa-methyl-lTa-acetoxy-progesteron;

Das oa-Chlor-löqp-methyl-lTa-acetoxy-progesteron.

Das 6a-Fluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-progesteron.

6. Das l-Dehydro-öa-fluor-loa-methyl-lTa-acetoxyprogesteron.

80980 2/0580"

It IÖO3U

7· Das l-Dehydro-l6a-fluor-l6a-methyl-llß,17a-

dihydroxy-progesteron.

8. , Das l-

hydroxy-11-oxo-progesteron.

9. Das l-Dehydro-oa-chlor-löa-methyl-lTa-acetoxy

progesteron.

80 9 60 2/0580 j

10. Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnene der Formel

f-CO-CE,

'OH.

worin X₁ Wasserstoff, Fluor oder Chlor, X_g Fluor oder. Chlor, Y zwei Wasserstoffatome, eine β-Hydroxygruppe zusammen mit einem Η-Atom oder eine Oxogruppe und R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und ihrer 1-Dehydroderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man in Δ -3-Keto-steroide der Formel . .

in denen X₁, Y und R die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise ein Chlor- oder Fluoratom in 6a-Stellung einführt und,;, wenn erwünscht,. in erhaltenen ll>Ketonen die 11-Oxogruppe in an sich bekannter Weise in

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eine llß-Hydroxygruppe überführt, und/oder erhaltene Verbindungen in 1,2-Stellung dehydriert. · ·

3,1. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die. Ausgangsstoffe der angegebenen Formel in 3-Stellung ketalisiert, das erhaltene Ketal in das 5a,βα-Epoxyd überführt und dieses mit Fluor- oder Chlorwasserstoff oder mit Bortrifluorid und anschliessend mit einer starken Säure behandelt. · ■

12. Verfahren gemäss Anspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Bortrifluorid in Benzol vornimmt, und das Bortrifluorid in"Form des Aetherats verwendet .

13· Verfahren gemäss Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, dass man J-Enoläthey der genannten Ausgangsstoffe mit unterchloriger Säure oder mit solchen Derivaten behandelt, die unterchlorige Säure abgeben, und erhaltene Δ -3-0xo-6ß-.

'us i " is.. "^{: 1}^₁ jj.

haioverbindungen mit einer starken Säure zu den Δ -3-Oxo-6a-haloverbindungen isomerisiert.

14. Verfahren nach den Ansprüchen; ©-ll, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Dehydrierung in 1,2-Stellung Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen.Alkohol verwendet.

80 980 2/0 58 0 '