DE1418390A1 - Neue Halogenpregnene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Halogenpregnene und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
Patentanwälte DIPL-ING. E. SPLANEMANN
DIPL.-ING. J. RICHTER
DIPL.-ING. R. SPLANEMANN 8000 MÖNCHEN Theatlnerstraße 33/34
B 1682
S Y N I1 E X S.A.
P 14 18 390.5 Mexico
(S 63 761 .IYb/12" o)
P 14 18 390.5 Mexico
(S 63 761 .IYb/12" o)
Case CS 7/A-Deutsehland
Itfeue Unterlagen für '■- öffenl'egung
Neue Halogenpregnene und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Halogenpregnenverbindungen
der Formel
T-CO-CH3
•OR,
•eue
8 0 9802/0 58 0
worin Xn Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Xp Fluor· oder Chlor,
Y zwei Wasserstoffatome, eine β-Hydroxygruppe zusammen mit .
einem Η-Atom oder eine Oxogruppe und R eine freie oder veresterte
Hydroxygruppe bedeuten, und ihre 1-Dehydroderivate. . " Es war bereits bekannt, dass Verbindungen vom Typ
des 6a-Fluor-17tt-acetoxy-progesterons sich durch eine gute
progestatiye Wirkung ausweisen (vgl. US-Patent 2 838 496).
. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass sich Verbindungen der obigen Formel I, in denen Y zwei Wasserstoffatome
bedeuten, eine noch viel höhere progestative Wirksamkeit
als die entsprechenden in 'l6-Stellung nicht methylierten Verbindungen zeigen. So besitzt z.B. das 6a-Fluor-l6amethyl-^a-acetoxy-progesteron
im Clauberg-McPhail-Test die l4-fache progestat.ive Wirkung wie das bekannte 17-Ace'toxyproggsteron,
Da§ ob§n genannte 6a-Fluor-17a-ao§toxy«prog§iteron
weist im gleichen Test nur etwa die 2,5-fache Aktivität auf wie rfa-Acetoxy-progesteron. Auffallend ist, dass die Ein- ·■
führung einer 16-Methylgruppe in 17a-Acetoxy-progesteron zu einer
Wirkungsabnähme führt, indem das l6a-Methyl-17a-acetoxyprogesteron
nur etwa 2/3 der gestagenen Wirkung von 17a-Acetoxy-progesteron
aufweist. Bei den Δ -öa-Halogenverbindungen der vorliegenden Erfindung ist die progestative Wirkung
noch ausgeprägter. So.besitzt z.B. das Δ -oa-Fluor
acetoxy-l6a-methyl-progesteron im genannten Mc-Phail-Test
ca. die 40-fache Aktivität des 17a-Acetoxy-progesterons.
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Verbindungen der obigen Formel I, in denen Y eine
Hydroxylgruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine
Oxogruppe bedeutet und ihre 1-Dehydroderivate besitzen neben
de# progestativen Wirkung auch eine glucocorticoide Wirkung,
die diejenige des Hydrocortisons weit übertrifft und sind natriumausscheidend. Das Δ -6a-Fluorrl6a-methyl-llß,17adihydroxy-progesteron
z.B. besitzt eine 25-mal grössere glucocorticoide Wirkung'wie Hydrocortison bei systemischer
Verabreichung und ist Natriumausscheidend. Es war bereits bekannt, dass 6-fluorierte Derivat des llß,17a-Dihydroxyprogesterons
glucocorticoide Wirkung aufweisen, z.B. ist im US-Patent 2 838 542 angegeben, dass das Δ -6a-Fluor-llß,17adihydroxy-progesteron
die ca. 7-fache glucocorticoide Wirkung wie Hydrocortison besitzt. —
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Zur Gewinnung der Verfahrensprodukte geht man von den entsprechenden in 6-Stellung nicht halogenieren Δ -J>-Ket©verbindungen
aus, führt nach an sich bekannten Methoden in 6-Stellüng eiif Fluor- oder Chloratom ein, dehydriert gegebenenfalls
in 1,2-Siellung und/oder verestert bzw. hydrolysiert
in 21-Stellung.
. Nach einer Verfahrensvariante ketalisiert man den Ausgangsstoff in 3-Stellung, überführt das Δ -3-Ketal mittels
Persäure in das $a, 6<x-Epoxyd, behandelt das Epoxyd mit Fluoroder
Chlorwasserstoff oder Bortrifluorid und anschliessend mit einer starken Saure, wobei die Δ -3~Keto-6a-fluor- oder
Δ ^-Keto-oa-chlor-pregnene erhalten werden.
Zur Ketalisierung behandelt man den Ausgangsstoff mit einem Alkohol, insbesondere mit Aethylenglykol, in Gegenwart
eines Katalysators, z.B. p-Tolüolsulfonsäure. ·
Die erhaltenen Δ ~3-Ketale werden anschliessend
durch Oxydation mittels organischen Persäuren, z.B. Benzopersäure oder Phthalmonopersäure in die entsprechenden 5α» βα-Epoxyde
überführt.
• Die Umsetzung der 5a,βα-Epoxyde mit Chlor- oder
Fluorwasserstoffsäure erfolgt vorteilhaft in niederen ali- "'
phatischen Carbonsäuren, z.B. Eisessig, bei Temperaturen zwischen O-3O . Unter diesen Bedingungen werden die 5α,6α-
4 Epoxyde normalerweise direkt in die Δ -J-
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pregnene verwandelt. Beim Arbeiten mit Chlorwasserstoffsäure
in Aceton erhält man zusammen mit den Endstoffen die 3-Keto-5cc-hydroxy-6ß-halogen-pregnane, die durch Behandlung
mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in die Δ -3-Keto-6ahalogen-pregnene
verwandelt werden.
Werden die 5a,6a-Epoxyde mit Bortri'fluorid-Aetherat
in Benzollösurfg behandelt, so "erhält man als Zwischenprodukte
die 5a-Hydroxy-6ß-halogen-3-ketale, die nach Behandlung mit
Chlorwasserstoffsäure in Eisessig die gewünschten Endstoffe ergeben.
Nach einer zweiten Variante werden die Ausgangsstoffe in die Δ -3-Enoläther überführt, mit einem Chlorierungsmittel
behandelt und erhaltene Δ -J-Keto-oß-chlorverbindungen
mit Chlorwasserstoffsäure in Eisessig in 6-Stellung isomerisiert.
Die 3~Enoläther, die man z.B. durch Behandlung der
Ausgangsstoffe mit Orthoameisensäureester und einem-Alkohol
in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Schwefelsäure erhält, werden zur Chlorierung mit unterchloriger Säure, insbesondere
mit solchen Mittelp umgesetzt, die während der Reaktion unterchlorige
Säure abgeben, beispielsweise mit N-Chlor-amiden, -imiden, -sulfonamiden, Hypochloriten von Alkali- oder
Erdalkalimetallen, ferner mit Phenyljodosodichlorid. So kann
man beispielsweise mit N-Chlor-succinimid oder N-Chloracetamid
in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Aceton, Dioxan etc., in Gegenwart von Natriumacetat oder Eisessig arbeiten.
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Für die Einführung einer 1,2-Doppelblndung in die
erhaltenen Δ -O-Keto-ö-halogen-pregnene verwendet man- besonders
das Dehydrierungsverfahren mit Selendioxyd oder seleniger
Säure in einem tertiären Alkohol- z.B. tert.-Butyl- oder
Amylalkohol, wobei vorteilhaft in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Pyridin, gearbeitet wird.
■ Pur die Reduktion einer 11-Keto- zur llß-Hydroxygruppe
eignen sich in erster Linie komplexe Hydride von Leichtmetallen, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, Natriumborhydrid.
Für diese Reduktion ist es vorteilhaft, die Ketogruppen in 3- und 20-Stellung zu schützen, z.B. durch Ketalisierung.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen
näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. : ■ ■
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Beispiel 1: · . ■
In eine Suspension von 4 g l6a-Methyl-17a--acetoxyprogesteron
in 28 ml abs. Dioxan gibt man 4 ml Orthoameisensäureäthylester und 120 mg p-Toluolsulfonsäure-mohohydrat und
rührt 30 Minuten; Dann wird unter Kühlen mit 10 ml Pyridin
und 400 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsprodukt wird mit Aether extrahiert, der Aether mit Wasser gewaschen, getrocknet
und verdampft. Nach Kristallisation des Rückstandes aus
Methanol-Wasser erhält man das l6a-Methyl-17a-acetoxy-3-. .
äthoxy-Δ^ -pregnadien-20-on in ^Q^lger Ausbeute.
■3 g der obigen Verbindung löst man in 90 ml Aceton,
kühlt auf 0° ab, vermischt mit 1,6 g wasserfreiem Natriumsulfat,
3 g N-Chlorsuccinimid und 1,5 ml Eisessig und rührt 3 Stunden bei 0-5°, Dann werden 500 ml giswasser zugegeben,
über Nacht bei 0° stehen gelassen, abgenutseht, mit Wasser
gewaschen, getrocknet und aus Aether-Aceton, enthaltend wenig
Pyridin, kristallisiert, wobei, das l6a-Methyi-6ß-chlor-17oacetoxy-progesteron
in 6O-6$#iger Ausbeute erhalten wird;
mfA'
1*5 S der so erhaltenen Verbindung löst man in 75 ml
Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15° trockenes
Chlorwasserstoffgas ein..Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht
und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das l6a-Methyl-6a-chlor-17a-acetoxy-progesteron erhalten wird;
8 0 9 8 0 2/0580
λ max 238 ΐημ, log£=» 4,21.
Eine Mischung von 5 g l6a-Methyl-17a-aeetoxy-progesteron,
100 ml abs. Benzol, 35 ml Aethylenglykol und 6OO mg p-Toluolsulfonsäure-monohydrat wird 8 Stunden unter kontinuierlicher
Abscheidung des gebildeten Wassers am Rückfluss gekocht.. Die abgekühlte Mischung wird mit Natriumbikarbonatlösung
versetzt, und die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft.
Der Rückstand kristallisiert aus Aceton-Hexan und stellt das l6a-Methyi-17a-acetoxy-3-äthylendioxy-A -pregnen-20-on darj
Ausbeute 80-83$.
4g dieser Verbindung löst man in 80 ml Chloroform, kühlt auf 0° ab, gibt 1,2 Moläquivalente Phthalmonopersäure
in Aetherlösung zu und lässt 16 Stunden bei 0-5° im Dunkeln
stehen. Dann wird mit Wasser verdünnt', die organische Schicht mit Natriumbikarbonatlösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und verdampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton-Hexan und liefert das l6a-Methyl-17a-acetoxy-3-äthylendioxy-5a,6a-oxido-pregnan-20-on;-Ausbeute
70-75#,
Zu einer Lösung von 3 g der obigen Verbindung in 300 ml Aether-Benzol (1:1) fügt man 3 ml Bortrifluorid-Aetherat
und lässt die Mischung 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen.-Dann wird mit Wasser verdünnt, die organische Schicht
803802/0580
1418330
-1 - ■■ ■ ■
abgetrennt, mit Wasser gewaschen. Über Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne verdampft« Chromatographie des Rück*·
Standes an neutralem Aluminiumoxyd liefert das l6a-Methyl-6ß-fluor-17a-acetoxy-3-äthylendioxy-pregnan-5a-ol-2Q-on;
Ausbeute 45-50$· ' ■
Die obige Verbindung wird in 100 ml Eisessig gelöst, mit 2 ml'konz. wässriger Salzsäure versetzt und die Mischung
1/2 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Dann verdünnt
man mit Wasser, nutscht ab, wäscht mit Wasser, trocknet und kristallisiert aus Aceton-Hexan, wobei das l6a-Methyl-6ß-fluor-17a-acetoxy-progest.eron
erhalten wird] A „„ 236 πιμ, log £» 4,22,
max
Ausbeute 85-90$, . .
Das erhaltene Produkt wird mit Salzsäuregas in Eisessig nach den im Beispiel 1 gemachten Angaben behandelt und.
man erhält nach üblicher Aufarbeitung das rfa-acetoxy-progesteron vom F. I78-I8O0. ■
Verwendet man im Verfahren des Beispiels 2 das Ιβα-Methyl-llß,17a-dihydroxy-progesteron
anstelle des Ιβα-Methyl- ^a-acetoxy-progesterons als Ausgangsstoff, so erhält man
über das l6a-Methyl-3,20-bisäthylendioxy-A5-pregnen-llß,17adiol,
das l6a-Methyl-3,20Tbisäthylendioxy-5ai6a-oxldo-pregnanllß,17a-diol
und das l6a-Methyl-3,20-bisäthylendioxy-6ß-fluor-
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, das l6a-Methyl-6a-fiuor-llß,17adihydroxy-progesteron
vom F. 210-212 .
Das in den vorhergehenden Beispielen verwendete
l6a-Methyl-17a-acetoxy-progesteron lässt sich folgendermassen gewinnen? .
l6a-Methyl-17a-acetoxy-progesteron lässt sich folgendermassen gewinnen? .
Eine Lösung von 10 g 16-Methyl-A^' -pregnadien-
* 3ß-ol-20-on in 700 ml Methanol kühlt man auf 15°, gibt 20 ml
4-n/ Kaliumhydroxyd-Lösung und 40 ml jJO^iges Wasserstoff- .
superoxyd zu und lässt die Mischung über Nacht in der Kälte stehen. Nach dem Verdünnen mit 2750 ml Wasser erhält man
das l6-Methyl-l6a,17a-oxido-A5-pregnen-3ß-ol-20-on, das
• abgenutscht und getrocknet wird; P. 188-I90 .
das l6-Methyl-l6a,17a-oxido-A5-pregnen-3ß-ol-20-on, das
• abgenutscht und getrocknet wird; P. 188-I90 .
10 g dieser Verbindung werden in 100 ml Methylenchlorid
gelöst, auf 10° abgekühlt und mit 10 ml gesättigter Bromwasserstoff-Eisessiglösung versetzt. Nach 1/2 Stunden
wird mit Wasser verdünnt, das Methylenchlorid abgetrennt und daraus durch Verdampfen das l6a-Methyl-l6ß^brom-A -pregnen-
wird mit Wasser verdünnt, das Methylenchlorid abgetrennt und daraus durch Verdampfen das l6a-Methyl-l6ß^brom-A -pregnen-
«—
3ß,17a-diol-20-on gewonnen.
5 g des Bromhydrins gibt man in eine Suspension von
. 10 g Raney-Nickel in I50 ml Methanol und kocht in Stickst
off atmosphäre während 4 Stunden. Nach Filtration und Verdampfen
des Filtrates erhält man das l6a-Methyl-A^-pregnen-3ß,17a-diol-20-on;
F. 25O-2530.
2g der obigen Verbindung behandelt man mit 20 ml
Acetanhydrid und 200 mg p-Toluolsufonsäure und lässt 24 Stunden
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bei Raumtemperatur stehen, wobei das 3ß*17a-Dia,cetat von
l6a-Methyl-A^-pregnen-3ß,17a-diol-20-on erhalten wlrdj
P, 169-172°.
Hydrolyse des oben erhaltenen Produkts in 50 ml
1^-iger Kaliumhydroxydlösung liefert das 17ct-Acetat von
l6a-Methyl-A^-pregnen-3ß,17a-diol-20-on; P. 203-205°.
Eine Mischung von 1,5 des obigen rfcx-Äcetates,
60 ml Toluol und 12 ml Cyclohexanon wird destilliert bis
' 8 ml abdestilliert sind. Dann gibt man 3*3 S Aluminiumisopropylat
in 12 ml Toluol zu und kocht 3 Stunden am Rückfluss. Nach Zugabe von Kaliumtartratlösung wird aufgearbeitet
und man erhält das 17a-Acetat von l6a-Methyl-A -pregnen-^a-
; P. 225-228°.
Man kocht eine Mischung von 0,5 g l6a-Methyl-6afluor-17a-acetoxy-progesteron,
25 ml tert. Butanol, 0,2 g
Selendioxyd und 0,1 ml Pyridin unter Stickstoff 48 Stunden
am Rückfluss. Man filtriert die abgekühlte Lösung durch Kieselgel und wäscht den Filter mit wenig heissem tert.
Butanol. Man verdampft sodann die vereinigten Filtrate im
Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt,
1 Stunde gekocht, über Celit (Kieselgel) filtriert, zur Trockene verdampft und durch neutrales Aluminiumoxyd
8OS802/058 0
Λ\.
filtriert. Man.erhält in dieser Weise das l6a-Methyl-6afluor-rfa-acetoxy-A
' -pregnadien-3i20-dion vom P. 195-I980.
Wendet man das im Beispiel 4 beschriebene Verfahren auf l6a-Methyl-6a-fluor-llß,17a-dihydroxy-progesteron
an, so erhält man das l-Dehydro-löa-methyl-öa-fluor-ll^rra-'
dihydroxy-progesteron vom F. 221-224°. Nach derselben Methode und ausgehend von l6a~Methyl-
4 '"'■■■
.6a-chlor~9a-fluor-:17oi-hydroxy-A -pregnen-3,11,20-trion erhält
man das löa-Methyl-oa-chlor^a-fluor-^a-hydroxy-A ' pregnadien-3,ll,20-trion,
welches im IH.-Spektrum Banden bei 5,83, 5,&5, 5.»92, 6,02 und 6,25 μ· aufweist. .'
Eine Mischung von 2 g l6a-Methyl-6ß-chloro-17a- ·
acetoxy-progesteron, 100 ml tert.-Butanol, 0,8 g Selendioxyd
und 0,4 ml Pyridin kocht man 48 Stunden am Rückfluss in Stickst off atmosphäre, filtriert dann über Celit, wäscht mit wenig
tert. Butanol aus, und verdampft die vereinigten Filtrate im Vakuum. Der Rückstand wird in Aceton gelöst, mit Kohle behandelt,
1 Stunde gekocht, über Celit filtriert, zur Trockne verdampft und durch neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Man
erhält in dieser Weise das l6a-Methyl-6ß-chlor-17a-acetoxy-
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1418330
/IB
Δ1 -pregnadien-3,20-dion;λ v 242 -ιημ, log ^= 4,20, Ausbeute
60-65$.
1,5 g der gewonnenen Verbindung löst man in 75 ml
Eisessig und leitet während 4 Stunden unterhalb 15 trockenes Chlorwasserstoffgas ein. Dann wird in Eiswasser gegossen, abgenutscht
und aus Aceton-Hexan kristallisiert, wobei das
1 4 l6a-Methyl-6a-chlor-17a-acetoxy-A ' -pregnadien-3,20-dion
erhalten wird.Λ_ν = 242 mμ, log^= 4,18, Ausbeute 7Ο-75#·
Man kann die Behandlung mit Chlorwasserstoff zwecks Isomerisierung vor der Dehydrierung vornehmen und gelangt ebenfalls
'zum l6a-Methyl-6a-chlor-17a-acetoxy-A ' -pregnadien-3,20-dion.
Wird das Verfahren von Beispiel 4 mit l6a-Methyl-6
ß -fluor -17cc-ac et oxy -progesteron ausgeführt, so erhält man
in ca. 60-65$ Ausbeute (Rohprodukt) l6a-Methyl-6ß-fluor-17a-
1 4 ■"■'■■
acetoxy-Δ ' -pregnadien 3j20-dion, das sich gemäss den Angaben
im Beispiel 6 ins 6a-Epimere umwandeln lässt. Man erhält so das im Beispiel 4 beschriebene löa-Methyl-öa-fluor-
14- '
17a-acetoxy-A ' -pregnadien-3,20-dion (l-Dehydro-6a-fluor-17ci-acetoxy-progesteron).
Öüböü2/u56ü
Claims (1)
- Patentansprüche:Verbindungen der Formelworin X1 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Xp Fluor oder Y zwei Wasserstoffatome, eine ß-Hydroxy.gruppe zusammen mit einem H-Atom-oder eine Oxogruppe und R eine freie oder, veresterte Hydroxygruppe bedeuten, und ihre 1-Dehydrο-Derivate2. Verbindungen gemäss Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R in der angegebenen Formel eine mit einer niederaliphatischen Carbonsäure veresterte Hydroxygruppe bedeutet.3· Das oa-FluOr-loa-methyl-lTa-acetoxy-progesteron;Das oa-Chlor-löqp-methyl-lTa-acetoxy-progesteron.Das 6a-Fluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-progesteron.6. Das l-Dehydro-öa-fluor-loa-methyl-lTa-acetoxyprogesteron.80980 2/0580"It IÖO3U7· Das l-Dehydro-l6a-fluor-l6a-methyl-llß,17a-dihydroxy-progesteron.8. , Das l-hydroxy-11-oxo-progesteron.9. Das l-Dehydro-oa-chlor-löa-methyl-lTa-acetoxyprogesteron.80 9 60 2/0580 j10. Verfahren zur Herstellung neuer Halogenpregnene der Formelf-CO-CE,'OH.worin X1 Wasserstoff, Fluor oder Chlor, Xg Fluor oder. Chlor, Y zwei Wasserstoffatome, eine β-Hydroxygruppe zusammen mit einem Η-Atom oder eine Oxogruppe und R eine freie oder veresterte Hydroxygruppe bedeuten und ihrer 1-Dehydroderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man in Δ -3-Keto-steroide der Formel . .in denen X1, Y und R die oben angegebene Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise ein Chlor- oder Fluoratom in 6a-Stellung einführt und,;, wenn erwünscht,. in erhaltenen ll>Ketonen die 11-Oxogruppe in an sich bekannter Weise in809802/0580eine llß-Hydroxygruppe überführt, und/oder erhaltene Verbindungen in 1,2-Stellung dehydriert. · ·3,1. Verfahren gemäss Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die. Ausgangsstoffe der angegebenen Formel in 3-Stellung ketalisiert, das erhaltene Ketal in das 5a,βα-Epoxyd überführt und dieses mit Fluor- oder Chlorwasserstoff oder mit Bortrifluorid und anschliessend mit einer starken Säure behandelt. · ■12. Verfahren gemäss Anspruch II, dadurch gekennzeichnet, dass man die Behandlung mit Bortrifluorid in Benzol vornimmt, und das Bortrifluorid in"Form des Aetherats verwendet .13· Verfahren gemäss Anspruch 10,dadurch gekennzeichnet, dass man J-Enoläthey der genannten Ausgangsstoffe mit unterchloriger Säure oder mit solchen Derivaten behandelt, die unterchlorige Säure abgeben, und erhaltene Δ -3-0xo-6ß-.'us i " is.. ": 1^1 jj.haioverbindungen mit einer starken Säure zu den Δ -3-Oxo-6a-haloverbindungen isomerisiert.14. Verfahren nach den Ansprüchen; ©-ll, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Dehydrierung in 1,2-Stellung Selendioxyd in einem tertiären aliphatischen.Alkohol verwendet.80 980 2/0 58 0 '
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
SH | Request for examination between 03.10.1968 and 22.04.1971 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |