DE1222497B - Verfahren zur Herstellung von 17alpha-AEthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. CL:

C07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25/05

Nummer: 1222497

Aktenzeichen: M 52306IV b/12 ο

Anmeldetag: 29. März 1962

Auslegetag: 11. August 1966

Es wurde gefunden, daß lTa-Äthoxy-o-chlor-o-dehydro-progesteron bei oraler Applikation hervorragend gestagen wirkt. Es ist im Clauberg-Test (Methodik vgl. Journal of Physiology, Bd. 83 [1935], S. 145) an Kaninchen doppelt so wirksam wie das stärkste bisher bekanntgewordene Gestagen, das lTa-Äthoxy-o-chlor-ö-dehydro-progesteron.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von noc-Äthoxy-o-chlor-o-dehydro-progesteron, das darin besteht, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) die funktionell abgewandelte Ketogruppe in 3-Stellung des 17a-Äthoxy-6-chlor-progesterons in Freiheit setzt oder b) das lSa-Äthoxy-o-chlor-S-pregnen-S/S-ol^O-onoxydativbehandelt oder das na-Äthoxy-o-chlor-S-pregnen-3,20-dion unter sauren oder alkalischen Bedingungen isomerisiert und daß man das etwa erhaltene 17«-Äthoxy-6-chlor-progesteron nach an sich bekannten Methoden in 6(7)-Stellung dehydriert.

Die neue Verbindung kann erhalten werden, indem man von einem Steroid ausgeht, das bereits alle Substituenten des erwünschten Endprodukts mit Ausnahme der Doppelbindung in 6(7)-Stellung besitzt, jedoch in 3-Stellung die Ketogruppe in funktionell abgewandelter Form enthält. Die Ketogruppe kann beispielsweise als Ketal-, Thioketal-, Enamin-, Enolacylat-, Enoläther- oder als Thioenoläthergruppe vorliegen. Vorzugsweise wird man von einem Enoläther ausgehen, der an Stelle der Ketogruppe in 3-Stellung die Gruppierung 3ß-OR-3-en- besitzt, wobei R einen niederen Alkylrest bedeutet. Entsprechend ist als Ausgangsmaterial besonders das 3-Äthylenglykolketal des 17«-Äthoxy-6-chlor-progesterons geeignet. Von den als Ausgangsmaterial verwendbaren 3-Enaminen sind besonders diejenigen geeignet, die als Aminrest den Rest eines niederen aliphatischen oder eines cyclischen Amins enthalten. In diesen Verbindungen kann die 3-Ketogruppe durch Behandlung mit sauren Agenzien, beispielsweise mit Mineralsäuren oder mit p-Toluolsulfonsäure, in Freiheit gesetzt werden. Vorteilhaft arbeitet man dabei in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, wie Benzol, Essigester oder Methanol. Die Umsetzung kann bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Es ist jedoch zweckmäßig, unter Erwärmen zu arbeiten.

Man kann die neue Verbindung auch aus 17a-Äthoxy-6-chlor-5-pregnen-3j3-ol-20-on herstellen, das man zunächst oxydativ behandelt. Als Oxydationsmittel kann beispielsweise eine Lösung von Chromschwefelsäure in Aceton verwendet werden. Man kann die Oxydation auch unter den Bedingungen der Oppenauer-Dehydrierung durchführen. Beispielsweise verwendet Verfahren zur Herstellung von
17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,

Dannstadt, Frankfurter Str. 250 .

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Chem. Dr, Wolfgang Beerstecher,

Dannstadt;

Dipl.-Chem. Dr. Klaus Brückner,

Dannstadt-Eberstadt;

Dr. Hans-Günther Kraft,

Dipl.-Biol. Dr. Hartmut Kieser, Darmstadt

man dazu eine Lösung von Aluminium-tert.-butylat oder Aluminium-isopropylat in Aceton oder Cyclohexanon. Die Reaktion wird vorteilhaft durch Kochen am ^Rückfluß durchgeführt. Man erhält dabei 17«-Äthoxy-6-chlor-progesteron. Wird als Ketonkomponente p-Benzochinon verwendet, erhält man direkt das gewünschte 6-Dehydroderivat.

Die Oxydation von na-Äthoxy-o-chlor-S-pregnen-3/?-ol-20-on unter gleichzeitiger Einführung der 6,(7)-Doppelbindung kann auch unter Verwendung von Mangandioxyd als Dehydrierungsmittel erfolgen. Dabei arbeitet man vorteilhaft in Petroläther, Chloroform, Benzol, Methylenchlorid oder Aceton. Die Umsetzung wird bei Zimmertemperatur vorgenommen. Die Oxydation des ^a-Äthoxy-o-chlor-S-pregnen-3/3-ol-20-ons kann man auch mikrobiologisch, beispielsweise unter Verwendung von Mikroorganismen der Gattung Flavobacterium dehydrogenans, durchführen. Als Nährlösung für Flavobacterium dehydrogenans verwendet man z. B. eine auf pH 6,8 gepufferte Lösung eines l°/_oigen Hefeextraktes in Wasser. Nach etwa 10- bis 20stündigem Wachstum bei etwa 28° C setzt man der Bakterienkultur das Ausgangssteroid zu. Die Bebrütung wird unter Belüftung etwa 6 bis 10 Stunden fortgesetzt. Den Fortgang der Reaktion kann man durch Messung des UV-Spektrums oder dünnschichtchromatographisch kontrollieren.

Die Isomerisierung der 5(6)-Doppelbindung in 17«-Äthoxy-6-chlor-5-pregnen-3,20-dion kann ver-

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Claims (1)

1. 3 4

   fahrensgemäß nach den üblichen sauer oder alkalisch Beisoiell
   arbeitenden Isomerisierungsmethoden durchgeführt

   werden. Als alkalisches Isomerisierungsmittel kann 5 g ö-Chlor-lTa-äthoxy-progesteron-S-äthylenketal beispielsweise Natriumhydrogencarbonat benutzt wer- in 500 ml Methanol werden mit 10 ml 8 volumproden, während als saure Isomerisierungsmittel beispiels- 5 zentiger Schwefelsäure über Nacht bei Raumtemperatur weise Oxylsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Frage stehengelassen. Danach wird mit verdünnter Natronkommt. Bei dieser Reaktion arbeitet man zweck- lauge neutralisiert, auf ein geringes Volumen eingeengt mäßig ebenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, und mit Wasser verdünnt. Das ausgeschiedene 6-Chlorwie Methanol, Äthanol oder Aceton. Die Umsetzung 17«-äthoxy-progesteron wird in Äther aufgenommen; wird vorteilhaftunter Erwärmendurchgeführt. Üblicher- io das durch Eindampfen erhaltene Rohprodukt wird weise erhitzt man das Reaktionsgemisch bis zum Siede- ohne weitere Reinigung in 100 ml tert.-Amylalkohol punkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Um- gelöst, mit 2,1 g Chloranil versetzt und 8 Stunden setzung ist in der Regel nach wenigen Minuten be- am Rückfluß erhitzt. Dann wird unter vermindertem endet. Die Isolierung des Reaktionsproduktes ge- Druck auf 20 ml eingeengt, mit 200 ml Chloroform schieht nach üblichen Methoden, beispielsweise durch 15 verdünnt und mehrmals mit verdünnter Natronlauge, Extraktion bzw. durch Eingießen in destilliertes dann mit verdünnter Schwefelsäure und schließlich Wasser und Abfiltrieren des dabei ausfallenden Pro- mit Natriumhydrogencarbonatlösung ausgeschüttelt. duktes._r..,-, ν,. ·..-.·- ■■ , Der über Natriumsulfat getrocknete Extrakt wird ein-

   Das als Zwischenprodukt erhaltene 17a-Äthoxy- gedampft. Aus Äther kristallisieren 2,1 g 6-Chlor-

   6-chlor-pfogesteron wird nach an sich bekannten Me- ao ö-dehydro-lTa-äthoxy-progesteron vom F. 208 bis

   thoden in 6(7)-Stellung dehydriert. 210⁰C; [<x]_D =+81° (Dioxan); λ_Μαχ = 285 mn;

   Die Einführung der 6(7)-Doppelbindung wird zweck- EJf_n = 569.
   mäßig durch Behandlung mit Chloranil· durchgeführt.

   Dabei ist es vorteilhaft; in Gegenwart eines inerten Beispiel 2

   Lösungsmittels, wie Benzol, Toluol, Xylol, Chloro- «5

   form, Methylenchlorid, Aceton, Methanol, Äthanol, 3 g 17a-Äthoxy-6-chlor-5-pregnen-3jS-ol-20-on wer-

   tert-Butanol, tert.-Amylalkohol, Tetrahydrofuran, den in 150 ml absolutem Toluol gelöst, mit 18 g

   Essigsäuremethyl- bzw. -äthylester oder Eisessig, zu p-Benzochinon versetzt und etwa 30 ml Toluol im

   arbeiten. Zweckmäßig führt man die Umsetzung in der Vakuum abdestilliert. 3 g Aluminium-tert.-butylat

   Wärme, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des ver- 30 werden hinzugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde unter

   wendeten Lösungsmittels, durch. Das Chloranil wird Feuchtigkeitsabschluß am Rückfluß gekocht und da-

   im Molverhältnis 1:1 angewendet. Ein Überschuß nach mit Wasserdampf destilliert. Man versetzt den

   ist nicht schädlich. . . Rückstand mit 10 ml 1 η Schwefelsäure und äthert

   Die verfahrensgemäß - eingesetzten Ausgangs- mehrfach aus. Die mit kalter Natriumcarbonatlösung

   steroide können beispielsweise wie folgt erhalten 35 und Wasser gut gewaschene organische Phase wird

   werden: -- _ mit Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne ein-

   17«-Hydroxy-pregnenolon-3-acetat wird mit Äthyl- gedampft. Nach chromatographischer Reinigung über

   jodid in Dimethylformamid in Gegenwart von Silber- Kieselgel und Umkristallisation aus Äther erhält man

   oxid zum 17a-Äthyläther umgesetzt; dieser wird mit 1,1g na-Äthoxy-o-chlor-ö-dehydro-progesteron vom

   einer Persäure in 5,6-Stellung epoxydiert. Das so ge- 40 F. 208 bis 210° C.
   wonüene5öf,6a-Oxido-17«-äthoxy-pregnenolon-3-acetat

   wird mit Salzsäure behandelt. Aus dem so erhaltenen Beispiel 3
   3/5,5« - Dihydroxy - 6ß - chlor -17a - äthoxyallopregnan-

   20-on-3-acetat wird mittels Thionylchlorid Wasser ab- 0,98 g 17öc-Äthoxy-6-chlor-5-pregnen-3,20-dion wergespalten, dann wird in 3-Stellung verseift zum 6-Chlor- 45 den in 50 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung 17a-äthoxy-5-pregnen-3/S-ol-'20-on. Daraus erhält man von 0,21 g Natriumhydrogencarbonat in 4 ml Wasser durch Oxydation in saurem Medium, z. B. mit Chrom- versetzt. Das Gemisch wird etwa 7 Minuten am Rücksäure in Aceton, das ß-Chlor-^a-äthoxy-S-pregnen- fluß gekocht, abgekühlt und in 150 ml Wasser einge-3,20-dion. Bei der Behandlung dieses Produktes mit rührt, das mit 1 ml Essigsäure angesäuert ist. Das aus-Äthylenglyköl in Benzol-erhält man das 6-Chlor- 50 gefallene rohe 17a-Äthoxy-6-chlor-progesteron wird 17a-äthoxy-propesteron -3-äthylenketal. - abgesaugt, getrocknet (Ausbeute: 0,4 g) und in 12 ml • Für die beschriebene Herstellung der Ausgangsstoffe tert.-Amylalkohol gelöst. Nach Zugabe von 0,25 g wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung kein Chloranil wird das Gemisch 8 Stunden zum Sieden Schutz begehrt. · erhitzt, danach im Vakuum eingeengt und der Rück-■ Die neue verfahrensgemäß erhaltene Verbindung 55 stand in Chloroform aufgenommen. Die Chloroformkann im Gemisch mit üblichen Arzneimittelträgem phase wird nacheinander mit verdünnter Natronlauge, insbeosndere in Zubereitungen für orale Applikation verdünnter Schwefelsäure und Natriumhydrogencarin der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt bonatlösung gewaschen, eingedampft, das erhaltene werden. Als Trägersubstanzen kommen beispielsweise rohe 17a-Äthoxy-6-chlor-6-dehydro-progesteron über pflanzliche Öle, Polyäthylenglykole, Gelatine, Milch- 60 Kieselgel chromatographiert und aus Äther umzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Stearin, kristallisiert. Ausbeute: 0,2 g vom F. 208 bis 210⁰C. Cholesterin usw. in Frage. Die Verbindung kann in
   Form von Tabletten, Pillen, Dragees, Emulsionen

   oder Lösungen verabreicht werden. Selbstverständlich Patentanspruch:

   können dazu auch noch die üblichen Hilfsstoffe, wie 65

   Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Verfahren zur Herstellung von 17«-Äthoxyzugesetzt werden. Vorteilhaft verarbeicht man die ö-chlor-o-dehydro-progesteron, dadurch geVerbindung in einer Einzeldosierung von 1 bis 10 mg. kennzeichnet, daß man in an sich bekannter

   5 6

   Weise entweder a) die funktionell abgewandelte 5-pregnen-3₅20-dien unter sauren oder alkalischen

   Ketogruppe in 3-Stellung des na-Äthoxy-o-chlor- Bedingungen isomerisiert und daß man das etwa

   progesterone in Freiheit setzt oder b) das erhaltene lTaÄthoxy-ö-chlor-progesteron nach an

   17«-Äthoxy-6-chlor-5-pregnen-3/3-ol-20-on oxy- sich bekannten Methoden in 6(7)-Stellung dehy-

   dativ behandelt oder c) das lTa-Äthoxy-o-chlor- 5 driert.

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