-
Verfahren zur Herstellung von stickstoffhaltigen Verbindungen Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Aryl-2-amino-2-oxazolin-4-onen
der allgemeinen Formel
worin X Wasserstoff oder Halogen ist und, wenn X Halogen ist. Bt UM 12 gleich oder
verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedrig melekulare Alkylreste sind und,
ienn X Wasserstoff ist, R1 und R2 die gleichen oder versehiedene niedrig molekulare
Alkylgruppen sind, sowie Tautonere davon UM die nicht giftigen Säureadditionssalze
davon.
-
Einige der neuen 5-Phenyl-2-dialkylamine-2-exasolin-4-one können
durch die folgende allgemeine Formel wiedergegeben wer den:
wtn R1 und 2 gleiche oder verschiedene niedrig molekulare Alkylreste itt 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeuten.
-
Einige der neuen 5-Aryl-2-amino-2-oxazolin-4-one können durch die
folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
werin X Halegen ist.
-
Wegen der Bewegliehkeit der Wasserstoffatome ist es sehr wahrseheinlich,
daß die neuen Verbindungen soch in versehiedenem
anderen tautemeren
Fermen existieren können, von denen eine die Formel hat:
worin X die oben angegebene Bedeutung hat.
-
Alle solche tautomeren Formen werden von der vorliegenden Erfindung
umfaßt. Der Kinfachheit halber werden die neuen Verbindungen in Felgenden jedoch
als 5-(o-Halogenphenyl)-2-amino-2-oxasolin-4-one beseichnet.
-
Die neuen Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Stimulantien
des Zentralnervensystems. Sie zeigen eine mild stimulierende Wirkung und ausgeseichnete
anerexische Wirkung über einen weiten Dosierungsbereich UM besitzen ausgesprocheus
Vorteile gegenüber Stimulantien, wie den Amphetaminen und Piper@@ol. amphetamin
und verwandete Verbindungen, wie Methamphetsail sind viele Jahre lang als Stimulantien
für du Zentralnervensystem
verwendet worden. Ihre Verabreiehung
ist jedeoh itt vielen unerwünschten Nebenreaktionen verbunden.
-
Beispielsweise verursachen sie sine Mehr oder weniger starke Erhöhung
des Blutdrucke, und bei fortgesetster Verwendung zeigen sich Gewöhnungserscheinungen.
Die Verbindungen der Erfindung besitzen diese unerwünnschten Nebenwirkungen nicht
und sind daher den Amphataminen überlegen. Die Verbindungen der Erfindung sind außerden
auch bei hohen Desierungen frei von unerwünschten adrenergischen und cardievaskularen
Wirkungen, die für die Amphetamine charakteristisch sind. Wenn steigende Dosen an
Amphetaminen verabrsicht werden, sind gewöhnlich Convulsionen festzustellen. Die
Verbindungen dieser Erfindung verursachen bei Steigerung der Dosierung keine Convulsionen.
Die neuen Verbindungen besitzen eine geringe Toxizität und einen erwünscht breiten
Bereich zwischen wirksamer und lethalerDosis, d.h. einen hohen therapeutischen Index.
Die Verbindungen dieser Erfindung haben einen viel größeren Sicherheitsbersich als
Pipradrol, bei dem der Bereich zwischen wirksamer und toxischer Dosis siemlie eng
ist.
-
Darüber hinaus sind die neuen Verbindungen dieser Erfindung beträchtlich
aktiver als 5-Phenyl-2-imine-4-exe-exaselidin, das in der USA-Patentschrift 2 892
753 beschrieben ist. Beispielsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen
2-Dimethylamine-5-phenyl-2-oxasolin-4-on
und 2-Äthylmethylamine-5-phenyl-2-xoazolin-4-on etwa neunmal so wirksam bei der
Verusachung einer 50%-igen Steigerung der Motoraktivitat bei einer nicht texischen
Dosis. Die erfindungsgemäße Verbindung 5-(o-Fluerphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on
beispieleweise ist etwa siebenmal so wirksam bei der Verursachung einer 50%-igen
Steigerung der Motoraktivität bei einer nicht texisehen Dosis. Dieser Test ist bekannt
als eine wertvelle Methede m Bestimmung der stimulierenden Wirkung und ist von P.B.Drews
in British Journal of Pharmacology, Bd.8, Seite 46 (1953) und von G.Chen et al.
in Journal ot Pharmacolegy and Experimental Therapeutics, M. 127, Seite 24 241 (1959)
beschrieben.
-
Die Verbindungen dieser Erfindung sind allg-ein weiße, kristalline
Materialien, die in Wasser nur wenig löslich sind. P sind besische Substansen, die
bei zimmertemperatur in wäßrigen Minerlsäuren @öslich und in ansehen Fällen als
Säureadditionsalse isolierbar sind.
-
Die Verbindungen dieser Erfindung können in der Form ihrer freien
Basen oder der nicht toxischen Säureadditionssalze, wie der Hydrochleride, Sulfate,
Phosphate, @itrate usw. verwendet werden. Die Verbindungen werden oral der parenteral
verabreicht und sind bei solcher @era@reichung in Einseldosen in dem Bereich von
etwa 1 bis 100 mg Stimulantien
fur du Zentralnervensystem. Die
Desierung kann 5. eingestellt werden, daß die optimale therspentische Wirkung ersielt
wird. Beispielsweise können die Substansen mehrmals täglich verabreicht werden,
oder die Desierung kann in den Maße herabgesetzt werden, wie die therapeutisehe
Situstion es erfordert.
-
Ein besonderer Vorteil der Verbindungen dieser Erfindung liegt in
ihrer geringen Texizität. Der LD50-Wert ven 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazelin-4-on
beispielsweise beträgt 570 mg/kg bei oraler Verabreichung. Bei einer wirksammen
Desierung ven etwa 65 mg/kg ist also der therapeutische Index dieser Verbindung
etwa 9. Der LD50-Wert vem 5-(o-Chlerphenyl )-2-amino-2-oxasolin-4-on ist bei oraler
Verabreichung größer als 4000 mg/kg. Bei einer wirksamen Desi@ rang von etwa 400
mg/kg beträgt also der therapeutische Index dieser Verbindung etwa 10.
-
Für die therapeutische Verabreichung können die neuen Verbindungen
mit pharmaseutischen Exeipientien verabreicht und beispielsweise in der @orm von
Tabletten, Dragees, Kapseln, Suppesitorien, in der Por. von Trepfen, @@ulsienen,
Suspensionen, Sirup au Verabreichenden Flüssigkeiten, in Schokoladen Kandis, Kaugummi
u.dgl. verwendet werden. Solehe Zubereitungen sollen wneigstens 0,1% des wirksamen
Bestandteils
enthalten. Die Menge an Wirkstoff in einer beetimmten
@ubereitung kann aber natürlich variieren und liegt sweckmäßig zwischen 2% und etwa
60%, bezogen auf das Gewicht, oder darüber. Die Menge an aktivem Bestandteil woll
so groß seim, daß eine geeignete Desierung möglich ist. Bevorzugte Zubereitungen
gemäß der Erfindung werden in der Weise hergestellt, daß ein bestimmtes Präparat
zwischen etwa 1 und etwa 100 Mg der neuen Verbindungen je Einheit dc. Präparate
enthält.
-
Tabletten, Fillen, Dragess und dargleichen enthalten gewöhnlich:
Ein Bindemittel, wie Tragenth, Acacia, Maisstärke oder Gelatine: ein Zerteilungsmittel,
wie Maisstärke, Karteffelstärke, Alginsäure o.dgl. i ein Schmiermittel, wie Stearinsäure,
Nagnsiumstearat, Talkum o.dgl; Ein Süßstoff, wie Suearyl oder Sacsharin, sowie Geschmaokestoffe,
wie Pfeffermiuns, @intergrünöl oder Kirscharoma können zugesetst werden.
-
Eut Verfahren der Erfindung pur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formel 1 besteht darin, daß Man ein 2-Oxaselin-4-en der Formel:
oder ein Tautoemeres davon mit einem Alkylierungsmittel kondensiert, wobei (a) wenn
1 gleich NHR1, worin R1 ein Wassersteffatem eder eine niedrig molekulare Alkylgruppe
ist. und I ein @asserstoff- oder Halegenatem ist. du Alkylierungsmittel ein niedrig
nelekulares Alkylhalegenid. ein niedrig molekulares Alkylsulfat oder ein niedrig
molekulares Alkylsulfonat ist. worin die niedrig mo@kulare Alkylgruppe R1 ist, und
die Alkylierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird (b) wenn Y gleich
der -SR3, worin R3 und/oder R@ Wasserstoffatome der Alkyl- der Arylgruppen sind,
das alkylierungsmittel
ist, wobei X in dem 2-Oxazolin-4-en (II) und R1 und R2 des Alkylierungsmittels die
für die Formel I angegebene Bedeutung haben und wobei gewünschtenfalls eine Verbindung
der Formel I durch die Alkylierung in eine andere Verbindung der Formel I
umgewandelt
werden kann, und daß man gewünschtenfalls du nicht giftige Säureadditionssalg bildet.
-
In der folgenden Besohreibung haben X, R1 und die tllr die Formel
1 angegebene Bedeutung. Beispielsweise kann 5-Phenyl-2-amino-2-orazolin-4-on leicht
durch Umsetsen mit sekundären Aminen in die Verbindungen der vorliegenden Ja findung
übergeführt werden, wie durch dt. folgende Gleichung veranschaulicht:
Die Umsetzung wird im allgemeinen in einein Lösungsmittel, wie einen niedrig molekularen
Alkanol. Atylenglycolm@@@@@@@@ather u.dgl. durohgeführt. Die Temperatur liegt im
allgemeinen in dem Bereich von 50 bis 200°C. Gewöhnlich iit es erwünscht, du sekundäre
Amin in Überschuß zu verwenden, ui eine annähern vollständige Umsetzung zu erzielen.
Manchmal ist es auch erwünseht, die Umsetzung in einem Autoklaven oder einem anderen
Druckgefäß durchzuführen, um Verluste an dem sekundären
Amin bei
der Reaktionstemperatur zu vermeiden.
-
Die Alkylierung wird auch durch die folgenden Gleichungen veranschaulicht:
| uqur |
| P- J-d .rULCrBJttc 1 E |
| g2 e Y:atjU |
| w r(al)2 |
| oM-WaL |
| ܾ &1Ue- 1 |
| 0 |
| x 1 |
| 111R2 |
worin R1 und R2 niedrig molekulare Alkylreste sind.
-
Die für diese Umsetzung verwendbaren Alkylierungsmittel sind beispielsweise
Dimethylzulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid, Äthylbromid, Methyl-p-teluelsulfonat
u.dgl. Verteilhaft ist es, pwei oder mehr Äquivalente des Alkylierungsmittels -
verwenden, um optimale Bedingungen fur die Bildung der N-Dialkylderivate zu schaffen.
Obwohl bei dieser Methode Res tionsgemische gebildet werden können, die versehiedens
Kempenenten,
wie nicht umgesetzte Aungangsmaterialien, menesubstituierte Derivate und die gewünschten
N-Dialkylverbindungen enthalten, lassen eich die gewünschten Produkte in beträchtlichen
Ausbeuten tur präparative Zwecke gnt abtrennen. Die Alkylierung eines monosubstituierten
Derivats hat den besenderen Verteil, daß sie einen guten Weg zur Darstellung der
unsymmetrischen N-Dialkylverbindungen, in denen R1 und R2 versehiedene niedrig melekulare
Alkylreste darstellen, bietet. Diese Umsetzung wird in allgemeinen in einem Lösungsmittel,
wie einem Alkanol mit auersichenden Gehalt an einem Säureasseptor, 1 die gebildete
Säure zu neutralieieren, durchgeführt. Gewöhnlich wird ein Alkalialkcholat verwendet.
Auch ein inertes Lösungsmittel, wie Benzol, Teluel u.dgl. in Gegenwart von Natriunhydrid,
kann für diese Umsetzung verwendet werden.
-
Eine weitere Veranschaulichung der Methode zur Herstellung der mit
zwei niedrig molekularen Alkylresten substituierten Verbindungen dieser Krfindungen
gibt die folgende Reaktionsgleichung, worin R1 und R2 die oben angegebene n.d tung
haben und R3 Wasserstoff oder ein niedrig melekularer Alkylrest ist:
Die Bedingungen dieser Umsetzung sind nicht besondere kritisch, und in allgemeinen
kann die Temperatur in de Bereich ton etwa 25 bia etwa 15000 liegen. Gewöhnlich
ist es erw@nscht, das sckundäre Alin im Überschuß zu verwenden, um eine ausreichend
vollstündige Umsetzung zu erzielen. Manchmal ist Co roh erwünscht, jedoch in keinem
Fall notwendig, die Umsetzung in einem Autoklaven oder einen anderen Druckgefäß
durchzuführen, um Verluste an flüchtigem sekundärem Amin bei der @eaktionstemperatur
zu vermeiden. Die Umsetzng kann mit eine. Lösungsmittel, wie einem niedrig @@@@kularen
Alkanol, odcr ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
-
Eine weitere Veranschaulichung des Verfahrene zur Herstellun der
nouen Verbindungen ist das folgende Reaktionsschemas
werin X Halogen und IL Wasserstoff oder einen niedrig mou. kularen
Alkylrest bedeutet.
-
Die Bedingungen dieser Umsetzung sind etwasch, und ii allgemeinen
kann die Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 50°C liegen. Außerdem wird, wenn R
@asserstoff tat, das Reaktionsgemisch längere Zeit, beispielsweise zwischen 8 Stunden
und einigen Tagen, stehen gelassen. Ge@@hnlich ist es erwünscht, Ammoniak im @berschuß
zu verwenden, un eine ausreichend vollständige U msetzung neu erzielen. @anchmal
ist es erwünscht, jedoch in keinem Fall notwendig, die Umsetzung in einem Autoklaven
oder einem anderen Druckgefäß durehruZ führen, um Verluste an Ammoniak bei der @@aktionstemperatur
zu vermeiden. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in Gegenwart eines Lösungsmittels,
wie Wasser, einem niedrig molekularen Alkohol o.dgl. durchgeführt werden.
-
Die neuen Verbindungen dieser @r@indung können auch hergestellt werden,
inden Man ein Phenylessigs urederivat der folgenden Formel
worin (1) K gleich
worin 2 gleich 0, wenn 1 gle@h Halogen oder Sulfonoxy, und Z gleich HH oder S, wenn
X gleich OH, oder (2) K gleich -NHCN und Y gleich OH, oder (3) K gleich
worin R3 und R4 Wassersteffatome oder Alkyl- oder Arylgruppen bedeuten, oder
| -OB,, worin R eine |
| i gleioh .N?' R1 |
| \Ra |
Alkyl- oder Arylgruppe und , worin und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, cyclisiert
und gewünschtenfalls die nicht giftigen Säureadditionssalse bildet.
-
Ein beispiel für dieses Verfahren inr Herstellung der neuen Verbindungen
wird durch das folgende Reaktionsschema ver@nschaulicht;
| C1HIOOL1 + M2COJEi - CliCONHCOfli . |
| . i |
| X X |
| (Oylhnrnetoi) |
| OflOQflO 1111 a |
worin R1 und R2 niedrig molekulare Alkylreste sind, Y ein reaktionsfähigem Halogenatom,
wie Chlor oder Brom, eder eine reaktionsfähige Arylsulfonyloxygruppe, wie eine p-Toluolsulfonylexygruppe,
UM Z eine Gruppe tat, dlc durch den 11, Dialkylharnstoff ersetzt werden kann, wie
ein reaktionsfähiges Halegenatom, einschließlich Chlor und Brom, ein niedrig melekularer
Alkoxyrest u.dgl.
-
Die obige Umsetzung ist unter @@@@@@ @@@@ @@@ingungen unter Verwendung
verschiedener Pherylessig@äurederivate für die Umsetzung mit dem 1,1-Dialkylharnstoff
durchführbar. Bie Fahl der Bedingungen und der Ausgangsmaterialten er@olgt nit dem
Ziel, wie bestmögliche Umsetzung zu der o Zwischenverbindung gebildeten Acylharnstoff
mit offener @ette und anschließendem (oder gleichzeitigem) Ringschluß iu den gewünschten
neuen Verbindungen su erzielen. Ges gnete Ausgangsmaterislien sind 2-Phenyl-2-chloracetylchlorid,
2-Phenyl-2-bromacetylbromid, Äthyl-2-phenyl-2-bromacetat, 2-Phenyl
-2-(p-toluolsulfonyloxy)-acetylchlorid
u.dgl. Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in einem Lösungsmittel, Gewöhnlich wird
ein inertes Lösungsmittel, wie Bensol, Teluol u.dgl. verwendet, wenn es erwünscht
ist, den als Zwischenverbindung gebildeten Acylharnstoff In iselieren. In manehen
Fällen, insbesondere wenn gleichzeitiger Ringschluß erwünscht ist. ist die Verwendung
eines wäßrigen Lösungemittels zweckmäßig. Der Ringschluß der Acylharnstoffverbi@-dungen
erfolgt sweckmäßig Mit wäßrigen oder alkchelischen Basen. Der Temperaturbereich
ist gewöhnlich 25-150°C.
-
Anch können beispielsweise o-halogensubetituierte Mendelsäuresster
mit Guanidin ungesetzt werden:
| III. ¾ Ml |
| .allOO(lkyl + E2, ,.aI,CoMHC |
| OR--- 0X |
| lxx |
| .M1, |
| worin 1 Ralogen ist. {Ö.09H X 1> |
| UI |
| 909808/1112 |
Diese Umsetzung wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel, wie einem
niedrig molekularen Alkanol, durchgeführt, Zweckmäßigerweise wird Mit Äthanol und
bei Rückflußtemperatur gearbeitet, damit die U msetzung und insbesondere de@ Ringschluß
in nicht au langer Zeit, gewöhnlich in einigen Stunden erfolgt. Verschiedene Guanidinsalze,
wie das Hydrochlorid und du Carbonat, die in Handel erhältlich sind, können verwendet
werden. Diese werden ii allgemeinen Mit Alkali neutralisiert, um ein. wirksame Umsetzung
des Guanidine Mit dem Ester a ermöglichen. Die offenkettige Struktur (III) kann
als Zwischenverbindung angesehen werden, die unter Bildung der gewünschten Produkte
Ammoniak abgibt. Je@ dach ist eine Iselierung solcher "in situ" gebildeten Zwischanverbindungen
nicht netwendig und in allgemeinen mühsem und unerwünseht.
-
An Stelle von Guanidin kann Thicharnstoff in einem niedrig molekularen
Alkanol als Lösungsmittel, wie Äthanol, du ein Äquivalent eines Alkalialkohelate
enthält, verwendet werden. Alternativ kann an Stelle von Guanidin auch Cyanamid
i n der Form eines Alkalisalzes, wie Natrium- oder Kaliumcyanamid, verwendet werden.
-
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen
kann
auch durch das folgende Reaktionsschema veranschaulicht werden:
worin X Halegen, Y ein reaktionsfähiges Hal@gen, wie Chler und Brem, oder eine reaktionsfähige
Arylsulfonyloxygruppe, wie die p-Teluelsulfon@oxygruppe, und Z eine Gruppe ist,
die @urch Harnstoff ersetzt werden kann, wie ein reaktionsfähiges Hallgem, einsehließlich
Chler und Brem, ein niedrig melekularer alkoxyrest u.dgl.
-
Die obige Umset@ung ist bei verschiedenen Bedingungen unter Verwendung
versehiedener @-(o-Halegenphenyl)-eseigsäurederivate für die Umset@ung mit Harnst@ff
@@@@@@@@@@@@.
-
Die wahl der Bedingunge und der Ausgangsmaterialien erfolgt Mit da
Ziel, die bestmögliche Umwandlung ft der Zwischenverbindung Mit offener Kette rd
anschließenden (oder gleichseitigen) Ringschluß (-HY) unter Bildung der e rwünschten
neuen Predukte zu ermöglichen. Geeignete Ausgangsmaterialien sind 2-(o-Chlerphenyl)-2-chloraeetylchlerid,
2-(o-Fluorphenyl)-2-bremacetylbromid, Äthyl-2-(o-Bromphenyl)-2-bromacetat, 2-(o-Fluorphenyl)-2-(p-Toluelsulfonyloxy)-acetylchlorid
u.dgl.
-
Die Umsetzung erfolgt ii allgemeinen in einem Lösungsmittel, Gewöhnlich
wird ein inertes Lösungsmittel, wie Bensol, Teluel u.dgl. verwendet, wenn es erwünscht
ist, den als Zwischenverbindung gebildeten Acylharnsteff au isolieren. In manohen
Fällen, insbesondere wenn gleichs@itiger Ringschluß erwünscht ist, ist ein wäßriges
Lösungsmittel verwendbar. Die als Sit. sehenverbindungen gebildeten Acylharnstoffverbindungen
werden zweckmäßig Mit wäßrigen oder alkoholischen Basen cyclisiert. Der Temperaturbereich
ist gewöhnlich 25-150°C.
-
Die neuen Verbindungen dieser Er@indung können ach durch Kondensation
eines Dialkylcyanamids mit einem Mandelsäurederivat hergestellt werden, wie durch
du folgende Reaktionsschema veranschaulicht:
| I6CO-K + ;\;J:7;:r112 |
| .1 |
| rool |
| ½i.:ieo |
| I |
| 2 |
worin K der alkoholische Teil einer Estergruppe oder der Aminteil eines Amide ist.
Gesignete Mandelsäurederivate sind beispielsweise Methylmandelat, Äthylmandelat,
P-lmandelat, Benzylmandelat, Mandels@ureamid, N,N-Dimethylmandelsäureamid u.dgl.
Im a'lge@einen werden äquimolare Mengen des Dialkylcyanamids und des Mandelsäurederivats
verwendet. In m@ ohen Fällen, insbesondere be Verwendung von Mandelshureumiden,
ist os erwünscht, zwei oder Mehr Moläquivalente Dialkylcyanamid NI verwenden. In
allgemeinen werd@ den Basische Katalysatoren, wie Alkali- und Erdalkalihydride,
Anide, niedrig molekulare Alkoxyde u.dgl. in Menge von etwa 0,1 bis 1,0 @oläquivalenten
verwendet. Für die.. Umsetzung geeignete Katal@satoren sind Natrium- oder Kaliumhydrid,
Natrium- oder @aliummethylat,
Magnesi@@@@@@id, Lithium@@@d, @@thiumdiäthyl-@@id,
Calciumhydrid usw. Die Umsetzung @@@olgt im allgemeinen in einen Lösungsmittel,
wie Benzol, @o@@@@, @ylol, einem nieurig molekularen @lkenol, Tetrahydr@@@@@@, Sie-(2-methoxy-@thyl)-äther
u.dgl. Die Umsetzung kan@ bei Temperaturen zwiechen etwa 20 und 175°C er @@lgen,
wobei die bevorzugte Temperatur zwischen etw@ 80 und 150°; lie t, @@@@@@@ich @ird
die @@ckflußte@@@@@ tur d@@ @@@@@@@@ ittals @ @ @ndt, un die Um-@etzung @@ @@@@me@@@@@@@
@eit, @@woh@@@@@ @@ @ @ @unden, zu @nde zu führun. @er @@@@@@@@@@ off mit @@@@@@@
@@tte kann als Zwischenverbindung @@@@@@ @msetzung @@ @@@@@@@@ @@@@en, die unter
Bildung der @@@@@@@chten Produkt@ @@@ @@@@@@ eier @@in absp@ltet. Die Isolierung
solcher @in @@t@@ @ebildeter Zwischenverbindun@en ist jedoch nicht n@twen@ig und
im allgemeinen muhsam und ungrwünscht.
-
Dis neuen Verbindungen der @@@@@@@@ @@ @ @@ @@ch durch Umsstzen eines
@anl@@@@ureesterderi@@@@ @@ @@@@ @@@allcyanamid he@@@@@ell@ @ @@@an:
worin K der Alkoholteil einer Estergruppe ist. Für dieses Vorfahren wird (wenn R1
Wasserstoff ist) Cyanamid gewöhnlich in der Form eines Alkalisalzes, wie Natrium-
oder Kaliumcyanamid, verwendet. Das Mandeloylcyanamid ist als Zwischenverbindung
an@usehen, die bei den Reaktionebedingungen zpontan unter Bildung der gewünschten
Produkte cyclisiert, Die Isolierung einer solchen Zwischenverbindung ist jedoch
nicht notwendig und in allgemeinen mühsam und unerwünscht.
-
Die Umsetzung wird in allgemeinen in einem Lösungsmittel, wie einem
niedrig molekularen Alkonol, durchgeführt, Zweckmäßig wird Äthanol vorwendet udn
die Temperatur bei Rückflußtemperatur gehalten, d amit die Umsetzung, insbesondere
der Ringschluß in angenessener Zeit er@olgt.
-
Die Erfindung soll im Fol enden an ßand von Beispielen nfliier erlutert
werden.
-
Beispiel 1 Ein Gemisch von 8.8 g 5-Phenyl-2-amino-2-oxazolin-4-on,
9@ Dimethylamin und 50 nl Äthanol wir d in einem Autoklaven 2 Stunden auf 125°C
erhitzt. Nach Abkühlen wird das Äthanol abdestilliert, und der Rückstand wird aus
50 ml Athylacetat und dann aus Wasser umkristallisiert. Dabei wird 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxasolin-4-on
vom F 137-139°C erhalten.
-
Das Hydrochlerid wurde mit äthanolischem Chlorwasserstoff hergestellt,
F 167-171°C (Zers.).
-
Beispiel 2 2-Diäthylamino-5-phenyl-2-ex@@olin-!-on.
-
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde wiederhelt unter Verwendung von
4,4 g 5-Phenyl-2-amino-2-oxasolin-4-en und 7.3 g Diäthylamin in 23 ml Äthanol. Du
rohe Produkt wurde in der Form eines öligen Sirupe erhalten und teilweise gereinigt,
indem Ion es BPJ etwa 25 ml Methylenchlorid auflöste, die organische Schicht mit
verdünnter Natriumhydroxydlösung wusch und das Produkt durch Abdestillieren des
organischen Lösungsmittels abtrennte. Durch Umkristallisieren des Produktes aus
Äther und anschließendes Umkristallisierem aus Äthylacetat oder wäßrigem Aceton
wurde 5-Phenyl-2-diäthylamino-2-oxazo-
76-77°C erhalten.
-
Das Hydrochlorid wurde mit äthanelischen Chlorwasserstoff hergestellt,
r 149-154°C (Zers.).
-
Beispiel 3 -2-d -is.but 1ino-2-oxasolin-t.on.
-
Ein Gemisch von 4,4 g 5-Phenyl-2-amino-2-exasolin-4-on und 14 ml
Di-iso-butylamin in etwa 13 ml 2-Methoxyäthanol wurde 22 Stunden auf Rückflußtremperatur
erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert und das zjurückbleibende ölige Material
mit 50 ml Petroläther gewaschen (durch Dekantieren) und dann in 25 ml Diäthyläther
suspendiert. Das erhaltene feste @aterial ist nicht ung@setstes 5-Phenyl-2-amino-2-exazolin-4-on.
Durch Einengen des ätherischen Filtrate wird das gewünschte Produkt in rohem Zuatand
erhalten. Durch Versetzen mit einer atherischen Lösung von wasserfreiem Chlorwasserstoff
wird d dann da. 5-Phenyl-2-di-iso-butylamino-2-oxasolin-4-on-hydrochlorid erhalten.
-
Beispiel 4 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-ex@zolin-4-on.
-
Eine Lösung von Natriummethylat wurde hergestellt, indem man 1,6
g Natrium in 32 ml absolutem Nethanol auflöste, und 5,6 g 5-Phenyl-2-amino-2-oxazolin-4-on
wurden zugegeben. Diesem Gemisch wurden allmählich irn Verlaufe von 20 Minuten
6,7
ml Dimethylsulfat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann etwa eine Stunde auf
Rückflußtemperatur erhitzt, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck
abdestilliert. Der erhaltens feste Rückstand wurde in einem Gemisch von 150 ml Methylenchlorid
und 100 ml @asser suspendiert und filtriert, um nicht umgesetztes Ausgengematerial
ab@utrennen.
-
Die Methylenchloridschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet
und das Lösungsmittel abgedampft, wobei ein weißes festes Material erhalten wurde.
Dieses Produkt wurde gereinigt, indem man es nacheinander dreinal aus der @indestmenge
Äthylacetat umkristallisierts. Man erhielt 2-@imethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on
vom F 133,4-136°C.
-
Beispiel 5 2-Äthylmethyamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on.
-
Eine Lösung von Natri mäthoxyd rde hergest@llt, indem man 0,5 g Natrium
In 20 ml Äthanol auflöste. Dieser Lösung wurden 3,8 g 5-Phenyl-2-methalamino-2-oxazolin-4-on
und dann 2 ml Diäth lsulfat zugesetzt. Die Lösung wurde etwa eine halbe Stunde zum
Rückfluß erwürmt und dann eingedampft. Der @@ckstand wurde init 6 ml Wasser versetzt
und dan Produkt mit Mothylenchlorid extrahiert. Die Lösung wurde mit verdünntem
Natriumhydroxydlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 2-Äthylmethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on
Vel @ 90-97°C erhalten wurde. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus
Äthylacetat wurde ein gereinigtes Produkt vom F 104-107°C erhalten.
-
2eime t 1nino-5henyl-2-oxas1in-4-pn Eine Gemisch von 3,8 g 5-Phenyl-2-mercapto-2-oxazolin-4-on,
1,8 g @imethylamin und 2@ ml Äthanol wurde eine @tunde auf 100°C erwärmt. @as @thanol
wurde abdestilliert und der Rückstand in 2@ n1 @ethylenchlorid gelöst, mit 29 ml
einer 1 molaren Matriumhy droxydlösung @e@aschen und getrocknet.
-
Durch Abdestillieren des Methylenchloride und Umkristallisieren des
@@ckst@nde@ aus 15 ml Äthylacetat wurde 5-Phenyl-2-dimethylamino-2-oxazolin-4-on
vom P 136-139°C arhalten.
-
Beispiel 7 Herstellung von 5-(o-Bromphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on.
-
Ein Gemisch von 2,7 g 5-(o-Bromphenyl)-2-mercapto-2-oxazolin-4-on
in 5 ml 28%-igem Ammoniumhyd@oxyd wurde längere Zeit bei Zimmertemperatur umsetzen
gelassen. Von Zeit au Zeit wurde das rohe Produkt, das in dem Reaktionamedium unlöslich
ist, abetrennt. Die verschiedenen Praktionen des rohen Produktes wurden vereinigt,
aus wäßrigem Dimethylformamid umkristallisiert, wobei gereinigtes 5-(o-Bromphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on
von F 262-264°C (Zers.) erhalten wurde.
-
Das Ausgangsmaterial wurde wie folgt hergestellt: Eine Lösung von
5,5 g Natriumcyanid und 10,4 g Kaliumthiocyanat in 11 ml wasser wurde unter Rühren
mit 20 g o-Brembenzaldehyd versetzt, wobei die Temperatur bei 0-10°C gehalten wurde.
-
Dann wurden im Verlaufe von 20 Hinuten 27 ml konzentrierte Selssäure
und anschließend 100 ml Wasser zugesetst. Das Reaktionsgemisch wurde einige Tage
bei Zimmertemperatur stehen gelatsen. Dann wurden 100 ml Chlorsform zugesetst. @ie
Chlorefermechieht vurde abgetrennt, mit Wasser gewaechen und dann mit 500 ml 0,5-molarer
Natriumbienrb@@etlösung g@@chüttelt.
-
Die wäßrige Bicarbonatschicht wur@@ @@@@trennt und mit konsentrierter
Sulssäure bis zum Kongeretumschlagepun@@@ angesäuert. Das sich ab@chei@@@de zohe
@redukt surde abgetrennt und durch Umkristallisieren aus @@@@@chlorkchlenstoff und
Bensol gersinigt. Mon erhielt @@@@ @@@@henyl)-2-meronpte-2-ozasolin-4-on vom F 144-146°C.
-
Beispiel 8 Je Tablette Für 10 000 Tabletten 0,0025 g Aktiver Best@ndteil:
25 g 2-Äthylmethylamino-5-peh@yl-2-erszolin-4-on 0,0800 Lactose 800 0,0100 Maisetärke
(zum Mischen 100 0,0075 @@@sstärke (für die Paste) 75 0,10@0 g 1000 g 0,0010 Magsesiumstoarat
(1@@) 10 0,1010 g 1010 g
Ber aktive Bstandteil, Lactose und Maisstärke
(zum Mischen@ wurden Miteinander vermischt. Die Maisstärke fur die raste wurde in
6UO ml @asser suspendiert und unter Erwärmen erhitzt, wobei sich eine Paste bildet.
Diese Paste wurde dann verwendet, um die miteinander vermischten Pulver zu granulieren.
-
Krforderlichenfalls wurde weiteres asser zugesetzt. Die nassen Granalien
wurden mittels eines Handsiebes auf eine Korngröße von 2,4 mm (No.8 hand acr@en)
abgesiebt und bei 49°C getrocknet. die trockenen Granalien wurde dann auf eine Korngröße
von 1,2 nur (Nr.16 screen) abgesiebt. Das Gemisch wurde mit 1% Magnesiumstearat
schlüpfrig gemacht und in einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
-
Beispiel 9 Je Tablette: Für 10 000 Tabletten: 0,0200 g Aktiver Bestandteil:
2-Di- 200 g methylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on 0,0800 Lactose 800 0,0150 Maisstärke
(Für das Gemisch) 150 0,0100 Maisstürke (Für die Paste) 100 0,1250 g 1250 g 0,0013
@agnesiumstearst, (1%) 12,5 g 0,1263 g 1262,5 g
Der aktive Bestandteil,
Lastose und Maisstärke (für das Gemisch) @urden miteinander vermischt. Die @aisstärke
(für di@ Paste) wurde in 800 ml @asser suspendiert und unter Rühren erwärmt, sodaß
eine Paste gebildet wurde. @iess Paste wurde dann verwendet, um die miteinander
vermischten Pulver zu granulie@en. Erforderlichenfalls wurde weiteres er sugesetzt.
die feuchten Granalien werden auf eine Korngröße von abgesiebt und bei 49°C getroc@net.
@ie trockenen Granalien wurden auf eine Korngröße von abgesiegt.
-
Das Gemisch erde mit 1% Magnesiumstearat schlüpfrig gemacht und in
einer Tablettierma@chine zu Tabletten verpreßt.
-
Beispiel 10 Je Tablette: Pur 10 000 Tabletten: 0,0025 g Aktiver Bestandteil:
25 g 5-(o-Fluorphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on 0,0800 Lactose 800 0,0100 Maisstärke
(Für das Gemisch) 100 0,0075 Maisstärke (Für die Paste) 75 0,1000 g 1000 g 0,0010
Magnesiumstearat (1%) 10 0,1010 ß 1010 g Der aktive Bestandteil, Lactose und Maisstärke
(für das Gemisch) wurden miteinander ve mischt. Die Maisstärke (für
die
Paste) wurde in 600 er @asser suspendiert und unter Rühren erwärmt, so daß sich
eine Paste bildete. Diese Paste wurde dann verwendet, um die miteinander vermischten
Pulver zu granulieren. Erforderlichenfalls wurde weiteres @asser zugesetzt.
-
L feuchten Granalies wurden dann 2 eine Korngröße von 2,4 mm abgesiebt
un@ bei 49°C getrocknat. Die trockenen Gra-@@lien wurden dann auf eine Korngröße
von 1 ,2 min abgesiebt.
-
Da Gemi@ch wurde mit 1% Magnesiumstearat schlüpfrig gemacht und in
einer Tablettiermaschine zu Tabletten verpreßt.
-
Beispiel 11 Je Tablette: Für 10 000 Tabletten: 0,0200 g Aktiver Bestandteil;
200g 5-)o-Chlorphenyl)-2-amino-2-oxasolin-4-on 0,0800 Lactose 800 0,0150 Maisstärke
(Für das Gemisch) 150 0,0100 Maisstärke (Für die Paste) 100 0,1250 g 1250 g 0,0013
Magnesiumstearat, 1% 12,5 g 0,1263 e 1262,5 s Der aktive BGestandteil, Lactose und
Maisstärke (ttr das Gemisch) wurden miteinander wermischt. Die @isstärke (für die
Paste) wurde in 800 ml Wasser suspendiert und unter Rühren erwärmt, so daß sich
eine Paste bildete. Diese Paste
wurde dann vorwendet, um die miteinander
vermischten Pulver zu granulieren. Erforderlichenfalls wird weiterer Wasser verwendet.
Die feuchten Granalien wurden auf 214 mm abgesiebt und bei 49°C getrocknet. Die
trockenen Granalien wurden dann auf eine Korngröße von 1,2 mm abgesiebt. Das Gehoch
wurde mit 1% Magnesiumstearat schläpfrig gemacht wid in einer Tablettiermaschine
su Tabletten verpreßt.
-
Beispiel 12 Ii. rot .i lun£ von 5- < o-Corhel >-omino-2-o:a:oUn.4-on
Ein Gemisch von 21,5 g Äthyl-o-chlormandelat, 9,6 g Guanidinhydrochlorid und 5X6
g Kaliumhydroxydtabletten in 100 mi absolutem Äthanol wurde etwa eine Stunde zum
fluß erwärmt und gekühlt. Das Gemisch vurde mit etwa 350 ml @asser verdünnt und
schnell auf etwa 0°C abgekühlt, wobei sich das rohe Produkt ausscheidet, Das rohe
Produkt wurde abfiltriert und getrocknet, F 258-260°C (Zers.) Das rohe Produkt wurde
durch Umkristallisieren aus wäßrigem Alkohol gereinigt, wobei 5-(o-chlorphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on
vom F 259-261°C erhalten wurde (Zers.).
-
Beispiel 13 Herstellung von 5-(o-Fluorphenyl)-2-amino-2oxazolin-4-on
Eine Lisung von 4,9 g Äthyl-o-Fluormandelat in 12 ml abs
@lutem
Äthanol wurde Mit 12,2 ml 2,05-melarem äthanolischen Guanidin (hergestellt durch
Versetzen von Guanidinhydrechlerid Mit einer äquivalenten liege Natriumäthylat in
Äthanel und abfiltrieren des ausgeschiedenen Natriumshleride) zwei Stunden su Rückfluß
erwärmt. Das Äthanol wurde abdestilliert und der Rückstand 15 Minuten Mit 25 ml
1-molarer Natriumhydroxydlösung gerührt. Die Suspension wurde filtriert und du Filtrat
Mit 30 nil 2-molarer Essigsäure versetzt. Der Nieder@chlag wurde abfiltriert und
aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5-(o-Fluorphenyl)-2-amino-2-oxazelin-4-on vom
P 235-237°C (zers.) erhalten wurde.
-
Beispiel 14 Äthyl-o-fluoronandelat Bekannte substituierte Mandelsäuren
wurden nach dem von S.L.Shapiro et al. (J.Am.Chem.Soc. 81, 5646 (1959)) beschriebenen
Verfahren hergestellt, wobei eine molare Lösung der Säure in absolutem Athanol @
nige Stunden mit 2,5 Milliäquivalenten p-Toluolsulfonsäuremonohydrat auf Rückflußtemperatur
erwärmt wurde. Dan wäßrige Äthanol wurde abdestilliert und das zurückbleibende ölige
Material in so viel Ather gelöst, das eine etwa einmolare Lösung erhalten wurde.
Die ätherische Lösung @urde mit 10%-iger Natriumcarbonatlösung and einer geringen
Menge Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
getrecknet.
Nach Abtrennen des Lösungsmittels und Destillation des Rückstandes @nter vermindertem
Druck wurden die Ester in il wesentlichen reinem Zustand erhalten.
-
Äthyl-@-fluormandelat hat, wenn es nach diesem Verfahren hergestellt
wird, einen Kp0,2 71-72°C.
-
Beispiel 15 Zu einer Lösung von 0,5 g Natriummethoxyd in 25 II absolutem
Methanol wurden 9 g Äthylmandelat und anschließend 3,5 g Dimethyleganamid zugegeben.
Das Gemisch wurde etwa eine Stunde auf RückfluStemperatur erhitzt und das Lösungsmittel
abgedampft. Der Rückstand wurde in 25 II Methylenchlerid gelöst und mit einem gleichen
Volumen Wasser geweschen. Die erganische Schich5t wurde mit einigen volumen Äther
verdünnt. Dabei schied sich 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-exaselin-4-on ab und wurde
abgetrennt. Das Filtrat wurde zur Treckne eingedampft, der Rückstand in Äther gelöst
und dec Gemisch Mit 20 11 10%-iger wäßriger Salseäure extrahiert.
-
Durch Neutralisieren des wäßrigen Extraktes Mit Kaliumearboist wurde
eine weitere Menge an dem gewünschten Produkt erhal en, du nach Kühlen des Qemische@
abgetrennt wurde. Gewünschtenfalls kann du Produkt durch Umkristallisieren aus Wasser
oder Äthylacetat gereinigt werden.
-
Beispiel 16 Herstellung von 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-ex@selin-4-on.
-
Ein Gemisch von 0,37 g 54%-igem Natriumhydrid in Mineralöl und 9
g Äthylmandelat in 25 ml Bensol wurde erwärmt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhörte.
Dann wurden 3,5 g Dimethyleyanamid sugesetzt. Das Gemisch wurde etwa eine Stunde
zum Rückfluß erwärnt und dann gekühlt. Die bensolieche Lösung wurde mit 25 ml @asser
gewaschen und mit 25 ml 10%-iger wäßriger Salzsäure extrahiert. Der saure wäßrige
Extrakt wurde abgetriennt und mit festem Kaliumcarbonat neutralisiert.
-
Durch Abtrennen und Trocknen des Niederschlages wurde 5-Pheny@ -2-dimethylamino-2-exasolin-4-on
vom F 132-135°C erhalten.
-
Ausbeute 6,2 g (61% der Theorie).
-
Beispiel 17 Herstellung von 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-examelin-4-on.
-
Da Verfahren von Beispiel 16 wurde wiederholt, indem man 383 g Äthylmandelat
mit 15,7 g Natriumhydrid und 149 g Diäthylcyanamid umsetzte. Die Umsetzung verlieg
glett und das durch Neutralisieren mit Kaliumcarbonat erhaltene Produkt wurde aus
Wasser umkristallisiert. Auf diese Weise wurden 234 g (54% der Theorie) gereinigtes
2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on vom F 133-136°C erhalten.
-
Beispiel 18 Herstellung ven 2-piäthylamino-5-phenyl-2-oxasoline-4-on.
-
Zu einem Gemisch von 1,1 g 50%-igem Natriumhydrid in 50 ml wasserfreiem
Bensol wurden allmählich unter Rühren @,0 g Äthylmandelat zugesetzt. Nach Beendigung
der Wassersteffentwicklung wurden 5,0 g Diäthylcyanamid zugesetzt, und du Gemisch
wurde erwärmt bis zum Rückfluß und abkühlen gelassen. WO 11 Wasser wurden zugefügt,
die bensolische Schicht wurde abgetrennt und du Lösungsmittel abgedempft.
-
Der ölige Rückstand wurde in 125 ml Petroläther aufgenommen.
-
Da rohe Produkt kristallisierte beim Stehen aus. Es wurde a getrennt
ond gereinigt, inden ian es in verdünnter wäßriger Salzsäure löste und das @iltrat
dann mit Kaliumcarboant sättigte. Das Produkt schied sich als Öl Rb, du beim Stehen
erstarrte. Es wurde abgetrennt und getrocknet. Durch weitere Reinigung durch Umkristallisieren
aus Äther unter Zugabe ton Petroläther wurde 2-Diäthylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on
vom F 75-77°C erhalten.
-
Beispiel 19 zu einem Gemisch von 2,3 g Natrium, in absolutem Äthanol
gelöst, wurden 7,6 g Thioharnstoff un dann 21,4 g chlormandelat in 50 ml @thanol
zugesetzt. I0ao Gemisch wurde
etwa eine Stunde zun Rückfluß erwärmt
und dann ar Trockne eingedampft. Der R@ckstand wurde in 50 Ml Wasser gelöst und
mit SO Ml 2n Essigsäure angesäuert. Du Gemisch wurde schnell abgekühlt, über nacht
stehen gelassen, und das reihe Produkt wurde abgetrennt. Nach Reinigen durch Umkristallisieren
au wäßrigem Dimethylformamid wurde 2-Amino-5-(o-chlerphenyl)-2-oxazolin-4-on tor.
P 260-263°C (Zers.) erhalten.
-
Beispiel 20 Ein Gemisch von 7,5 g Mandelsäureamid und 0,5 g 50%-igem
Natriumhydrid (in Mineralöl) in 50 ml Bensol wurde erwärmt. bis die Wasserstoffentwicklung
aufhrte. Du Gemisch wurde mit 8,4 ml Dimethylcyanamid versetzt, etwa eine halbe
Stunden zum Rückfluß erwärmt und gekühlt. Die erhaltene Aufschlämmung wrrde mit
50 Ml 10%-iger Salssäure versetzt und filtriert. um unerwümschte Nebenprodukte abzutrennen.
Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und Mit Kaliumcarbonat neutralisiert, Du Gemisch
wurde über nac t gekühlt und du rohe 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxasolin-4-on abgetrennt.
Das rohe Produkt wurde dann durch Umkristallisieren aus Wasser ender Äthylacetat
gereinigt.
-
Beispiel 21 5-Phenyl-2-dimethylamino-2-oxasolin-4-on.
-
Das Verfahren von Beispiel 20 wurde wiederholt, wobei an Stelle des
Mandelsäureamide 9 g N,N-dimethylmandelsäureamid verwendet wurden. Die Umsetzung
verläuft glatt und OB wird du gleiche Produkt, 2-Dimethylamino-5-phenyl-2-oxazolin-4-on
erhalten.
-
Beispiel 22 Ein Gemisch von 0,4 g 54%-igem Natriumhydrid (Mineralsäureauspension)
und 8,5 g Äthyl-o-fluormandelst in 20 mi Uber Natrium getrocknetem Benol wurde mit
3,5 g Dimethyloyan slid versetzt und etwa 1,5 Stunden zum Sückfluß erwärmt. Das
Gemisch wurde gekühlt, mit 25 ml Wasser verdünnt und filtrier@ wobei rohes %-(o-Fluorphenyl)-2-dimethylamino-2-oxazolin-4-on
vel P 153-155°C erhalten wurde. Durch Umkristallisieren as Benzol wurde die g ereinigte
Verbindung vom @ 175-177°C erhalten.
-
Beispiel 23 Zu einer Natriummethoxydlösung, die aus 0,94 g Natrium
in
20 11 absolutem Methanol he gestellt war, wurden 3,9 g 5-(o-Chlorphenyl )-2-amine-2-oxasolin-4-en
zugesetzt. Die Lösung @urde zum Rückfluß erhitzt und Mit 3,8 Ml Dimethylsulfat im
Verlaufe von etwa 15 Minuten verset@@ und dann noch etwa eine Stunde su Rückfluß
erwärmt. Das Methanol wurde abdestilliert, und der Rückstand wurde in 90 Ml Methylenohlorld
und 50 ml @asser gelöst. Die Schichten wurden £5-trennt und die wäßrige Phase Mit
weiterem Methylenchlorid zweimal extrahiert. Die Methylenchloridschichten wurden
vereinigt, fiber Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Mit dem Natriumsulfat wurde
eine gering Menge 5-(o-Chlorphenyl)-2-amino-2-oxazolin-4-on abgetrennt. Das Filtrat
wurde auf etwa 20 al eingeengt und mit 17 ml 1n-Natriumhydroxydlösung gewaschen,
die für das nächste Beispiel aufbewahrt wurde.
-
Die Methylenchloridlösung wurde einer chromatographischen Trennung
auf einer Celit (Diatomeensiliciumdioxyd)-Kolonne unter Verwendung oines System
Cyclohexan@Dioxan@@asser (55:45:8 Volumteile) unterworfen. Die Ultraviolettabsorption
des Abflusses bei 237 m/u wurde aufgezeichnet und verwendet, wenn die Produlste
von der Kolonne eluiert wurden. Die Hauptfraktion (bezogen auf die Absorption) wurde
von diesel Chroma togramm abgetrennt, eingedampft und der Rückstand aus einem Cemisch
von Äthylacetat und Cyclchexan umkristallisiert, wobei 5-(o-Chlorphenyl)-2-dimethylamino-2-oxazolin
von F 129-132°C erhalten wurde.
-
Beispiel 24 5-(p-Chlorphenyl)-2-methylamine-2-exasolin-4-on.
-
Der Extrakt von Beispiel 23 in in-Natriumhydroxyd wurde Mit den gleichen
Velumen 2n Essigsäure engesäuert und gekühlt. Das abgeschiedene feste Material wurde
abgetrennt und aus Äthylacetat umkrisatllisiert. Es wurde in Methylenchlorid gelöst
und filtriert, un eine geringe Menge 5-(o-Chlorphenyl) -2-amine-2-oxaselin-4-on
abzutrennen. Das @ @@ltrat wurde nur Trockne eingedampft und der Rückstand erneut
aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 5-(o-Chlorphenyl)-2-methylamino-4-oxasolin-4-on
erhalten wurde, P 175-179°C.
-
Eine weitere Menge dieses Produktes kann erhalten werden, wenn das
Chromatogramm des vorangehenden Beispiels 23 mit Methanol @@@iert, du Lösungsmittel
abgedampft und der Rückstand as Äthylacstat umkristallisiert wird.