DE1418933A1

DE1418933A1 - Verfahren zur Herstellung von Dihydroanthracenverbindungen

Info

Publication number: DE1418933A1
Application number: DE19611418933
Authority: DE
Inventors: Holm Dipl-Ing Torkil
Original assignee: Kefalas AS
Current assignee: Kefalas AS
Priority date: 1960-09-16
Filing date: 1961-09-07
Publication date: 1968-10-10
Also published as: US3177209A; CH413823A; BR6132527D0; ES270293A1; DE1294375B; GB939856A; NL274885A

Description

Verfahren, zur Herstellung von Dihydroanthracenverbindun^en

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Dihydroanthracenverbindungen der allgemeinen Formels

G 10

o.o

1 2
In dieser bedeuten R und R je eine niedere Alkylgruppe, Ir und R' bezeichnen je eine niedere Alkylgruppe, oder eins davon kann eine niedere Alkylgruppe und das andere eine Benzylgruppe sein, oder R und R bilden zusammen mit dem Stickstoffatom den Rest eines heterocyclischen

-2-

3098Ü2/0606

BAD OR1G»NAL

Amines mit einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring, X bezeichnet Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkylgruppe oder eine niedere Alkoxygruppe und Y bezeichnet Wasserstoff oder Halogen. Weiter betrifft die Erfindung die Herstellung von Salzen dieser Verbindungen mit Säuren.

Die Verbindungen der Formel I und die Salze mit Säuren dieser Verbindungen sind brauchbare Therapeutika und besitzen wertvolle pharmakodynamische Eigenschaften. Bei Tierversuchen zeigen diese Verbindungen sedative Wirkungen. Sie zeigen weiter eine mydriatische und anticholinergetische Wirkung und verstärken die Wirkung von Adrenalin, Noradrenalin und Barbiturate^ Ausserdem haben einige der Verbindungen der Formel I lokalanästhetische Wirkungen. In klinischen Versuphen wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und besonders 9-tf -Dimethylaraino-propyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen bei der Behandlung von psychotischen Patienten, z.B. Patienten, die an Depressionen leiden, wirksam sind.

Wenn die Verbindungen der Formel I in den Phenylringen asymmetrisch substituiert sind, gibt es zwei geometrische Isomere des Cis-Transtyps. Obwohl diese Isomeren ähnlich sind, sind sie in bezug auf ihre pharmakodynamischen Eigenschaften nicht identisch. Die Isomeren können nach

•3-80 980 2/0 60 6 BADORfQiNAL

üblicben Verfahren getrennt werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit Säuren können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Syrup oder lösungen für die Injektion.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei v/elchen ein Anthron, das mit niederem Alkyl in 10,10-Stellung disubstituiert ist, und das die Formel hat: ^

1 2

in v/elcher R , R , X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, durch eine Grignard-Reaktion mit einem Grignard Reagenz der Formel

Nn.ch₂.CH₂.ch₂.Mg Hai,

-A. BAD

G O G 3 O 2 / O 6 O 6

in welcher Ir und R wie oben definiert sind, und "Hai" ein Halogenatom darstellt, umgesetzt werden, worauf der erhaltene Magnesiumkomplex in der üblichen Art, z.B. mit Wasser, Eis-Wasser, Eis od.ähnl., umgesetzt wird und darauf aus dem erhaltenen Anthrol der folgenden Formel

'CHo. CHo. CHo. N

III

in welcher alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, Wasser abgespalten, und die erhaltene Verbindung der Formel I als freie Base oder in Form eines Salzes mit einer Säure isoliert wird, und für den Fall, daß die Verbindung der Formel I oder ihr Salz eine Mischung von Isomeren ist, die einzelnen Isomeren, wenn gewünscht, isoliert werden durch Verfahren, die für die Trennung und Isolierung dieser Isomeren bekannt sind.

In dem erfindungsgemässen Verfahren kann die Grignardierung nach einem für diese Reaktion bekannten Verfahren in einem

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indifferenten Lösungsmittel wie Diäthylather, Di-n-butyläther, Tetrahydrofuran od. ähnl. durchgeführt werden.

Die Abspaltung von Wasser im erfindungsgemässen Verfahren kann durch Substanzen, die gewöhnlich für diesen Zweck verwendet werden, erreicht werden, z.B. anorganische Säurehalogenide wie Phosphoroxyohlorid und Thionylchlorid, Halogenwasserstoff, Schwefelsäure, Jod in Benzol) Kaliumbisulfat, Zinkchlorid und ähnl., und es wurde als sehr geeignet gefunden, diese Abspaltung von Wasser durchzuführen, indem die Verbindungen der Formel III, welche bisher nicht bekannt waren, mit einem Halogenwasserstoff, z.B. Chlorwasserstoff, in einem indifferenten organischen lösungsmittel, z.B. Chloroform, Benzol, Toluol od.ähnl., umgesetzt werden.

Die Salze der neuen Verbindungen der Formel I mit Säuren sind vorzugsweise Salze von pharmakologisch brauchbaren Säuren, wie Mineralsäuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure u.ähnl., und organischen Säuren v/ie Essigsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Zitronensäure, Äthansulfonsäure u.ähnl.

In der obigen Formel I und auch an anderen Stellen dieser Beschreibung beziehen sich die Ausdrücke "niederes Alkyl"

-6- RAO

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und "niederes Alkyloxy" auf Alkyl- und Alkyloxyreste, die bis zu und einschließlich 8 Kohlenstoffatome enthalten und vorzugsweise nicht mehr als 3 Kohlenstoffatome, wobei diese Reste entweder geradkettig oder verzweigt sein können, z.B. Methyl, Ä'thyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Amyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Butoxy, Amyloxy, Hexoxy, Heptoxy oder ähnl.

Bezeichnende Beispiele der Reste, in welchen R und R zusammen mit dem Stickstoffatom in Formel I den Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ring darstellen, sind Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, Thiamorpholin, N -Alkylpiperazin, z.B. N*- Methyl-piperazin oder Reste, die 1 bis 4 oder sogar mehr niedere Alkylreste enthalten, z.B. C-Methyl-Substituenten, z.B. Tetramethylpyrrolidin und ähnliche Reste,

Die als Ausgangsmaterial verwendeten Anthronverbindungen mit niederen Alkylresten in 10,10-Stellung der Formel II sind vorzugsweise Verbindungen, in welchen X und Y Wasserstoff sind, und in dem Grignardreagenz sind R und R vorzugsweise Methylgruppen, und nicht nur wegen der pharmalcc— logischen Wichtigkeit und der leichten Zugänglichkeit dieser Verbindungen, sondern auch wegen der leichten und glatten Durchführung der Reaktion.

BAD ORiGiN_AL

80 980 2/0 60 6 '

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Die folgenden Beispiele werden nur als Erläuterung gegeben, ohne die Erfindung darauf zu beschränken.

Beispiel 1.

9- <r*~Dime thylaminopr opyliden~10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und sein Hydrochlorid

Zu 56 g (0,171 Mol) 10,10-Dimethylanthron, gelöst in 300 ml Äther, wird eine Dispersion von 0,3 Mol Dimethylaminopropylmagnesiuinchlorid in 400 ml Äther hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wird unter leichtem Rückfluß 1 Stunde gerührt. Danach v/erden tropfenweise 100 ml Wasser hinzugegeben, und die Ätherphase wird abgetrennt und zur Trockne verdampft. Der Rückstand, der im wesentlichen aus 10,10-Dimethyl-9-^-äiniethylaminopropyl^-anthrol besteht, wird in 100 ml Chloroform gelöst, und trockener Chlorwasserstoff wird in die Lösung eingeleitet. Dieses Einleiten wird eine halbe Stunde auf einem Dampfbad unter Rückfluss fortgesetzt, worauf die Lösung im Vakuum zur Trockne verdampft wird. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert, und die Kristalle des gebildeten Hydrochlorids von 9-3^- Dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9«10-dihydroanthracen werden durch Absaugen aus den Lösungsmittel abfiltriert und getrocknet.

245-248⁰C.

-8-

c η Q

-8-Beispiel 2

dihydroanthracen und sein Hydroohlorid

Wenn bei dem Verfahren des Beispiels 1 anstelle des 10,10-Dimethylanthrons 42,5 g (0,171 Mol) 10,10-Diäthylantrhon verwendet werden, wird das Hydrochlorid des 9-3*-Dimethylamino-propyliden-10,10-diäthyl-9,10-dihydroanthracens erhalten.
F 176-179⁰C.

Beispiel 5

9-^-Dimethylaminopropyliden-2-chlor-10,10·-

dimethyl-9,10-dihydroanthracen,

seine geometrischen Isomeren und deren Hydrochloride

Wenn das Verfahren von Beispiel 1 mit 44g (0,171 Mol) 2-Chlor-10,10-dimethylanthron (F 95-100⁰C) anstelle von 10,10 Dimethylanthron durchgeführt wird, so wird das Hydrochlorid eines der geometrischen Isomeren von 9-^*-Dimethylaminopropyliden-2-chlor-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen mit einer Ausbeute von 20g als weisses kristallines Pulver, das bei 255-257⁰C schmilzt, erhalten.

Die Acetonmutterlauge von der Kristallisation dieses Isomeren wird zur Trockne verdampft, der Rückstand aus Methanol umkristallisiert,und die Kristalle des anderen geometrischen Isomeren werden durch Absaugen abfiltriert und getrocknet. F 216-218⁰C. Ausbeute 10g.

809802/0606 ~⁹~ ^BAD

Bejspiel 4

9- 2*-Dimethylaminopropyliden-3-chlor-lQ,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und sein Hydrochlorid

Wenn bei dem Verfahren von Beispiel 1 anstelle von 10,10-Dimethylanthron 44g (0,171 Mol) 3-Chlor-10,10-dimethylanthron verwendet v/erden, so wird das Hydrochlorid von 9-2^r*-Dimethyl-aminopropyliden-3-chlor-10,10,-dimethyl-9,10-dihydroanthracens erhalten.
F 213-216⁰C.

Beispiel 5

dihydroanthracen und sein Hydrochlorid

Wenn im Verfahren von Beispiel 1 anstelle des Dimethylaminopropy!magnesiumchloride 0,2 Mol N- B^-piperidinpropylmagnesiumchlorid verwendet v/erden, so wird das Hydrochlorid des 9-ü -N-Piperidinpropyli
hydroanthracens erhalten.
F 266-269⁰C. Ausbeute 35g.

-10-

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-ΙΟ-

Beispiel 6

Andere 9-<^-Einiethylaminopropyliden-2-und -J-dimethyl-9»10-dihydroanthracene und Salze davon

In der gleichen Art, wie im Beispiel 1 beschrieben, v/erden die Verbindungen 2- und 3-Brom-9-?"-dimethylaminopropyliden-10,10-dimethyl-9,10-dihydroanthracen und 2- und 3-Fluor-9- ^dimethylarainopropyliden-lOjlO-dimethyl-gflO-dihydroanthracen hergestellt, indem für die Umsetzung mit dem Dimethylaminopropy!magnesiumchlorid die entsprechenden Ausgangssubstanzeη verwendet werden, nämlich 2- oder 3-Brom-10,10dimethy.lanthron und 2- oder 3-Fluor-10,10-dimethylanthron. Die 2- oder 3-Jod-Verbindungen werden ähnlich aus den 2- oder 3-Jod-10,10-dimeöiylanthronen hergestellt. Ihre Salze mit Säuren werden, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt und isoliert, wobei z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure oder ähnl. Säuren verwendet werden. Auf genau die gleiche Weise v/erden die entsprechenden 2,7-Dichlorverbindungen hergestellt, indem man von 2,7-Dichlor-10,10-dimethylanthron und Dimethylaminopropy!magnesiumchlorid ausgeht.

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Beispiel 7

Andere 9»10-Dihydroanthracene und ihre Salze

Auf die gleiche Art.-wie im Beispiel 1 werden die Verbindungen 9-( ^-N-PynolidinpropylidenJ-lO^O-dimethyl-gflO-dihydroanthracen und 9-[7Γ -(N¹-Methyl-N-piperazin)-propylidenj -lO^O-dimethyl-gjlO-dihydroanthracen hergestellt, indem als Ausgangssubstanzen für die Umsetzung mit dem 10,10· Dimethylantrhon die Verbindungen N-?"-Pyrrölidinpropy!magnesiumchlorid und ?*-(N'-Methyl-N-piperazin)-propy!magnesiumchlorid verwendet werden. Ihre Salze mit Säuren werden auf die gleiche Art wie.im Beispiel 1 hergestellt und isoliert, wobei z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwesserstoffsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure od.ähnl. Säuren verwendet werden. -

Beispiel 8

Salze mit anderen Säuren

Auf die gleiche Art, v/ie im Beispiel 1 beschrieben, können Salze mit anderen Säuren der obigen Verbindungen herstellt werden, indem anstelle des trockenen Chlorwasserstoffs vom Beispiel 1 andere Säuren verwendet werden· Es können z.B.

~¹²- BAD ORIGINAL

a π Q a η 7 i η fi η r

1 Ö U ύ ο

durch Anwendung von Bromwasserstoffsäure. Weinsäure, Malonsäure, Oxalsäure, Methan- oder Äthansulfonsäure oder ähnl. Säuren die entsprechenden Salze der freien basischen Amine dieser Beispiele hergestellt werden»

-Patentansprüche-

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Claims

Patentansprüche

1. Verfahren 'zur Herstellung von Aminopropylidon-9»10-di· hydroanthracenen der Formel

R' R

\ C 10 9 O=CH.CH₂.CH₂.If<^

1 2

in welcher R und R je eine niedere Alkylgruppe bezeichnen, X Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niederes Alkyloxy ist, Y Wasserstoff oder Halogen ist, und -Nc*/ eine Dialkylaminogruppe mit niederem Alkylrest, eine Benzylalkylaminogruppe mit niederem Alkylrest, der Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5-gliedrigen Ring oder der Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 6-gliedrigen Ring ist, und von niohttoxischen Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß aus einem Anthrol der Formel

80SöU2/Ü^fj06 ·14-

ORIGINAL

'Vh₂.CH₂.CH₂.H^

in welcher alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, Wasser abgespalten v/ird, um ein Aminopropylidendihydroanthracen der zuerst angegebenen Formel herzustellen, und daß dieses Aminopropylidendihydroanthracen als freie Base oder als Salz mit einer Säure isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserabspaltung mit einem Halogenwasserstoff in Gegenwart eines bei dieser Umsetzung indifferenten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Ausgangsmaterial ein 10,10-Dialkyl-9-( JF-dialkylaminopropyl)-anthrol mit niederen Alky!resten verwendet wird,

-15-

öüböU2/üüÜb

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ale Ausgangsmaterial 10,10-Dimethyl-9-(iT-dimethylaminopropyl)-9-anthrol verwendet wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Aminopropyliden-9,10-dihydroanthracenen der Formel

O=OH. OH₂. OHg.H^

1 2
in v/elcher R und R eine niedere Alkylgruppe bezeichnen, X Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl oder niedere Alkyl oxygruppe, Y Wasserstoff oder Halogen ist, und -N^

^ine Dialkylaminogruppe oder Benzylalkylaminogruppe mit niederen Alkylgruppen, der Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 5-gliedrigen Ring oder der Rest eines heterocyclischen Amins mit einem gesättigten 6-gliedrigen Ring ist, und von nichttoxischen Salzen dieser Verbindungen mit einer Säure, dadurch gekennzeichnet,

daß ein Anthron der Formel __

80 980 2/0 60 6 -16- BAD

1 2

in welcher R , R , X und Y die gleichen Bedeutungen haben, wie oben angegeben, mit einem Grignardreagenz der Formel

XN-CH₂-CH₂-CH₂-Mg Hai,
⁴

CO CD CD O

CM O OD a> ο oo

in welcher R^ und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und "Hai" ein Halogenatom bezeichnet, umgesetzt wird, daß das so erhaltene Zwischenprodukt der Grignardumeetzung zu einem Anthrol der Formel

SAD ORIGINAL -17-

in v/elcher alle Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, hydrolysiert wird, um ein Anthrol herzustellen, daß aus dem erhaltenen Anthrol Wasser abgespalten wird, um ein Arainopropyliden-^lO-cukydroanthracen der oben zuerst angegebenen Formel herzustellen, worauf das Aminopropyliden-9,10-dihydroanthracen in Form der freien Base oder eines Salzes einer Säure isoliert wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserabspaltung mit einem Halogenvmsserstoff in Gegenwart eines für die Reaktion indifferenten organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

809 8.0 2/U6üb