DE2514673A1 - Benzo (b)bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu nona-3,6(10a) diene - Google Patents

Benzo (b)bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu nona-3,6(10a) diene

Info

Publication number
DE2514673A1
DE2514673A1 DE19752514673 DE2514673A DE2514673A1 DE 2514673 A1 DE2514673 A1 DE 2514673A1 DE 19752514673 DE19752514673 DE 19752514673 DE 2514673 A DE2514673 A DE 2514673A DE 2514673 A1 DE2514673 A1 DE 2514673A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
benzo
group
bicyclo
diene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19752514673
Other languages
English (en)
Other versions
DE2514673C2 (de
Inventor
Colin Leslie Dr Hewett
David Samuel Dr Savage
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Akzo NV
Original Assignee
Akzo NV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akzo NV filed Critical Akzo NV
Publication of DE2514673A1 publication Critical patent/DE2514673A1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2514673C2 publication Critical patent/DE2514673C2/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
    • C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/116—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings with the doubly bound oxygen or sulfur atoms directly attached to a carbocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

betreffend:
Benzo(b)bioyclo /~3»3»1 /nona—3»6(1Oa) diene
Die Erfindung betrifft neue biologisch wirksame tricyclische Verbindungen, ein Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, Sie betrifft besonders neue Benzo(b)bicyclo /""3,3,1_7&oaa--3i6(1 Oa)diene der allgemeinen Formel I
in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, eine,gegebenenfalls substituierte(Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe oder R1 und Rp zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring und X und Υ jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxylgruppe, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Nitro-, Irifluoromethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten sowie deren Salze,
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle biologische Wirksamkeit besonders anorektische Eigenschaften (Appetitzügler),
509843/0959 - 2 -
- 2 - U-46 345
Bevorzugte Verbindungen sind solche^ bei denen R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten und/oder der Benzolring durch ein oder zwei Halogenatome (Cl oder Br) substituiert ist.
Eine sehr bequeme Ausgangssubstanz für die Synthese der Verbindungen der Formel I ist eine Substanz der allgemeinen Formel II
II
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Verbindungen der Formel II können auf übliche Weise hergestellt werden, ausgehend von einem gegebenenfalls substituierten (X und/oder Y) ß-Tetralon. Das betreffende Tetraion, das im Handel erhältlich ist, oder aus im- Handel erhältlichen Ausgangsprodukten in an sich bekannter Weise hergestellt werden kann, wird mit Pyrrolidin behandelt, wobei man das entsprechende 2-(Pyrrolidino)enamin erhält. Das Enamin wird dann mit Acrolein bei niedriger Temperatur in das entsprechende 4-Hydroxy-benzo-(b)bieyclo /5t3,1_7 nonen-11-on umgewandelt. Wahlweise kann das betreffende Tetraion direkt mit Acrolein bei erhöhter Temperatur in Gegenwart eines tertiären Amins wie Triäthylamin oder Trimethylamin umgesetzt werden, wobei man das entsprechende 4-Hydroxy-benzo(b)bicyclo /"~3,3,1_7-nonen«.11-on direkt erhält. Die Verbindung der Formel II wird erhalten durch Tosylierung der 4-Hydroxygruppe und Entfernung der so erhaltenen Tosylgruppe auf übliche Weise, wobei eine Doppelbindung in 3-Stellung des Moleküls entsteht.
Die Kondensation des 2-Tetralon-enamins mit Acrolein kann vorzugsweise bei Temperaturen von -60 bis +250C in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden. Bevorzugt wird jedoch eine niedrige Temperatur von -50 bis -450C angewandt für die Addition von Acrolein und die Temperatur innerhalb
- 3 « 509843/095 9
ORIGINAL INSPECTED
2 Γ" ι I r\ 1-7 ta. D > /4 ο 7 3
- 3 - 1A-46 345
von einem Zeitraum bis zu 3 Stunden in gesteuerter Weise auf Raumtemperatur erhöht.
Die wahlweise angewandte direkte Kondensation des gegebenenfalls substituierten ß-Tetralons mit Acrolein in Gegenwart eines tertiären Amins kann in einer Vielzahl von Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei die Temperatur vorzugsweise bei 30 bis 1200C liegt, vorzugsweise Jedoch am Siedepunkt des angewandten Lösungsmittels.
Ausgehend von einer Verbindung der Formel II können die erfindungsgemäßen Amine oder Amide I sehr bequem und direkt durch reduktive Aminierung hergestellt werden.
Dieses Verfahren umfaßt die Umsetzung des Ausgangsketons II mit Formamid, N-Alkylformamid, Ν,Ν-Dialkylformamid oder einem Amin der allgemeinen Formel III
HN
oder einem Salz davon, wobei R^ und Rg die oben für R1 und R^ angegebene Bedeutung haben mit Ausnahme einer Acylgruppe, in Gegenwart eines Reduktionsmittels.
Ein Reduktionsmittel, das für diese Umsetzung sehr geeignet ist, ist Ameisensäure oder ein Ameisensäurederivat wie ein Ameisensäuresalz und das Amin der Formel III. Im letzteren Falle ist die getrennte Zugabe des Amins III sogar überflüssig. Diese Reaktion kann bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise im Beireich von 80-1500G und am besten am Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Andere geeignete Reduktionsmittel für diese Umsetzung sind Metallhydride, besonders komplexe Metallhydride wie Lithiumaluminiumhydrid , Natriumborhydrid, Katriumtrimethoxyborhydrid und Diisobutylaluminiumhydrid oder ein Alkalimetall, vorzugsweise Natrium in Alkohol wie Äthanol oder Isopropanol
^09843/0959
-4-
_ ο ! ·■ D 7 3
- 4 - 1A-46 345
unter Reaktionsbedingungen bei denen die isolierte Doppelbindung nicht wesentlich angegriffen wird. Das kann erreicht werden, indem man die Reaktion bei der niedrigst möglichen Temperatur durchführt und dis Lösung oder Suspension des Metallhydrids (oder Metalls) zu dem Reaktionsgemisch sehr langsam und in einzelnen Anteilen zugibt und nicht das übliche Verfahren anwendet, bei dem das Reaktionsgemisch zu der Lösung oder Suspension des Metallhydrids zugegeben wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch erhalten werden dreh Reduktion der Imino-Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Pormel IV
IV
in der X und X die oben angegebene Bedeutung haben und R~ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-, Alkyl (1-6 C) oder-gegebenenfalls substituierte-Aralkylgruppe bedeuten.
Die Reduktion des Imins IV wird unter milden Bedingungen durchgeführt mit Hilfe von Standard-Verfahren zur Reduktion einer Iminogruppe. Zum Beispiel kann die Reduktion durchgeführt werden durch Hydrierung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie Raney ITickel, Pt oder PtOo,mit einem Metallhydrid besonders komplexen M.etallhydriden, die abgeleitet sind von Aluminium oder Bor wie Lithiumaluminiumhydrid, gelöst oder suspendiert in einer geeigneten Flüssigkeit wie Äther, mit einem Alkalimetall, vorzugsweise natrium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Äther, Benzol oder einem Alkohol oder mit Natriumamalgam oder Zinkstaub in beispielsweise Natriumhydroxidlösung. Offensichtlich sollte die Reaktion bei der niedrigst möglichen Temperatur durchgeführt werden, um eine Reduktion der isolierten Doppelbindung zu vermeiden.
- 5 509843/0959
ORIGINAL INSPECTED
25US73
- 5 - 1A-46 345
Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden durch die Umsetzung des Ketons II mit einem primären Amin der Formel III oder mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminalkyläther auf übliche Weise.
Ein drittes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen geht aus von einer Verbindung der allgemeinen Formel V
in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben.
Die Hydroxylverbindungen V werden erhalten durch Reduktion der Ketogruppe des Ketons II (in eine Hydroxylgruppe).
Diese Reduktion wird bei verhältnismäßig niedriger Temperatur durchgeführt mit Hilfe geeigneter Reduktionsmittel, vorzugsweise Metallhydriden wie Natriumborhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, Natriumtrimethoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid usw.
Die Hydroxylverbindung V kann auf verschiedene Weise in das entsprechende Amin umgewandelt werden« Zum Beispiel kann die Hydroxylgruppe umgewandelt werden in eine austretende Gruppe wie eine Mesyloxygruppe, eine Toxyloxygruppe, eine p-Bromphenyi— oder p-Chl or phenyl—sulfonyloxygruppe, eine 2—iDetra— hydropyranyloxygruppe usw. und dann umgesetzt werden mit einem Amin der allgemeinen Formel IIIe
Anstelle der Umwandlung der Hydroxylgruppe in eine der oben erwähnten veräußerten oder veresterten Hydroxylgruppen als austretende Gruppe kann die Hydroxylgruppe auch-halogeniert um r-ciojiel mit PCIc* PBr,, SOGl2 usw. und die halo-V-ji'^lii-I^ng kann umgewandelt v/erden in die gewünschte
Amin XII.
mit 3?m
** fs λ *s ; λ t λ rs r* Λ
ο υ 8 ö 4 ο ,· ϋ α b ö
2F=* ^ J i^ f-j ft^
- 6 - 1A-46 345
Die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Aminogruppe ist bekannt und in jedem chemischen Handbuch beschrieben.
An die oben erwähnten ersten Umsetzungen zur Herstellung der erfindungsgemäßeη Verbindungen I können sich weitere Reaktionen anschließen zur Umwandlung einer Verbindung der !formel I in ein funktionelles Derivat wie ein Salz oder zur Umwandlung einer erfindungsgemäßen Verbindung in eine andere.
So ist es möglich einen an dem Phenylring enthaltenen Substituenten in einen anderen entsprechend der Definition für X und/oder Y umzuwandeln. Zum Beispiel kann eine Methoxygruppe umgewandelt werden in eine Hydroxylgruppe, zum Beispiel durch Behandlung mit geschmolzenem Pyridin «HC1 in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder durch Hydrolyse mit HBr, Eine Hydroxygruppe kann umgewandelt werden in eine Alkoxygruppe, ein Haiοgenatorn oder eine Acyloxygruppe auf übliche Weise*
Die erfindungsgemäßen Amine, die an dem Stickstoffatom nicht substituiert oder monosubstituiert sind (R. und/oder R2 = Wasserstoff)f können (ar)alkyliert werden auf übliche Weise9 zum Beispiel durch Umsetzung mit einem (Ar)alkylhalogenid oder durch Acylierung der Verbindung und anschließende Reduktion der Oarbonylgruppe,
Zur Einführung von Methylgruppen an dem Stickstoffatom sind die bekannten Verfahren nach Eseaweiler-Clarke(Umsetzung mit !Formaldehyd und Ameisensäure) oder die Reaktion mit Formaldehyd oder Halogenameisensäureeetern und anschließende Reduktion mit beispielsweise Natriumoyanoborhydrid bevorzugt.
Ein Aeyläerivat der erfindungsgemäßen Verbindungen, bei deneo, mindestens eine der Gruppen E.- oder Rp sin Wasserst off atom ist, Irans, erhalten werden durch Aejrlierusig der Verbindung auf iifoliofes Wsise«, vorzugsweise π et er Anwendung eines Säureanhydrids
<7
ORIGINAL INSPECTED
- 7 _ u-46 345
Wenn eia N-Formylderivat I direkt bei einer der oben erwähnten primären Reaktionen erhalten wird, kann das betreffende Amid hydrolysiert werden mit Hilfe von beispielsweise Kalium-oder Natriumhydroxid, um das primäre Amin I zu erhalten. Zum Beispiel entsteht bei der reduktiven Aminierung bei der das Keton II umgesetzt wird mit !Formamid in Gegenwart von Ameisensäure (Leuckart-Wallach-Reaktion) in erster Linie das N-Formylderivat I, das zu dem primären Amin I hydrolysiert oder zu der entsprechenden H-Methylverbindung I reduziert werden kann.
Alle diese zusätzlichen Umwandlungen, die nach den oben erwähnten primären Reaktionen durchgeführt werden können, sind bekannte Standardverfahren. Soweit im Zusammenhang mit diesen zusätzlichen Umsetzungen spezielle Reagentien erwähnt sind, können diese selbstverständlich auch durch andere in der organischen Chemie für diesen Zweck bekannte Substanzen ersetzt werden.
Bei der Herstellung des Ketons II, das als Ausgangssubstanz für die Synthese einer Verbindung der Formel I angewandt wird, erhält man ein racemisches Gemisch, bestehend aus den beiden Enantiomeren der Formel II. Dieses racemische Gemisch II kann in das racemische Gemisch I umgewandelt werden oder es kann auf übliche Weise in die einzelnen Enantiomere II aufgetrennt werden und die einzelnen Enantiomere können in ein optisch aktives Endprodukt der Formel I umgewandelt werden.
Der Ersatz der Oxogruppe in 11-Stellung des Ketons der Formel II durch eine Aminogruppe ergibt ein weiteres Asymmetriezentrum, was zu einem Gemisch von zwei Diastereoisomeren I führt, bei denen die Aminogruppe sich in syn- oder anti-Stellung, bezogen auf den Benzolring, befindet. Die einzelnen diastereoisomeren Formen können aus dem Gemisch auf übliche Weise iso-
509843/0959
25^373
- 8 - 1A-46 345
liert werden, zum Beispiel durch Säulenchromatographie, präparative Dünnschicht-Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation·
Wie oben beschrieben, umfaßt eines der primären Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen in erster linie die Reduktion der Qxogruppe des Ketons II zu der entsprechenden Hydroxylgruppe. Diese Reduktion ergibt ein Gemisch von Diastereoisomeren, bei dem sich die Hydroxylgruppe in syn- und in anti-Stellung befindet. Dieses Gemisch kann in ein Gemisch der syn-Amino-und anti-Aminoverbindung der Formel I umgewandelt werden, oder es kann in die einzelnen diastereoisomeren Hydroxyverbindungen umgewandelt und dann jeweils in die syn- oder. anti-Aminoverbindung I umgewandelt werden. Die Umwandlung der Hydroxylgruppe, zum Beispiel in syn-Stellung, in eine Aminogruppe in der oben beschriebenen Weise führt im allgemeinen zu einer vollständigen Umkehrung der Konfiguration. In anderen Worten ergibt eine syn-Hydroxylverbindung im allgemeinen eine anti-Aminoverbindung I.
Die Erfindung bezieht sich auch auf alle möglichen Diastereoisomeren, Enantiomeren und deren Gemische.
Die erfindungsgemäßeη Verbindungen der Formel I können aus dem Reaktionsgemisch je nach den Bedingungen unter denen die Reaktion durchgeführt worden ist, in Form pharmazeutisch verträglicher Salze isoliert werden. Die pharmazeutisch verträglichen Salze können auch erhalten werden durch Behandlung der freien Base I mit einer organischen oder anorganischen Säure wie HCl, HBr, HJ, H2SO,, H3PO,, Essigsäure, Propionsäure, Glykollsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure,Benzoesäure, Ascorbinsäure usw.
Der Ausdruck "Alkylgruppe" wie er bei der Definition von X1 Y, R^ und R2 bei der allgemeinen Formel I verwendet wird, bedeutet einen gesättigten, verzweigten oder nicht-verzweigten Kohlenwasserstoffrest (einschließlich cyclischen! Kohlenwasser-
·- 9 509843/0959
ORfGJMAL INSPECTED
- 9 - 1A-46 345
stoff) mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Methyl—, Äthyl-, n»i?ropyl-, η-Butyl-, Gyclopropyl-, Methyleyelopropyl-, Cyclobutyl-, Methylcyclobutyl-, Isopropyl-, Isobutyl-, t-Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl-, Cyclopentyl- und Hexyl-Gruppe. Das gleiche gilt für die Alkylgruppe bei dem Ausdruck "Alkoxygruppe", wie er zur Definiton von X und Ύ angewandt wird.
Unter "Alkenylgruppe" ist eine ungesättigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen wie eine Allyl, (2)Butenylgruppe usw. zu verstehen.
Mit "Aralkylgruppe" wie sie bei der Definition von R^ und R« erwähnt ist, ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, die substituiert ist durch mindestens eine aromatische Gruppe. Vorzugsweise ist eine Phenylalkylgruppe gemeint, bei der die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzt und in der der Phenylrest gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, niedere Alkyl- oder Alkoxygruppen (1-4 G) substituiert ist wie eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutyl-ji-Methyl-i-phenyl-äthyl-, o-, m- oder p-Anisyl, o-, m- oder p-Chlor-benzyl-, Veratryl-, o-, m- oder p-Methyl-phenäthyl, o-, m- oder p-Hydroxy-phenäthylgruppe usw.
Unter "Acylgruppe", wie sie bei der Definition von R1 und R2 angegeben ist, ist eine Gruppe zu verstehen, die abgeleitet ist, von einer aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäure. Die aliphatischen Carbonsäuren umfassen Säuren mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls einen carbocyclischen Ring enthalten können,und besonders solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen wie Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Hexansäure ·, Heptansäure, Trimethylessigsäure, öyclopentan-carbonsäure und Cyclohexan-carbonsäure, Die araliphatischen oder aromatischen umfassen-^gegebenenfalls substituierte-araliphatische oder aromatische Carbonsäure mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, besonders die-gegebenenfalls substituiertenrPhenyl-carbonsäuren
..-10-509843/0959
25 M 573
- 1A-46 345
und die-gegebenenfalls substituierten-Phenylalkyl-carbonsäuren, bei denen, die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoff atome enthält und gesättigt sowie ungesättigt sein kann,wie Benzoesäure, o-, m- oder p-Toluolsäure, o- oder p-Chlorbenzoesäure, p-Methoxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Phenylpropionsäure, Zimtsäure, Phenylbuttersäure, p-Methy!phenylessigsäure usw.
Die Acylgruppe in dem Ausdruck "Acyloxygruppe".wie er für die Definition von J. und Y verwendet wird, hat eine ähnliche Bedeutung.
Die heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ringe, wie sie bei der Definition von R1 und R^ (zusammen mit dem Stickstoffatom) erwähnt sind, sind abgeleitet von 5-oder 6-gliedrigen cyclischen Aminen der allgemeinen Formel III wie Pyrrol, Pyrrolidin, Pyrrolin, Piperidin, Piperazin, Imidazol oder Morpholin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie ihre pharmazeutisch geeigneten Salze besitzenfwie bereits erwähnt, wertvolle anorektische Eigenschaften. Zum Beispiel ist 8-Chlor-i1-aminobenzo(b)bicyclo /~3,3,1_7otona~3>6a(10a)-dien«HCl ein wertvoller Appetitzügler für verschiedene Tierarten, Im Gegensatz zu verschiedenen anderen bekannten Appetitzüglern führt eine lang andauernde orale Verabreichung der Verbindung nicht zur Gewöhnung.
Eerner zeigt das gesamiB pharmakologische Profil der erfindungsgemäßen Verbindungen eine antidepressive Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können oral oder parenteral in einer täglichen Dosis von 0,005 bis 50 mg, vorzugsweise 0,01 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
Im Gemisch mit geeigneten Hilfsmitteln und/oder Trägersubstanzen können die Verbindungen I zu festen Dosiseinheiten wie Pillen, Tabletten und Dragees gepreßt oder in Kapseln eingefüllt werden.
509843/0959
ORIGINAL INSPECTED
25U673
-U- 1A-40 345
Bei Anwendung geeigneter flüssiger Träger können die Verbindungen I auch als injizierbare Zubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen verarbeitet werden·
Ausgangssubstanzen
Die Herstellung von Benzo(b)bicyclo 2f~3,3,1_7nona-3,6a(10a)-dien-11-on wird ausgehend von ß-Tetralon beschrieben. Andere Ausgangssubstanzen der IOrmel II können auf ähnliche Weise hergestellt werden*
Α« ß-Tetralon-pyrrolidin-enamin
Ein Gemisch von 500 g ß-Tetralon, 3 1 Benzol und 400 ml Pyrrolidin wurde 2 h unter Rückfluß erhitzt, wobei ein Dean-und-Stark-Wasserabscheider angewandt wurde, um das entstehende Wasser zu sammeln. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei am Ende der Destillation Stickstoff darübergeleitet wurde· Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert. Man erhielt 680 g (87 %) ß Tetralon-pyrrolidin-enamin,]?p.8O-83oC.
B. 4-Hydroxy~benzo(b)-bioyolo/r"5,3,1 7nonen-11-on
B.1 Eine Suspension von 10Og ß-Tetralon-pyrrolidin-enamin in 700 ml über Natrium getrocknetem Äther wurde unter Stickstoff auf -7°C t 20O abgekühlt und eine Lösung von 50 ml Acrolein in 50 ml trockenem Äther innerhalb von 30 min unter Rühren zugetropft, wobei die Temperatur ' innerhalb von 45 min auf O ί 20C stieg· Es wurden weitere 25 ml, 15 ml und 10 ml Acrolein in gleichen Volumina Äther in Intervallen von 1 h zugegeben, wobei jede Zugabe 20 min dauerte und die Temperatur wurde während des gesamten Verfahrens auf 0° ί 20C gehalten. Nach 5 h wurden 200 ml Wasser zugetropft, wobei die Temperatur auf O bis 50O gehalten wurde. Nach einer weiteren halben Stunde wurden 100 ml 5 η-Salzsäure bis zu einem pH-Wert von 3 bis 6 zugetropft, wobei die Temperatur auf 5 ΐ 20C gehalten wurde. Das Produkt wurde in 2 χ 250 ml
-12-509843/0959
25U573
- 12 - 14-46 345
Methylenchlorid extrahiert und der Auszug mit Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und durch Silikagel filtriert.
Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 50 g 4-Hydroxy-benzo(b)bicyclo /~3,3,1_7&°ne&~1_1-on als Gemisch der 4-exo- und endo-Hydroxy-Epimeren^jpie Verbindung B wurde- folgendermaßen hergestellt:
Β·2 100 g ß-Tetralon-pyrrolidin-enamin wurden unter Rühren zu einer frisch hergestellten Lösung von 55 ml Acrolein in 1 1 Methylenchlorid bei -55 bis -6O0C zugegeben· Mach 30 min langem Rühren bei -6O0O wurde die Temperatur der Lösung auf -12° + 20C innerhalb von 30 min erhöht. Nach 30 min wurde die Reaktionstemperatur innerhalb weiterer 30 min (Gesamtreaktionszeit 2 h) auf -50G erhöht und 100 ml Wasser zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 3 x 250 ml 1 η-Salzsäure und 2 χ 250 ml Wasser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen und getrocknet* Die getrockneten Auszüge wurden eingeengt, mit Äther gelöscht und das rohe Produkt (76 g) aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 54 g 4-exo-Hydroxy-benzo(b)-bicyclo £~3»3.1_Jnonen-11»on, Pp. 149-1520C.
C· Benzo(b)-bicyclo /""3* 3« 1 7nona-3»i3a(1Oa)-dien-11-on
Eine Lösung von 100 g B, 4-exo- und 4-endo-Hydroxy-benzo(b)-bicyclo-/~3,3,1_7nonan-11-on in 250 ml Pyridin wurde unter Rühren auf 5 1 20C abgekühlt und 78 ml Methansulfonylchlorid zugetropft, wobei die Temperatur unter 1O0C gehalten wurde. Es wurde weitere 30 min bei 5 bis 1O0C gerührt und das Reaktionsgemisch ungefähr 72 h bei dieser Temperatur stehengelassen. Das Gemisch wurde auf 8 1 Eis gegossen und 18 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Eiltrat wurde abfiltriert und in 500 ml Methylenchlorid gelöst. Mach Abtrennen des überschüssigen Wassers wurde die Lösung getrocknet und zur Trockne eingedampft (140 g)· Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther erhielt man 120 g des Mesylats als Prismen, Pp. 106-1070C.
- 13 -
509843/0959
25U673
- 13 - 1A-46 345
120 g des oben, angegebenen Meylats v/urden in 350 ml Collidin gelöst und das Gemisclidestill:ieriis die Temperatur 165 bis 1700C erreichte. Es wurde weitere 5 h unter Rückfluß erhitzt und die Lösung nach dem Abkühlen in ein Gemisch von 5 1 Eis und 300 ml 5 η-Salzsäure gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und in 250 ml Äther gelöst. Die Lösung wurde bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhielt Benzo(b)bicyclo— /~3,3,1_7nona-3,6a(1Oa)-dien-11-on, Kp. 144Ö/2 mm Hg.
Benzo(b)bicyclo /""3,3,1 7nona-3»6a(10a)-dien-11-on (Tosyloxy-Verfahren]
175 g Toluol-sulfonyl-chlorid wurden in einzelnen Anteilen unter Rühren zu einer Lösung von 150 g B, 4-exo- und 4-endo-Hydroxy-benzo(b)bicyclo /~*3,3,1_J7"m)na--3,6a( 10a)dien-11-on in 300 ml trockenem Pyridin bei 5 * 2°0 zugetropft. Nach 30 min ließ man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und die Reaktion weitere 3 Tage ablaufen. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, das Produkt abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, mit 1 η-Salzsäure und V/asser bis zu einem pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft (260 g). Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Äther ergab eine Probe des reinen Tosylats einen Schmelzpunkt von 150 bis 1510O. 260 g Lithiumcarbonat und 55 g Lithiumbromid wurden zu einer Lösung von 260 g des Tosylats in 2,5 1 Dimethylacetamid gegeben und das Gemisch langsam innerhalb von 2 h destilliert, wobei ungefähr 2 1 Destillat aufgefangen wurden. Nach dem Abkühlen wurde der Rückstand in Eis gegossen und über Nachtstehengelassen. Der Feststoff wurde abfiltriert,mit Äther rerrührt und der anorganische Rückstand abfiltriert. Das FiI-trat wurde mit Wasser auf einen pH-Wert von 7 gewaschen, getrocknet und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Man erhielt 105 g Benzo(b)bicyclo /~3,3,1 _JTnona-3,6a(1Oa)-dien-11-on, Kp. 130-140°C/l mm Hg.
- 14 509843/0959
25" i"73
- 14 - 1A-46 ?45
Beispiel 1
11 -Formamido-benzo (b )bicyclo/J"3,3, i7-nona-3, 6a (10a) dien
Eine Lösung von 102 g Benzo(b)bicyclo/3,3,1_7-non-a-3,6a-(10a)-dien-11-on in einem Gemisch von 400 ml Formamid und 200 ml Ameisensäure wurde 1,5 h unter Rückfluß erhitzt und in ein Gemisch aus Eis und Kaiiumhydroxidlösung gegossen. Nachdem man das Gemisch hatte 18 h stehenlassen, wurde der Feststoff abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst, neutral gewaschen und chromatographiert. Man erhielt 22,5 g 11-syn-FormamidO-benzo(b)bicyclo-/3,3,i7n°na-3,6a(10a)-dien in Form von Nadeln, Fp. 182-183°C und 27,6 g 11-anti-Formamido-benzo(b)bicyclo//3,3,i7nona-3,6a-(10a)-dien, Fp. 173-178°C.
Beispiel 2
11-Amino-benzo(b)bicyclo£3,3,i7-nona-3,6a(10a)-dien.HCl
Eine Lösung von 6,0 g 11-syn-Formamido-benzo(b)bicyclo-/~3,3,1~7-nona-3,6a(10a)-dien in 60 ml Äthanol und 6 ml 10 m Kaliumhydroxidlösung wurde 4,5 h unter Rückfluß erhitzt, eingeengt und das Amin durch Zugabe von überschüssigem Wasser ausgefällt. Beim Extrahieren mit Äther erhielt man 6,5 g 11-syn-Amino-benzo(b)bicyclo/3,3,l7nona-3,6a-(10a)-dien als Öl, das in Äther gelöst und durch Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlprid umgewandelt wurde. Beim Umkristallisieren aus Methanol erhielt man 5,6 g reines 11-syn-Amino-benzo(b)-bicyclo/3,3,i7-nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. ^ 280°C, Auf die gleiche Weise wurde das H-anti-Amino-benzo(b)-bicyclo£3,3,1_7nona-3,6a(10a)-dien.HCl hergestellt (Sublimätionspunkt ungefähr 265°C) ausgehend von der entsprechend^ 11-anti-Formamidoverbindung.
Beispiel 5
8-Methoxy-11 -f oramido-benzo (b )bicyclo/j3,3, i"/nona-3, 6a (lOa)-dien
509843/0959
- 15 — ORiGIMAL INSPECTED
1A-46
Eine Lösung von 45 g 8-Methoxy-benzo(b)bicyclo/_~5,3,1_7nona~ 3,6a(10a)-dien-11-on in 90 ml Ameisensäure und 270 ml Formamid wurde 1 3/4 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und in ein Gemisch von Eis und 10 η KOH Lösung gegossen. Man erhielt ein Gemisch von 11-syn- und 11-anti-Formamido-8— methoxy-benzo (b)bicyclo/73,3,1_7nona-3, 6a (10a) -dien (43 g) (ungefähr 45:55).
Das Produkt wurde in Toluol gelöst, durch Aluminiumoxid filtriert und vorsichtig chromatographiert, wobei man eine Trennung der 11-Epimeren erhielt. Beim Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther der zusammengegebenen Fraktionen erhielt man 15 g 8-Methoxy-11-anti-formamido-benzo(b)·^ bicyclo/_3,3,1_7nona-3,6a(10a)-diene, Fp. 153-155° und 14,5 g 8-Methoxy-11-syn-formamido-benzo(b)bicyclö/j3,3,l7 nona-3,6a(10a)-diene, Fp. 125-126°C.
Beispiel 4
8-Chlor-11-formamido-benzo(b)bicyclo>/3,3,i7nona-3,6a(10a)· dien
33 g 8-Chlor-benzo(b)bicyclo/3,3,1J/nona-3,6a(10a)-dien-11-on wurden in einem Gemisch aus 198 ml 98 %iger Ameisensäure und 330 ml Formamid gelöst und die Lösung 3,5 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit 5 %iger wäßriger Natriumcarbonatlösung alkalisch gemacht. Das Gemisch wurde mit Methylendichlorid extrahiert und die Auszüge mit Wasser neutral gewaschen, über MgSO/ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhielt 37 g eines Gemisches von 11-anti- und 11-syn-Formamido-8-chlor-benzo(b)bicyclo/3,3,i7nona-3,6a(iOa)-dien als Öl.
Beispiel 5
11-Formamido-substituiertes Benzo(b)bicyclo/3,3,1~/nona-3,6a(1Oa)-dien
- 16 509843/0959
- 16 - 1A-
Ausgehend von der gewünschten Benzo(b)bicyclo/_3,3,17nona-3,6a(10a)-dien-11-on Verbindung, die am Phenylring mit einer 8-Brom-, 8-Hydroxy-, 9-Chlor-, 8,9-Dichlor-, 8,10-Dichlor-, 8-Methyl- bzw. 9-CF,-Gruppe substituiert war, wurden die folgenden 11-Formamido-Verbindungen auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise hergestellt:
8,1O-Dichlor-11-formamido-benzo(b)bicyclo/3,3,f/nona-3,6a-
(10a)-dien ,
8-Brom -11-formamido-benzo(b)bicyclo[3 r 3 rl]nona-3,6a(10a)-
dien ,
8-Hydroxy-ll-formamido-benzo(b)bicyclo[3. 3 ^1jnona-3,6a
(10a)-dien ,
9-Chlor -11-formamido-benzo(b)bicycloL3,37l]nona-3,6a
(10a)-dien ,
8,9- Dichlor -11-formamido-benzo(b)bicyclo[3 T 3 T1]nona-3,6a
(lOa)-dien ,
8-Methy1-11-formamido-benzo(b)bicyclo[3 r 3 71Jnona-3,6a(10a)-
dien und
9-T rifluor-methyl-11-formamido-benzo(b)bicyclo[3 r 3 T1Jnona-
3,6a(10a)-dien .
Beispiel 6
8-Chlor-11 -amino-benzo (b)bicyclo/_3,3, i/nona-3, 6a (1 Oa) -dien und das entsprechende N-Acetylderivat
37 g des Gemisches von 11-Formamidoverbindungen des Beispiels k wurden in 370 ml Äthanol gelöst und 37 ml 10 η wäßrige Kaliumhydroxidlösung zugegeben. Die Lösung wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, mit Wasser verdünnt und das rohe Produkt mit Hilfe von Äther isoliert. Das epimere Gemisch wurde mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt und die Hydrochloride chromatographiert und aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt 6,7 g
509843/0959
- 17 ORIGINAL INSPECTED
1A l(. „25U673
_ 17 _ 1A-46 345
8-Chlor-11 -anti-amino-benzo(b)bxcyclo/3,3, ]_7noaa-3>6a (lOa)dien-hydrochlorid, Fp. 235°C und 5,2 g 8-Chlor-11-syn-amino-benzo (b) bicyclo/3,3, Λ~/ηοη&-3, 6a (10a) dienhydrochlorid, Fp. 2500C zusammen mit 9,0 g eines Gemisches der Emiperen in der Mutterlauge.
Bei Umsetzung der 11-anti-Amino-Verbindung mit 1 Äquivalent Acetylchlorid erhielt man das entsprechende 8-Chlor-11-anti-acetylamino-benzo(b)bicyclo/"3,3,17nona-3,6a(1Oa)-dien.
Beispiel 7
Auf die in Beispiel 6 beschriebene Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8,9-Dichlor -11-syn-amino-benzo(b)bicycloL 3 t 3 71Jnona-3,6a
(10a)-dien .HCl,
8,9-Dichlor -11-anti-amino-benzo(b)bicycloL 3r 3 r1jnona-3,6a(10a)-dien .HCl,
9-Trifluor-methyl-11-syn-amino-benzo(b)bicycloL 3 f 3 7 1Jnona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Brom -11-anti-amino-benzo(b)bicyclo[3r 3T1Jnona-3,6a(10a)-
dien .HCl,
9-C.hlor -11-syn-amino-benzo (b) bicycloL 3 r 3 T1Jnona-3, 6a (10a) -
dien ..HCl,
9-C.hlor -11-anti-amino-benzo(b)bicycloL 3,3 T1]nona-3,6a(10a)-
dien .HCl,
8-Methyl-ll-anti-amino-benzo(b)bicycloL 3 r 3,1jnona-3,6a(10a)-
dien ..HCl,
8-Methyl-ll-syn-amino-benzo(b)bicycloL 3 r 3 r1Jnona-3,6a(10a)-
dien . .HCl,
8-Hydroxy-ll-syn-amino-benzo(b)bicyclo13T 3,1Jnona-3,6a(ICa)-dien ..HCl,
509843/0959 - 18 -
1Λ-46
8-Hydroxy-ll-anti-amino-benzyl(b)bicycloL 3 - 3 ^1 jnona-3,6a
(10a)-dien· ..HCl,
8,9-Dimethoxy-ll-anti-amino-benzo(b)bicycloL 3f 3,1Jnona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-C hlor· .-9-trifluor >methyl-ll-anti-amino-benzo (b) bicyclo
L3, 3j. 1 jnona-3, 6a (10a) -dien·;·,
8-Chlor -9-trifluor methyl-ll-syn-amino-benzo(b)bicyclo
i_3r3Tl]nona-3,6a(10a)-dien . ,
8-Nitro-9-trifluor methyl-ll-amino-benzo(b)bicyclo
l_3f 3. 1 jnona-3 , 6a(10a) -dien ,
8,10-vDichlorv -11-anti-amino-benzoCb)bicyclo
f3 j 3 r 1 Jnona-3 , 6a (10a) -dienv.. HCl.
Beispiel 8
11-Methylamino-benzo(b)bicyclo/3,3,17nona-3,6a(1Oa)-dien
Eine Suspension von 9,24 -g Lithiumaluminiumhydrid in 210 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde vorsichtig zu einer Lösung von 35,0 g 11-syn-Formamido-benzo(b)bicyclo i/~3,3,iVnona-3,6a(10a)-dien in 25 ml Dioxan zugetropft und das entstehende Gemisch 5 h bei Raumtemperatur., gerührt. Nach Zugabe von 10 ml Wasser, 9 ml 4 η Natriumhydroxid und 25 ml Wasser wurden die anorganischen Feststoffe abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, mit Wasser verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 35 g rohes 11-syn-Methylamino-benzo(b)bicyclo/73,3,i7nona-3,6a(10a)-dien als Öl. Die ölige Substanz wurde dann über eine Silicagelsäule chromatographiert. Bei Zugabe einer gesättigten HCl-Lösung in Äther zu einer Ätherlösung des chromatographierten Produktes erhielt man einen Niederschlag von 11-syn-Methylamino-benzo ·— (b)bicyclo/J"3,3,1/nona-3, 6a(10a)-dien-hydrochlorid, das
509843/0959 - 19 -
ORfGiWAL
durch wiederholte Kristallisation aus Methanol/Äther weiter gereinigt wurde, Fp. > 260°C.
Auf die gleiche Weise erhielt man das 11-anti-Methylaminos.alz (HCl), Sublimationspunkt 2700C, ausgehend von 11-anti-Formamido-benzo (b)bicyclo/73,3,1_7nona-3, 6a (10a) -dien.
Das gleiche Produkt wurde erhalten bei Verwendung von Natriumcyanoborhydrid anstelle von LiAlH,.
Beispiel 9
11-Dimethylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3,l7nona-3,6a(iOa)-dien.HCl
A. Eine Lösung von 6,0 g 11-syn-Methylamino-benzo(b)bicyclo-/73,3,i7nona-3,6a(10a)-dien in einem Gemisch von 7,0 ml Ameisensäure und 6,5 ml Formalin wurde 1 h auf 90 bis 1000C erhitzt, mit Wasser und einem geringen Überschuß Kaliumhydroxidlösung verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 6,0 g 11-syn-Dimethylamino-benzo__ (b)bicyclo/^~3,3,1_7nona-3,6a(iOa)-dien als Öl.
Beim Behandeln mit Chlorwasserstoff in Äther und Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man 4,8 g 11-syn-Dimethylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3,17nona-3,6a (10a)dien-hydrochlorid, Fp. >- 23O0C.
Auf die gleiche Weise wurde die entsprechende 11-anti-Dimethylaminoverbindung als HCl Salz erhalten, Fp. 2550C (Subl.).
B. Ein Gemisch dieser 11-syn- und 11-anti-Dimethylamino-Verbindungen wurde erhalten durch Umsetzung von Benzo(b)— bicyclo/3,3,1_7nona-3,6a(1 Oa)-dien-11-on mit Ameisensäure und Dimethylformamid (anstelle von Formamid) auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise. Das Gemisch wurde Chromatographie rt, um die getrennten Isomeren als ölige Verbindungen zu erhalten. Die Behandlung mit HCl ergab die einzelnen HCl-Salze. " ■
509843/0959
- 20 -
1A-46 ife1 4 6 - 20 -
Beispiel 10
11 -syn-Dimethylamino-benzo (b) bicyclo/73,3,17nona-3, 6a(1Oa)-dien-HCl und Trennung der optischen Enantiomere
Eine Lösung von 2,1 g 11-syn-Amino-benzo(b)bicyclO//73,3,l7— nona-3,6a(10a)-dien in einem Gemisch von 2,4 ml Ameisensäure und 1,7 ml Formalin wurde 1 h auf 90 bis 1000C erwärmt, mit Wasser und einem geringen Überschuß Kaliumhydroxidlösung verdünnt und das Produkt in Äther extrahiert. Man erhielt 2,1 g 11-syn-Dimethylamino-benzo(b)bicyclo «- /~3j3,27*iona-3,6a(10a)-dien als Öl.
Beim Behandeln mit Chlorwasserstoff und Umkristallisieren des Produktes aus Methanol/Äther erhielt man 1,6 g 11-syn-Dimethylamino-benzo(b)bicyclo£~3,3,i/nona-3,6a(1Oa)-dienhydrochlorid, Fp. =* 2300C.
Das racemische Gemisch (freie Base), das wie oben erhalten worden war, wurde auf übliche Weise mit Hilfe von L-Weinsäure bzw. D-Weinsäure aufgetrennt, wobei man die (-) und (+) Form von 11-syn-Dimethylamino-benzo(b)bicyclo//_"3,3,1_7-nona-3,6a(10a)-dien erhielt. Die optischen Enantiomere wurden in ihre HCl-Salze umgewandelt, um kristalline Verbindungen zu erhalten.
Beispiel 11
8-Methoxy-11-methylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3, f/nona-3 1 6a (10a)-dien-HCl
5,0 g 8-Methoxy-11-syn-formamido-benzo(b)bicyclo/f3,3,1/_ nona-3,6a(10a)-dien, das entsprechend Beispiel 3 erhalten worden war, wurden mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel 8 beschrieben, reduziert. Man erhielt 4,5 g 8-Methoxy-11 -syn-me thylamino-benzo (b) bicyclo/73,3,1,7nona-3, 6a (10a) -dien, das mit Hilfe einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther in das Hydrochlorid umgewandelt wurde (4,2 g) Fp. 250 bis 252°C.
- 21 509843/0959
ORIGINAL fNSPECTED
25U673
_ 21„ 14-46 345
Auf die gleiche,Weise wurde die 11-anti-Methylamino-Verbindung als HCl-SaIz hergestellt, Fp. 260°C.
Beispiel 12
8-Methoxy-11 -amino-benzo (b )bicyclo/3,3,1 Jnona.,3,6a(1Oa)-dien-HCl
4,0 g 8-Methoxy-11-syn-formamido-benzo(b)bicyclo/73,3,l7-nona-3,6a(10a)-dien vrurden mit Kaliumhydroxidlösung wie in Beispiel 2 beschrieben hydrolysiert und die Base, mit Chlorwasserstoff in Äther behandelt. Man erhielt 3,0 g 8-Methoxy-11 -syn-amino-benzo (b )bicycloi/73,3, i7nona-3, 6a — (lOa)-dien-hydrochlorid, Fp. 255-2640C.
Auf die gleiche Weise wurde die entsprechende anti-Amino-Verbindung hergestellt (Fp. des HCl-Salzes 240°C) aus der 8-Methoxy-11-anti-formamidö-Verbindung.
Beispiel 13
8-Methoxy-11-dimethylamino-benzo(b)bicyclo/j3,3, j~/non&- 3,6a(10a)-dien-HCl
2,0 g 8-Methoxy-11-syn-amino-benzo(b)bicyclo/_"3,3,1_7nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid wurden mit Natriumhydroxidlösung behandelt und das freie Amin isoliert und mit Ameisensäure und Formaldehyd wie in Beispiel 10 beschrieben behandelt. Bei Behandlung des isolierten Produktes mit gesättigtem Chlorwasserstoff in Äther erhielt man 1,7 g 8-Methoxy-11-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyclo— /73,3,1_7nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid, Fp. > 205°C(Zers.)
Auf die gleiche Weise wurde die 11-anti-Dimethylamino-Verbindung als Hydrochlorid hergestellt, Fp. 260 bis 2610C.
Beispiel 14
8-Chlor-11 -methylamino-benzo (b )~οϊο3>ό1ο/~3 ,3,1_7nona-3, 6a (10a)-dien-HCl
509843/0959 _22_
ZC7, -22™ 1A-46 345
Eine Lösung von 3,5 g 8-Chlor-H-syn- und 1'i-airti-Formamidobenzo(b}bic3-clo/~3,3,1_7nona-3,6a(10a)-dien in Dioxan wurde mit Lithiumaluminiumhydrid wie in Beispiel -8 beschrieben behandelt und die Epimere durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride getrennt. Man erhielt 1,1 g . 8-Chlor-11-syn-inethylamino-benzo(b)bicyclo/]"3,3,i7nona-3,6a(iOa)-dien-hydrochlorid, Fp. 2'250C und 1,0 g 8-Chlor-11 -anti-methylamino-benzo (b) bicyclo/_~3,3,17nona-3, 6a (10a ) dien-hydrochloridjFp. 2200C.
Bei Umsetzung dieser Verbindungen mit einem Acylhalogenid, nämlich Acetylchlorid, Benzoylchlorid, p-Chlorbenzoylchlorid 1OZMi. Phenylpropionylchlorid erhielt man die entsprechende N-Acetyl-, N-Benzoyl-, N-p-Chlorbenzoyl- bzw. N-Phenylpropionylverbindung.
Beispiel 15
8-Chlor-11 -dimethylamino-benzo (b )bicyclo£*3,3, iJ7nona-3, 6a (10a)-dien und Salze
Eine Lösung von 0,5 g 8-Chlor-11-syn-methylamino-benzo(b)· bicyclo/~3,3,1_7n°na~3,6a(i0a)-dien-hydrochlorid wurde mit Alkali behandelt und die freäe Base umgesetzt mit Ameisensäure und Formaldehyd wie in Beispiel 9 beschrieben. Bei Behandlung der freien Base mit Chlorwasserstoff erhielt man 0,4 g 8-Chlor-11-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyclo — /_"3,3,1_7nona-3,6a(iOa)-dien-hydrochlorid, Fp. 2000C. Bei Behandlung der freien Base mit Maleinsäure erhielt man das 'Maleat.
Auf die gleiche Weise wurde die anti-Dimethylamino-Verbindung hergestellt, Fp. des HCl-Salzes 193 bis 198°C, aus gehend von der entsprechenden 8-Chlor-H-anti-methylamino-Verbindung.
- 23 -
509 8 4 3/0959
ο, 1Α-46 345
25U673 3
Beispiel 16
In analoger Weise wie in den Beispielen 8, 9 und 10 beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8,9-D ichlor -11-syn-methylamino-benzo(b)bicyclo[3f 3 1 1]nona-
3,6a(10a)-dien..HCl,
8,9-Dichlor -11-anti-methylamino-benzo (b) bicycloL 3,. 3Λ1 j
nona-3,6a(10a)-dien .HCl,
8,9-Dichlor -11-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3p 3,1j
nona-3,6a(10a)-die^ .HCl,
8-Brom ~ll-anti-methylamino-benzo(b)bicycloL3.3-ljnona-
3,6a(10a)-dien ..HCl,
8-Methyl-ll-anti-methylamino-benzo(b)bicycloL 3.3Tl]nona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Methyl-ll-syn-methylamino-benzo(b)bicyclOL373.1jnona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Methyl-ll-anti-dimethylamino-benzo (b) bicycloi. 3r 3T 1 jnona-
3, 6a (10a)-dien ..HCl,
B-Methyl-ll-syn-diinethylamino-benzo (b) bicycloL3r 3r 1 jnona-
3,6a(10a)-dien,.HCl,
8, 9-Diitiethoxy-ll-anti-methylamino-benzo(b) bicycloL 3 T 3 r 1 j
nona-3,6a(10a)-dicn ;.HC1,
9-Chlor ■-11-anti-dimethylarnino-benzo(b)bicycloL3,3r 1 Jnona-
3,6a(10a)-dien -.HCl,
9-Chlor.,-ll-syn-aimethylarnino-benzo (b)bicycloL3r 3^ 1 jnona-
3 , 6a (10a) -dien·.;. HCl,
8-Chlor — 9—CF_-ll-anti-dimethylamino~benzo(b)bicycloi_3 j 3,.Ij
nona-3,6a(10a)-dien »
S-Chlor< -9-CF3-ll-syn-dimothylamino-benzo(b)bicycloL3 7 371 j
nona-3, 6a (10a) -dien, ·.,
8-Nitro-9-CF3-ll-dimethylamino-benzo(b) bicycloL 3r 3^,1]
509843/0959 -24-
1A-46 345 - 24 -
25U673
nona-3,6a(10a)-dien ,
8,10-DLchlor -ll-anti-methylamino-benzo(b)bicyclo[3r3.1] nona-3,6a(10a)-dien .HCl.
Beispiel 17
8-Methoxy-11 -pyrrolidino-benzo (b )bicyclo//_3,3, f/nona-3, 6a (10a)-dien-HCl
10"· g 8-Methoxy-benzo(b)bicyclo£"3,3,l7nona-3,6a(10a)-d.ien-11-on wurden mit 20 ml Ameisensäure und 40 ml Pyrrolidin auf analoge Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, behandelt. Das rohe Produkt wurde über Silicagel chromatographiert und die einzelnen Fraktionen mit gesättigter HCl in Äther behandelt. Man erhielt 3,5 g 8-Methoxy-11-anti-pyrrolidino-benzo (b) bicyclo/j3,3,i/nona-3, 6a (10a) dien-HCl, Pp. => 205°C (Zers.) und 1,2 g der entsprechenden 11-syn-Pyrrolidino-Verbindung, Fp. ^=* 195°C (Zers).
Bei Verwendung anderer Amine anstelle von Pyrrolidin wurden die folgenden "Verbindungen auf ähnliche Weise hergestellt:
8-Methoxy-ll-syn-piperidino-benzo (b) bicycloi"3 T 3.1 ] nona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Methoxy-ll-anti-piperidino-benzo(b)bicycloL3t3.1jnona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Miethoxy-ll-syn-morpholino-benzo(b)bicycloL 3 1 3.1 jnona-3-, 6a(10a)-dien-. .HCl,
8-Methoxy-ll-anti-morpholino-benzo(b)bicycloL 2>r 3 71 Jnona-3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Miethoxy-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicycloL 3.3.1] — nona-3,6a(10a)-dien '.maleat Und HCl Salz,
8-Methoxy-ll-syn-methylamino-benzo(b)bicycloL 3 T3r1 jnona-3,6a(10a)-dien ..HCl1
509843/0959 -25-
1A-45 345
25: £673 "2^-
8-Methoxy-ll-phenyläthylamino-benzo(b)bicyclo[3 j 3.1Jnona 3,6a(10a)-dien . ( Öl).
Beispiel 16
/u^ analoge Weise wie in Beispiel 17 für die Herstellung von 6-Kethoxy-substituierten Benzobicyclononenen beschrieben, wurden verschiedene unsubstituierte Benzobicyclononene hergestellt durch Umsetzung von 10 g Benzo(b)bicyclo■ /_~3,3,iynona-3,6a(10a)-dien-11-on mit Ameisensäure und dem entsprechenden Amin der Formel III. Das Gemisch der syn- und anti-Amino-Verbindung, das so erhalten worden war, wurde gegebenenfalls über Kieselsäure chromatographiert und die einzelnen Fraktionen mit einer gesättigten Lösung einer organischen oder anorganischen Säure in Äther oder Alkohol behandelt.
Auf diese Weise erhielt man die folgenden Verbindungen: 11-syn-Dimethylamino-benzo(b)bicycloL 3,3 ?1jnona-3,6a(10a)-
dien .HCl,
ll-anti-Diinethylamino-benzo(b)bicyclOL 3,3 T1 jnona-3, 6a(1Oa)-
dien .HCl,
11-syn-Methylamino-benzo (b)bicycloi.3r 3y 1 jnona-3 , 6a(ICa)-
dien>..HCl,
11-anti-Methylamino-benzo(b)bicyclOL 3f 3?1jnona-3,6a(1Oa)-
dien ..HCl,
11-anti-p-Hydroxy-phenyläthylamino-benzo(b)bicycloL 3f 3 ^1j
nona-3,6a(10a)-dien ..HCl,
11-syn-p-Kethoxyphenyläthylamino-benzo(b)bicycloL 3 f 3 1 1]
nona-3 , Ga(IOa)-dien* .HCl,
11-anti-N-p-Kethoxyphenyläthyl-N -methylamino-benzo(b)bi-
cyclOL 3 r 3r 1 jnona-3,6a(10a)-dien· j .HCl, 11-Phenyläthylamino-benzo(b)bicycloL3Γ3,1jnona-3,6a(10a)-
509843/0959
- 26 -
1A-46 345 - 26 -
25H673
dien ( Öl) ,
ll-Benzylamino-benzo(b)bicyclo[3i,3;,.l]nona-3,6a(10a)-dienl,,,.
Beispiel 19
Auf analoge Weise wie in Beispiel 17 beschrieben, wurden verschiedene substituierte Benzo(b)bicyclo/7 3,3,j7*iona-3,6a(10a)-dien-11-on-Derivate in die folgenden Verbindungen umgewandelt mit Hilfe von Ameisensäure und einem Amin als Reagenz:
8-Chlor —11—syn-methylamino-benzo(b)bicyclo[3 ? 3 r1Jnona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Chlor -11-anti-methylamino-benzo(b)bicyclo[3r3?l]nona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Chlor..-ll-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3;. 3rl jnona-
3,6a(10a)-dien ..HCl,
8-Chlpr —11-anti-dime thy lamino-benzo (b) bicycloj. 3 r 3 r l]nona
3,6a(10a)-dien,.HCl,
8-Hydroxy-ll-syn-dimethylamino-benzo (b) bicycloi_ 3 r 3 T1 jnona
3,6a(10a)-dien .HCl,
8,9-Dihydroxy-l1-syn-dimethylamino-benzo(b)bicycloL3;371 j
nona—3,6a(10a)—dien..HCl,
8,9-Dimethoxy-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicycloL 3r 3.1 j
nona—3,6a(10a)-dien .HCl,
8, 9-Dichlor -11-syn-dime thy lamino-benzo (b)bicycloi, 3 T 3 T1 j
nona-3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Brom ϊ—11-anti-methylamino-benzo(b)bicycloL 3r 3r 1Jnona-
3,6a(10a)-diem..HCl,
9-Trifluoromethyl-11-dimethylamino-benzo(b)bicyclo^ 3 T 3^1 j nona-3 , 6a (10a) -dien·;,
509843/0959
1A-46 345
25H673 " 2? "
8,10-DLchlor -ll-dimethylamino-benzo(b)bicycloL3^3,1Jnona-3, 6a(-1Oa)-dien ,
8-chlor -ll-anti-äthylamino-benzo(b)bicycloL3r3,lJnona-3, 6a (10a)-dien ..HCl,
8-Chlor -ll-anti-isopropylamino-benzo(b)bicyclo[3r3rl] nona-3,6a(10a)-dien -.HCl,
nona-3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Chlor -ll-anti-pyrrolidino-benzotbJbicycloi.Sj.SjlJnona-3,6a(10a)-dien ,.HCl.
Beispiel 20
11-Amino-benzo(b)bicyclo/j3,3,i/nona-3,6a(1Oa)-dien-HCl
Ein Gemisch aus 0,6 g Benzo(b)-bicyclo/_"3,3,l7nona-3,6a-1-11-on, 1,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid, 18 ml
und 6 ml Äthanol wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt. Die ölige Phase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt und zweimal mit Wasser gewaschen.
Die ölige Substanz (das Oxim) wurde" dann in Isopropanol gelöst und anschließend vorsichtig und in einzelnen Anteilen 2 g Natrium zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt bis das Natrium vollständig gelöst war und dann 1 weitere Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde in 300 ml Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden gesammelt und getrocknet und der Äther abgedampft, wobei man eine ölige Substanz erhielt, bestehend aus einem Gemisch der syn- und anti-Amino-Verbindung. Die ölige Substanz wurde durch Destillation im Vakuum weiter gereinigt.
509843/0959
- 28 -
1A-46 345
25U673 - 28 -
Das erhaltene gereinigte Öl wurde in Äther gelöst und mit gesättigter HCl in Äther behandelt, wobei man einen Niederschlag erhielt, der abfiltriert wurde. Das erhaltene HCl-SaIz wurde durch vorsichtige fraktioniere Kristallisation abgetrennt, wobei man die HCl-Salze der 11-anti- und 11-syn-Amino-diastereo-isomeren in reinem Zustand erhielt, Fp. 2650C (Subl,) bzw. ^, 2800C.
Auf die. gleiche Weise wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben, wurde die erhaltene 11-Amino-Verbindung alkyliert, wobei man die entsprechenden 11-Methylamino- und 11-Dimethylamino-Verbindungen erhielt.
Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
8-j^thoxy-ll-syn-amino-benzo(b)bicycloL 3 τ 3 11 jnona-3,6a(10a)·
dien .HCl,
8-ifethoxy-ll-anti-amino-benzo(b)bicycloL 3 r 3 r1Jnona-3,6a
(10a)-dien .HCl,
8-C.hlor -11-syn-amino-benzo (b) bicyclo[ 3r 3 r 1 ]nona-3 , 6a (10a) -
dien .HCl,
8-Chlor '-ll-anti-amino-benzoibibicycloLS,3.1Jnona-3,6a(10a)-
dien .HCl,
8,9-Dimethoxy-ll-syn-amino-benzo(b)bicycloL 3 T 3,1Jnona-3,6a (10a)-dien .HCl,
8,9-D imebhoxy-ll-anti-amino-bcnzo(b)bicyclOL 3 r 3 T 1jnona-
3,6a(10a)-dien. .HCl,
8-Methyi-ll-syn-amino-benzo(b)bicycloL3 f3.1Jnona-3,6a(10a)-
dien.-.HCl,
8-i"iethyl-ll-anti-amino-benzo (b) bicycloL 3 T 3 y 1 jnona-3 , 6a (10a) dien .-.HCl.
- 29 -
509843/0959
_ 29 - 1A"46 345
25U673
Beispiel 21
11 -Dimethylamine-benzo (b) -bicyclo/]~3,3,17nona-3, 6a(1Oa)-dien-HCl
Eine Suspension von LiAlH/ in trockenem Äther wurde vorsichtig zu einer Lösung von Benzo(b)bicyclo^"3,3,1_7nona-3,6a(10a)-dien-11-on in Äther/THF (7:3) zugetropft. Das Gemisch wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt, anschließend Wasser zugegeben und das Gemisch zur Entfernung anorganischer Feststoffe filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft und der ölige Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt ein rohes Gemisch der beiden Diastereoisomeren von 11-Hydroxy-benzo(b)bicyclOy/_~3,3,1_7-nona-3,6a(i0a)-dien.
4 g dieses rohen Gemisches wurden in trockenem Pyridin gelöst. Die Lösung wurde auf Eis gekühlt und 5 g Tosylchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde 24 h gerührt und dann in 400 ml Wasser gegeben. Das wäßrige Gemisch wurde in Äther extrahiert und die Ätherfraktionen mit Wasser, 2 η HCl und dann bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen. Die Ätherlösung wurde getrocknet und eingedampft, wobei man ein öliges rohes Gemisch der Diastereoisomeren von 11-Tosyloxy-benzo(b)bicyclo/73,3,17nona-3,6a(1Oa)-dien erhielt.
Der erhaltene ölige Rückstand wurde in 50 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und 15 ml Dimethylamin zugegeben. Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad in einer geschlossenen Ampulle 2 h erhitzt, dann abgekühlt, in 300 ml Wasser gewaschen und in Äther extrahiert. Die Ätherauszüge wurden gewaschen , getrocknet und dann mit einer gesättigten HCl-Lösung in Äther behandelt. Die erhaltenen Hydrochloride wurden über Silicagel chromatographiert und dann vorsichtig aus Methanol fraktioniert kristallisiert. Man erhielt: 11-syn-Dimethyl-amino-benzo(b)bicyclo/j3,3,l7nona' 3r 6a(10a)-dien-HCl, Fp. -> 2300C und 11-anti-Dimethylaminobenzo(b)bicyclo/73,3,l7nona-3,6a(iOa)-dien-HCl, Fp. 255-259°C (Subl.).
509843/0959 -30-
- 30 Auf die gleiche Weise wurden hergestellt:
8-Methoxy-ll-anti-pyrrolidino-benzo(b)bicyclo[3 1 3.1Jnona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
S-Methoxy-ll-anti-morpholinc—-benzo (b) bicycloi. 3 f 3 r 1 jnona-
3,6a(10a)-dien .HCl,
8-Ch.lor /-ll-anti-pyrrolidino-benzoibJbicycloi.S.Syljnona-
3, 6a(10a)-dien ..HCl,
8-Methyl-ll-anti-dimethylamino-benzo(b)bicyclo[3;3 r1Jnona-
3,6a(10a)-dien .HCl.
Beispiel 22
11-syn-N-Cyclopropylmethylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3, l7nona~ 3,6a(i0a)-dien-HCl
6,85 g 11-syn-Amino-benzo(b)bicyclo/73)3,l7noJ:ia-3,6a(10a)-dien in 35 ml Toluol wurden mit 7,8 g Natriumbicarbonat und anschließend einer Lösung von 4,0 g Cyclopropancarbonsäurechlorid in 35 ml Toluol behandelt und das Gemisch 6 h gerührt, anschließend in Wasser gegossen, 1 h stehengelassen und das Produkt mit Hilfe von Methylenchlorid isoliert. Man erhielt 7,2 g H-syn-Cyclopropan-carboxamido-benzo(b)- bicyclo/73,3,\l nona-3,6a(10a)-dien.
Eine Suspension von 1,6 g LiAlH^ in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran v/urde unter Rühren zu einer Lösung von 7,2 g des oben angegebenen Produktes in 60 ml warmem Tetrahydrofuran zugetropft und das Reaktionsgemisch 20 h gerührt, dann abgekühlt, 6 ml Wasser, 6 ml 4n-Natriumhydroxidlösung und 18 ml Wasser zugegeben. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat mit Wasser verdünnt und das Produkt durch Extrahieren mit Äther isoliert. Der Äther wurde abgedampft und der Rückstand gelöst und über Kieselsäure chromatographiert.
— 31 —
509843/0959
31 1A"45 345
25U673
Bei Behandlung des Rückstandes nach Enxfernung dos Lösungsmittels mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Äther erhielt man 11-syn-N-Cyclopropylmethylamino-benzo(t))bicyclo/73,3,i7nona-3,6a(10a)-dien-HCl, Fp.> 230°C.
Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
8-Cnlor -ll-anti-N-cyclopropylmethylannino-benzo(b)bicyclo-
[3f3?l]nona-3,6a(10a)-dien .HCl, 8-Onlor -ll-anti-N-äthylamino-benzo(b)bicycloL3r3.1Jnona-3,6a(10a)-dien hydrochlorid .,
8-M,ethoxy-ll-syn-:J-cyclopropylmethylamino~benzo(b)bicyclo-
L 3 r 3 T 1 jnona-3 , 6a (10a) -dien .·. KCl, ll-syn-N-p-M.ethoxyphenäthylamino-benzoCb) bicycloL 3^. 3.1 j-
nona-3 , 6a (10a)-dien... HCl,
11—anti—N-p-iiydroxyphenä thylamino-benzo (b) bicycloL 3 1 3 f 1 j —
nona-3,6a(10a)-dien .HCl,
8- folor -ll-anti-N-p-methoxyphenäthylamino-benzoibibicyclo-1.3^3^1 j nona-3, 6a (10a)-dien ..HCl.
Ausgehend von dem entsprechenden 11-Methylamino-Derivat wurden die folgenden Verbindungen auf ähnliche Weise hergestellt:
11-anti-N-C.yclopropylmethyl-N-mG thylamino-benzo (b)bicyclo.-.
L3,3;1jnona-3,6a(10a)-dien- hydrochlorid ., 11-syn-N—Cyclopropylmethyl-N-methylamino-benzo(b)bicyclo [3/k3rljnona-3,6a(10a)-dien r-citrati-und das entsprechende
HCl-SaIz.,
ll-anti-N-p-i'lethoxyphenäthyl-N-methylamino-benzo(b) bicyclo [3,3r 1 ]nona-3,.6a(10a)-dien ..HCl,
509843/0959
1A-46 345
25U673 - 32 -
ll-anti-N-p-Hydroxyphenäthyl-N-methylamino-benzoCbibicyclo
[ 3 r 3 T 1Jnona-3 , 6a (10a) -dien...HCl, 11-syn-N-p-Chlor-phen äthyl-N-methylamino-benzo(b)bicyclo
L 3„3 r 1]nona-3,6a(10a)-dien .HCl, ll-anti-N-p^lilor-phen^äthyl-N-methylamino-benzoibibicyclo
[ 3„ If 1Jnona-3, 6a (10a) -dien, .HCl.
Beispiel 23
11-syn-N-p-Hydroxyphen ethyl-N-methylamino-benzo(b)bicyclo-/3,3,i7nona-3,6a(10a)-dien-HCl
4,12 g 11 -syn-N-p-Methoxyphenäthyl-N-m.ethylamino-benzo (b) — bicyclo/3,3,i7nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid wurden zu 25 g geschmolzenem Pyridinhydrochlorid bei 170 bis 2100C zugegeben undcäs Gemisch 30 min gerührt. Die Lösung wurde abgekühlt, 25 ml Wasser zugegeben und anschließend 1,1 g festes Natriumbicarbonat. Der ausfallende Feststoff wurde abfiltriert, mit etwas Wasser gewaschen und aus Methanol/ Äther umkristallisiert. Man erhielt 2,41 g 11-syn-N-p-Hydroxyphene;thyl-N-methylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3,17nona-3,6a(10a)-dien-hydrochlorid9 Fp. 260-2660C.
Beispiel 24
8-Hydroxy-11 -syn-dimethylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3, l?nona-3,6a(10a)-dien-HCl
11 g 8-Methoxy-11-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyclo/~3,3,i7— nona-3,6a(1Oa)-dien-Hydrochlorid wurden mit 87 g geschmolzenem Pyridinhydrochlorid auf 170 bis 2200C 15 min unter Stickstoff erhitzt und das Gemisch anschließend abgekühlt und Wasser zugegeben. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von festem Natriumbicarbonat auf 12 eingestellt und das Produkt mit Hilfe von Methyichlorid isoliert und mit einer gesättigten Lösung von Chlorwasserstoff in Methylenchlorid behandelt. Man erhielt 8-Hydroxy-11-syn-dimethylamino-benzo(b)bicyclO'-/73,3,i7nona-3,6a(10a)-dien-HCl, Fp.> 2400C.
509843/0959 -33-
1A-45 345
25U673 " 33 -
Die folgenden Verbindungen vnirden auf ähnliche Weise hergestellt:
8-H ydroxy-11-syn-amino-benzo (b) bicycloL 3.3. l]nona-3, 6a-*
(10a) -dien - hydrochloric? ,
S-Hydroxy-ll-anti-amino-benzoCbibicycloi. 3.3. lJnona-3, 6a —■ (10a)-dien" hydrochlorid .
Patentansprüche;
509843/0959

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    Benzo(b)bicyclo 2f"393?1_J7tioaa-3,6a(10a)dierie der allgemeitieti Formel
    in der R^ und R2 jeweils ein. Wasserst off atom, eine Alkyl- oder Alkeaylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder Acylgruppe bedeuten oder R^ und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen 5-oder 6-gliedrigen Ring und X und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxygruppe, Alkyl-, (1-6 C), Alkoxy-, (1-6 O1^, ITitro-, Trifluormethyl- oder Acyloxygruppe bedeuten und deren Salze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R.J und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten.
  3. 3· Verbindungen nach Anspruch 1, net durch die Formel
    gekennzeich
    509843/0959
    1A-4S 345
    in der R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und Hai ein Chlor- oder Bromatom und η 1 oder 2 bedeuten·
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man die Oxogruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
    II
    in der X und Ύ die oben angegebene Bedeutung haben, umwandelt in eine Gruppe der Formel _N^Rl *\ , in der R1 und R0
    .. Rr: >
    die oben angegebene Bedeutung haben ,.nach an sich bekannten Verfahren.
  5. 5· Verfahren nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet , daß man die Verbindung der Formel II umsetzt mit Formamid, N-Alky!formamid, Ν,ΪΤ-Dialkylformamid oder einem Amin der allgemeinen Formel III
    HN
    in der R1 und R2 · die für R1 und R2 angegebene Bedeutung haben mit Ausnahme einer Acylgruppe; oder einem Salz dieser Verbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels*und anschließend die so erhaltene Verbindung, in der R1 eine Formylgruppe ist, gegebenenfalls hydrolysiert zu der entsprechenden Verbindungen der R1 ein Wasserstoffatom ist oder gegebenenfalls reduziert zu einer Verbindung in der R1 eine Methylgruppe ist und/oder die so erhalteneoVerbindung, in der mindestens eine der Gruppen R1 und R2 ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls (ar)alk(en)yliert, acyliert oder acyliert und anschließend die IT-Acylgruppe reduziert zu der
    509843/0959 -3-
    *umsetzt
    -^- U-46 345
    entsprechenden. Verbindung, in der das Wasserstoffatom ersetzt ist durch eine Alkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder Acylgruppe und/oder die so erhaltene Verbindung in der X und/oder Y eine Methoxygruppe ist, gegebenenfalls hydrolysiert zu der entsprechenden Verbindung, in der X und/oder Y eine Hydroxygruppe ist und/oder die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt, wobei jeweils die erhaltene Verbindung vor oder nach diesen Umsetzungen in die einzelnen Diastereo-isomeren und/oder einzelnen Enantiomeren aufgetrennt werden kann,
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als Reduktionsmittel Ameisensäure verwendet.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß man eine Imingruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel
    IV
    L3
    in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-, Alkoxy-(1-6 C) Alkyl-, (1-6 C) oder gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe bedeutet oder ein Salz davon reduziert und anschließend die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls (ar)alk(en)yliert, acyliert oder acyliert und anschließend die U-Acylgruppe reduziert und/oder eine so erhaltene Verbindung, in der X und/oder
    Y eine Methoxygruppe bedeuten, gegebenenfalls hydrolysiert unter Bildung der entsprechenden Verbindung, in der X und/oder
    Y eine Hydroxygruppe bedeutet und/oder die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch geeignetes Salz umwandelt, wobei man jeweils vor der Durchführung der oben angegebenen anschließenden Reaktionen die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereo-isomeren und/oder Enantiomeren auftrennen kann.
    509843/0959 ' _4_
    ©RIGJNAL
    25U673
  8. 8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    in der X und Y die oben angegebene Bedeutung haben und R, ein Halogenatom oder eine verätherte oder veresterte Hydroxylgruppe (austretende Gruppe) bedeutet, umsetzt mit einem Amin der allgemeinen Formel III oder einem Salz davon und anschließend die so erhaltene Verbindung in der mindestens einer der Reste R^ und Rp ein Wasserstoffatom ist, gegebenenfalls (ar)alk(en)yliert, acyliert oder acyliert und anschließend die N-Acylgruppe unter Bildung der entsprechenden Verbindung, in der das Wasserstoffatom ersetzt ist durch eine Alkyl-, Alkenyl-, gegebenenfalls substituierte Aralkyl- oder Acylgruppe reduziert und/oder die so erhaltene Verbindung, in der X und/oder Y eine Methoxygruppe ist, gegebenenfalls zu der entsprechenden Verbindung, in der X und/oder Y eine Hydroxygruppe ist, hydrolysiert und/oder die so erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein pharmazeutisch verträgliches Salz umwandelt, wobei man jeweils vor Durchführung der oben angegebenen weiteren Reaktionen die erhaltene Verbindung in die einzelnen Diastereo-Isomeren und/oder Enantiomeren auftrennen kann·
    509843/0959
DE2514673A 1974-04-08 1975-04-04 Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel Expired DE2514673C2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB15558/74A GB1504694A (en) 1974-04-08 1974-04-08 Benzo-bicyclononene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE2514673A1 true DE2514673A1 (de) 1975-10-23
DE2514673C2 DE2514673C2 (de) 1985-10-10

Family

ID=10061285

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2514673A Expired DE2514673C2 (de) 1974-04-08 1975-04-04 Benzo[b]bicyclo[3.3.1]nona-3,6a(10a)diene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende anorektische Mittel

Country Status (20)

Country Link
US (3) US4008277A (de)
JP (1) JPS5929573B2 (de)
AT (1) AT337664B (de)
BE (1) BE827686A (de)
CA (1) CA1049019A (de)
CH (2) CH616142A5 (de)
DD (1) DD120430A5 (de)
DE (1) DE2514673C2 (de)
DK (1) DK146718C (de)
ES (1) ES436271A1 (de)
FI (1) FI64138C (de)
FR (1) FR2266498B1 (de)
GB (1) GB1504694A (de)
HU (1) HU176049B (de)
IE (1) IE40879B1 (de)
NL (1) NL7504005A (de)
PH (1) PH12265A (de)
PL (1) PL103415B1 (de)
SE (1) SE425906B (de)
ZA (1) ZA751899B (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0020885A1 (de) * 1979-04-04 1981-01-07 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Derivate von 2-Hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclo-octen, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4156694A (en) * 1975-04-29 1979-05-29 Akzona Incorporated Benzobicyclononene derivatives
GB1570613A (en) * 1976-10-27 1980-07-02 Akzo Nv Biologically active tricyclic compounds and pharmaceutical compositions containing same
US4341904A (en) * 1980-02-19 1982-07-27 Merck & Co., Inc. Derivatives of 2-hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctene
EP0124150B1 (de) * 1983-03-29 1987-11-11 Akzo N.V. Benzobicyclononanamin-Derivate mit antikonvulsiven Eigenschaften
US4540806A (en) * 1983-12-22 1985-09-10 American Home Products Corporation Benzocycloalkane amines
GB8606061D0 (en) * 1986-03-12 1986-04-16 Akzo Nv Tricyclic amino compounds
US6544918B1 (en) 2001-07-17 2003-04-08 Equistar Chemicals, Lp Olefin polymerization catalysts containing chelating dianionic ligands

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4118944Y1 (de) * 1964-08-10 1966-09-03
ZA717697B (en) * 1970-12-03 1973-06-27 American Home Prod Benzobicycloalkane amines
US3836670A (en) * 1971-11-19 1974-09-17 American Home Prod Benzobicycloalkane amines for inducing analgesia
US3931328A (en) * 1972-06-14 1976-01-06 American Home Products Corporation Benzobicycloalkane ketones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem.Pharm.Bull., 1970, 18, 1, 75-87 *
Kirk-Othmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 3. Ed., Vol. 3, New York, 186-192 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0020885A1 (de) * 1979-04-04 1981-01-07 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Derivate von 2-Hydroxy-6,9-methano-11-amino-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclo-octen, Verfahren zur Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten

Also Published As

Publication number Publication date
ATA237275A (de) 1976-11-15
DK146718B (da) 1983-12-12
DE2514673C2 (de) 1985-10-10
PH12265A (en) 1978-12-12
JPS50142554A (de) 1975-11-17
US4008277A (en) 1977-02-15
BE827686A (fr) 1975-10-08
FR2266498A1 (de) 1975-10-31
IE40879L (en) 1975-10-05
PL103415B1 (pl) 1979-06-30
DK137075A (de) 1975-10-09
NL7504005A (nl) 1975-10-10
CH616142A5 (de) 1980-03-14
DK146718C (da) 1984-05-21
AU7969575A (en) 1976-10-07
CH622239A5 (de) 1981-03-31
ZA751899B (en) 1976-02-25
SE7503868L (sv) 1975-10-09
CA1049019A (en) 1979-02-20
AT337664B (de) 1977-07-11
FI751010A (de) 1975-10-09
FI64138B (fi) 1983-06-30
SE425906B (sv) 1982-11-22
GB1504694A (en) 1978-03-22
US4264626A (en) 1981-04-28
US4299984A (en) 1981-11-10
FI64138C (fi) 1983-10-10
DD120430A5 (de) 1976-06-12
HU176049B (en) 1980-12-28
FR2266498B1 (de) 1978-10-06
IE40879B1 (en) 1979-08-29
JPS5929573B2 (ja) 1984-07-21
ES436271A1 (es) 1977-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2111071A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE3329628C2 (de)
DE1212106B (de) Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Phenoxy-2-phenylaethylaminen
DE2514673A1 (de) Benzo (b)bicyclo eckige klammer auf 3,3,1 eckige klammer zu nona-3,6(10a) diene
DE2851028A1 (de) Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
EP0110869A1 (de) Thienylessigsäureamidderivate und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze hiervon sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2556457A1 (de) 2-methoxy-benzamidderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
DE3888811T2 (de) Tricyclische Carbamate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre therapeutische Verwendung.
CH615412A5 (de)
DE1967178C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Chinuclidinyl-4-chinolinmethanolderivaten
DE2747987C2 (de)
DE3689080T2 (de) Berbanderivate und ihre Herstellung und pharmazeutische Zubereitung.
DE2618721C2 (de) Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten
DE1931487C3 (de) In 5-Stellung substituierte 5,10-Dihydro-11H-dibenzo eckige Klammer auf b,e eckige Klammer zu eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-11 -one und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1035150B (de) Verfahren zur Herstellung von N-monosubstituierten ª‡-(tert.-Aminoalkyl)-ª‡-phenyl-acetamiden
CH621782A5 (de)
DE1643265C3 (de) Kernsubstituierte 2-Aminomethylbenzhydrole, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel auf der Basis dieser Verbindungen
AT337682B (de) Verfahren zur herstellung von neuen benzocycloalkencarbonsauren sowie ihren estern und salzen
CH635100A5 (en) Process for the preparation of novel pyrido[1,2-a]pyrimidine derivatives
AT256095B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten α-(3-Indolyl)-säureamiden
AT356665B (de) Verfahren zum herstellen neuer chinuclidin- derivate, ihren stereoisomeren, optischen isomeren und salzen
DE1793521A1 (de) Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen
AT339277B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 11-amino-benzo(b) bicyclo (3,3,1)nona-3,6a(10a)dienen und deren saureadditionssalzen
DE2061985C (de) Muskeltomkum
DE1235922B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen N-substituierten 4-Phenyl-piperidin-4-carbon-saeureaethylesterabkoemmlingen

Legal Events

Date Code Title Description
8110 Request for examination paragraph 44
D2 Grant after examination
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee