DE1237123B - Verfahren zur Herstellung eines 5-Acyloxyuracils - Google Patents
Verfahren zur Herstellung eines 5-AcyloxyuracilsInfo
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- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
C07d
Deutsche Kl.: 12 ρ - 7/01
Nummer: 1 237 123
Aktenzeichen: W 36240IV d/12 ρ
Anmeldetag: 25. Februar 1964
Auslegetag: 23. März 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen 5-Acyloxyuracils, nämlich des 5-Nicotinoyloxyuracils
der Formel I, das sich als wirksam bei der Inhibierung von Antikörperbildung erwiesen hat. Es
ist deshalb möglicherweise wertvoll beispielsweise für die Verlängerung der Überlebensfähigkeit von transplantierten
Organen und bei der Kontrolle von Autoimunkrankheiten.
—C— O—
F=O
Das 5-Nicotinoyloxyuracil unterdrückt die Bildung
von Haemagglutinien in Mäusen nach der Injektion von gegerbten roten Blutkörperchen wirksamer als
das bekannte 5-Acetoxyuracil.
Dies wird in folgendem Vergleichsversuch gezeigt, ao
Mäusen wurden intravenös 0,25 ml einer 30°/0igen Suspension von gegerbten roten Blutzellen von
Schafen injiziert. Das Verfahrensprodukt bzw. die Vergleichssubstanz wurde den Mäusen in 4täglichen
Dosen intraperitoneal verabfolgt, wobei man am Tag der Antigenverabfolgung begann. Der Serum-Haemagglutinintiter
wurde am 12. Tag gemessen. Die Wirksamkeit der Verbindung gemäß Tabelle I wurde durch die Unterdrückung des Haemagglutinintiters
gezeigt, wobei ein Index von 0,60 oder weniger von dem Kontrollwert 1,00 deutlich verschieden war
Verfahren zur Herstellung eines 5-Acyloxyuracils
Anmelder:
The Wellcome Foundation Limited, London
Vertreter:
Dr. M. Eule, Dr. W. J. Berg
und Dipl.-Ing. O. Stapf, Patentanwälte,
München 2, Hilblestr. 20
Als Erfinder benannt:
Dr. George Herbert Hitchings, Yonkers, N.Y.;
Dr. Elion Gertrude Belle,
Bronxville, N.Y. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 25. Februar 1963 (7554) - -
(s. S. Bieber, G.B. Elion und G. H. Hitchings,
»Detection of Agents wich interfere with the Immune Response«, Proceedings of the Society
für Experimental Biology und Medicine, Bd. 107,1961,
S. 796 bis 799).
Die Werte des Index, welche mit verschiedenen Dosen von 5-Nikotinoyloxyuracil und 5-Acetoxyuracil
erhalten worden sind, werden in der nachfolgenden Tabelle gezeigt.
Verbindung und Dosis (mg/kg) |
Index | Zahl an toten und Gesamtzahl an Mäusen |
5-Nikotinoyloxyuracil 10 30 100 5-Acetoxyuracil 50 100 200 400 |
0,72; 0,65; 0,76 0,43; 0,59; 0,49 0,25; 0,30 0,70; 0,72; 0,73; 0,75 0,57 0,49; 0,43 0,35 |
0/15 0/15 0/20 0/5 0/10 0/5 |
Darüber hinaus unterstützt das Verfahrensprodukt durch die Werte des Index, welcher mit verschiedenen
die Wirksamkeit der antimetabolischen 6-substituierten 50 Kombinationen von 5-Nikotinoyloxyuracil und 6-Mer-
Purine, wie 6-Mercaptopurin, wenn es in Verbindung captopurin, wie in Tabelle II aufgezeigt, erhalten
mit denselben benutzt wird. Dies wird veranschaulicht wird.
709 520/408
5-Nikotinoyloxyuracil
(mg/kg)
(mg/kg)
O
10
30
10
30
6-Mercaptopurin | 25 , | |
(mg/kg) | 0,81 | |
0 | 8,33 | 0,47 |
1,00 | 0,85 | 0,37 |
0,76 | 0,64 | |
0,59 | 0,55 |
75
0,43
Der LD50-Wert des 5-Acetoxyuracils wurde intraperitoneal
bei Mäusen zu 850 ± 63 mg/kg und der des 5-NicotinoyloxyuraciIs zu
>2000 mg/kg bestimmt.
Das 5-Nicotinoyloxyuracil wird in an sich bekannter Weise erhalten durch Acylierung von 5-Hydroxyuracil
mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nicotinsäure, besonders dem Nicotinsäurechlorid, oder mit einem
reaktionsfähigen Acylamid, wie es z. B. aus der Nicotinsäure und Ι,Ι'-Carbonyldimidazol erhalten
worden ist, oder aus einem in ähnlicher Weise reaktionsfähigen Harnstoff, welcher in analoger Weise
von einer verwandten heterocyclischen Base, wie Pyrazol, Triazol oder Tetrazol, abgeleitet ist. Das
reaktionsfähige Acylamid (beispielsweise 1-Nikotinoylimidazol)
kann dann in demselben Behältnis, in dem es in bekannter Weise hergestellt worden ist, verfahrensgemäß
mit 5-Hydroxyuracil umgesetzt werden. Nach kurzer Erwärmung und der Zugabe von Wasser
kann das Verfahrensprodukt erhalten werden.
Zu einer kalten Lösung von 5 g (0,039 Mol) 5-Hydroxyuracil in 34 ml 2,5n-Natronlauge wurde langsam
unter Rühren eine Lösung von 11,0 g (0,078 Mol) Nikotinoylchlorid in 20 ml Tetrahydrofuran zugesetzt.
Nachdem das ganze Säurechlorid (15 Minuten) zugesetzt war, war der pH-Wert der Lösung 5. Das
Gemisch wurde gekühlt und filtriert. Die Ausfällung (9,3 g) wurde mit 100 ml siedendem Wasser ausgelaugt,
um die Nikotinsäure oder unverändertes 5-Hydroxyuracil zu entfernen. Der unlösliche Rückstand
wurde dann gereinigt, indem er in 80 ml heißem N-Methylpyrrolidon gelöst und durch die Zugabe von
100 ml heißem Wasser zu der heißen Lösung und Kühlen ausgefällt wurde. Das 5-Nikotinoyloxyuracil
(4,4 g; 47 % Ausbeute) zersetzte sich bei 295 bis 305° C.
Ein Gemisch von 5 g (0,039 Mol) 5-Hydroxyuracil, 9,2 g (0,065 Mol) Nikotinoylchlorid und 50 ml trockenem
Pyridin wurde 3 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Das Pyridin wurde unter vermindertem Druck
entfernt und der Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt. Nach Abkühlung wurde das Rohprodukt gesammelt
(4 g) und aus Wasser umkristallisiert unter Verwendung von entfärbender Holzkohle. Das gereinigte Produkt
(0,6 g; 6,5% Ausbeute) war mit dem, wie es im Beispiel 1 gebildet wurde, identisch.
a) Zu einer Lösung von 3,03 g (0,0246 Mol) Nikotinsäure in 30 ml wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid
wurden 4 g (0,0246 Mol) 1,1-Carbonyldiimidazol zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wurde auf ungefähr 40° C erwärmt, um die Reaktion zu vervollständigen.
b) Zu der sich ergebenden Lösung des als Ausgangsstoffes
dienenden 1-Nikotinoylimidazol wurden 125 mg
Natriumsalz von 5-Hydroxyuracil (zur Verwendung als Basiskatalysator) zugesetzt; hiernach folgte die
Zugabe von 3,15 g (0,0246 Mol) 5-Hydroxyuracil, welches in 50 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert
war. Das Reaktionsgemisch wurde erwärmt, bis das meiste sich aufgelöst hatte, und wurde dann in 400 ml
Wasser dekantiert, und man ließ es über Nacht bei Zimmertemperatur stehen. Das 5-Nikotinoyloxyuracil
wurde bei 500C filtriert und getrocknet; Ausbeute 4,45 g (78%); Schmelzpunkt 3050C (Zersetzung).
30
35
40
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung eines 5-Acyloxyuracils, dadurch gekennzeichnet, daß 5-Hydroxyuracil mit einem reaktionsfähigen Derivat der Nicotinsäure in an sich bekannter Weise zu 5-Nicotinoyloxyuracil der Formelacyliert wird.45 In Betracht gezogene Druckschriften:
D. J. Brown, »The Pyrimidines«, 1962, S. 253; »Proceedings of the Society for ExperimentalBiology and Medicine«, Bd. 107, 1961, S. 796 bis 799, und Bd. Ill, 1962, S. 334 bis 337.709 520/408 3.67 © Bundesdruckerei Berlin
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB7554/63A GB991988A (en) | 1963-02-25 | 1963-02-25 | Novel 5-acyloxyuracils |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1237123B true DE1237123B (de) | 1967-03-23 |
Family
ID=9835358
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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-
1964
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Non-Patent Citations (1)
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AT252261B (de) | 1967-02-10 |
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