DE1814082C3 - Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu Pyrazolopyrimidinen - Google Patents
Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu PyrazolopyrimidinenInfo
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- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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Description
in der R· Wasserstoff oder eine Q- bis C4-AIkOXygruppe
bedeutet
Z Verfahren zur Herstellung der «-Cyano-/?-hydrazino-acrylamide
nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Cyano-0-alkoxy- ι s
acrylamid der Formel H
O O
Il Il
NC—C—C—NH-C—R1 (II)
Il
HCR2
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R-' eine C,- bis Q-Alkoxygruppe ist, mit Hydrazin umsetzt
in der R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und R-' eine C,- bis Q-Alkoxygruppe ist, mit Hydrazin umsetzt
3. Verfahren zur Weiterverarbeitung der *-Cyano-^-hydrazino-acrylamide
nach Anspruch I zu Pyrazolopyrimidinen der Formel III
(III)
in der X Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe
bedeutet dadurch gekennzeichnet daß man eine Verbindung der Formel I einer Wärmebehandlung
unterwirft
Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
I H-Pyrazolo[3.4-d]pyrimidin-4-ol, das auch als Allopurinol
bezeichnet wird, ist bekanntlich in vivo als Inhibitor von Xanthinoxidase wirksam und daher eine
wertvolle Verbindung zur Behandlung von Gicht und anderen krankhaften Zuständen, bei denen es wünschenswert
ist, die Oxidation von Purinen zu hemmen. Von 4,6-Dihydroxypyrazolo[3.4-d]pyrimidin, das auch
als Oxypurinol bezeichnet wird, ist bekannt, daß es eine ähnliche Wirksamkeit besitzt. Allopurinol, Oxypurinol
und andere biologisch wirksame Pyrazolo[3.4-d]pyrimidine sind in den GB-PS 7 98 646 und 9 75 850
beschrieben.
Es wurde bereits eine Anzahl von Verfahren zur Herstellung von biologisch wirksamen Pyrazolo[3.4-d]-pyrimidinen
beschrieben. Zu den wichtigsten gehören die nachfolgenden, die am Beispiel des Allopurinol
erläutert werden.
(a) Aus |. Amer. Chem. Soc, 78,784 - 790 (1956) ist ein
Dreistufenverfahren bekannt, bei dem man Äthoxyme-
K)
4Ί thylenmalodinitril mit Hydrazin unter Bildung von
3-Amino-4-cyanopyrazoI umsetzt, das erhaltene 3-Amino-4-cyanopyrazol
partiell zu S-Amino^-carboxamidopyrazol hydrolysiert und dieses mit Formamid unter
Bildung von Allopurinol umsetzt.
(b) Die DE-PS 10 65 421 beschreibt ein Zweistufenverfahren,
bei dem man Äthoxymethylencyanessigsäureäthylester mit Hydrazin zum 3-Amino-4-carbäthoxypyrazol
und dieses wiederum mit Formamid unter Bildung von Allopurinol umsetzt (vgl. G B-PS 8 54 632).
(c) Die GB-PS 12 00 444 lehrt ein Dreistufenverfahren,
nach dem man Fonnamidin mit Cyanacetamid zum 3-Amino-2-cyanacrylamid und dieses wiederum mit
Hydrazin unter Bildung von 3-Amino-4-carboxamidopyrazol umsetzt das nach Reaktion mit Formamid
Allopurinol ergibt.
In Tabelle I sind die Reaktionsschemata dieser
Verfahren mit den Reaktionsbedingungen und den Ausbeuten angeführt und zum Vergleich unter (d) die
entsprechenden Angaben für den Herstellungsgang gemäß der Erfindung.
CN
NC- C f H,N NH2- ■>
NC- C f H,N NH2- ■>
Il
HCOC2H5
(Λ)
NC
Π.Ν
I H
ii
H2NC
Il H2SO4
N H,N
IH)
(Λ) Ausbeute: H5% Mcilinguiigcii: I h bei KK) C
(Ul Ausbeute: 80% Hedingiiiigcn: 1.5 h bei ca. Ruumtcmpenilur
(C) Ausbeute: «2% Bedingungen: 45 min bei ISO bis IW C
OH
I
Il
K)
(iesanilausbeule: 56"»
Forlst-'Uung
3 | !8 | 14 082 |
0 Il |
||
OCOCjHs | Il CjHsOC |
|
NC-C !j |
+ HjN — NHj—* | y |
HCOCjH, | HjN · |
HCONH2
(B)
(A)
(A) Ausbeute: 90% Bedingungen: 6h bei 78"C \
(B) Ausbeute: 88% Bedingungen: 8h bei 190 bis 200"Cί
Il
H2NC Gesamtausbeute: 79%
OCNHj
NC-C + H2N-NH,
HCNHj
HCONH,
Η,Ν
|l N N
(A)
(B)
(A) Ausbeute: 72,5% Bedingungen: 15 min bei 70 bis 8OC |
(B) Ausbeute: 72% Bedingungen: 3h bei 145 C Gesamtausbeute: 52%
OH
OO OO
Il Ii Il Il
NC—C—C—NH-C—H + H2N-NH2-NC-C-C-NH-C-H-HCOCjH5
HCNHNHj
(A) Ausbeute: 82% IJedingungen: spontan bei Raumtemperatur |
(B) Ausbeute: 85% Bedingungen: 15 min bei 150 C '
Gesamtausbcule: 70%
Die vergleichende Zusammenstellung in Tabelle I läßt erkennen, daß die Gesamtausbeute des erfindungsgemäOen
Verfahrens (d) nur vom Verfahren (b) übertroffen wird, bei dem jedoch erheblich schärfere Bedingungen
erforderlich sind. Während nämlich nach Verfahren (b) eine Reaktionsdauer von insgesamt 14 Stunden und
ein Erhitzen auf 190 bis 2000C erforderlich ist, sind die
entsprechenden Verfahrensstufen beim erfindungsgemäßen Verfahren innerhalb weniger Minuten beendet,
wobei ein abschließendes Erhitzen auf nicht höher als 1500C notwendig ist.
Das erfindungsgcmäOe Verfahren zur Weiterverarbeitung
der ix-Cyano-/?-hydrnzino-acrylamide zu Pyra/olopyriinidincn
der Formel III kann wahlweise in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in einem unpolaren
Lösungsmittel, stattfinden. Es wurde gefunden, daß die Ausbeuten an den Verbindungen der Formel 111, sofern
sie nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sehr gut sind, was besonders im Hinblick auf die
Tatsache überraschend ist, daß sowohl die Verbindungen der Formel I, als auch die Verbindungen der Formel
Il eine Anzahl reaktionsfähiger Gruppen enthalten, die Nebenreaktionen zugänglich sind. Außerdem wurde
festgestellt, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die Verbindungen der Formel Hl in sehr reinem
Zustand erhalten werden. Dies ist bei Verbindungen, die als Arzneimittel an Patienten verabreicht werden, die an
ίο chronischen Erkrankungen leiden, von großer Bedeutung.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung bietet den Vorteil, eine Verbindung der Formel III unmittelbar aus
einer Verbindung der Formel I herzustellen, wobei
v> keine Isolierung eines Pyrazols wie bei den oben erwähnten Verfahren nach dem Stand der Technik
erforderlich ist. Das erfindungsgemäße Verfahren hat weiterhin den Vorteil, daß es unter milderen Reaktionsbedingtingen
als die bisher bekannten Verfahren
w) durchgeführt werden kann. So kann die Reaktion einer
Verbindung der Formel II mit Hydrazin bei Raumtemperatur und die Umwandlung einer Verbindung der
Formel I in eine Verbindung der Formel III bei einer Temperatur von ungefähr unter 1500C staltfinden. Im
hi Vergleich dazu ist bei der Reaktion der Pyrazole mit
Formamid nach den bisherigen Verfahren (a), (b) und (c) eine Temperatur von über 1500C und vorzugsweise von
ungefähr I80°C erforderlich.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhält man Allopurinol, wenn der Rest R1 ein Wasserstoffatom ist
(X = H) und Oxypurinol, wenn R' eine Oxyalkylgruppe bedeutet (X = OH),
Weiterhin wurde bei der praktischen Durchführung gefunden, daß die Reaktion einer Verbindung der
Formel II mit Hydrazin am geeignetsten in einem polaren Lösungsmittel, besonders bevorzugt Äthanol,
durchgeführt wird. Besonders gute Ausbeulen an Verbindungen der Formel III in einer vernünftigen
Reaktionszeit wurden gewöhnlich dann erhalten, wenn man eine Verbindung der Formel I vorsichtig auf eine
Temperatur erhitzt, die unterhalb von 150cC liegt.
Es wurde ferner gefunden, daß man, wenn man eine
Verbindung der Formel I milderen Reaktionsbedingungen unterwirft, als sie zur Umwandlung einer Verbindung
der Formel I in eine Verbindung der Formel III erforderlich sind, ein Pyrazolderivat-Zwischenprodukt
der Formel IV
R1—C=N-C
(IV)
oder eine lautomere Form derselben erhalten kann. Es
wurde gefunden, daß es möglich ist, aus einer Verbindung der Formel IV, gewöhnlich in einem
Lösungsmittel wie Pyridin, eine Verbindung der Formel III durch Erhitzen herzustellen. Es ist daher möglich, daß
die Umwandlung einer Verbindung der Formel I in eine Verbindung der Formel III nach der vorliegenden
Erfindung über eine Zwischenstufen-Verbindung der Formel IV, die einen Ringschluß in situ erleidet, abläuft.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind neu, mit Ausnahme von a-Cyano-^-äthoxy-N-äthoxycarbonyl-acrylamid,
das in der Veröffentlichung von J. H. Dewar und G. Shaw in J. Chem. Soc, 1642 (1965)
beschrieben worden ist.
Eine Verbindung der Formd Il kann hergestellt werden, indem man ein Derivat der Cyanessigsäure, wie
ein geeigneter Ester oder das Säureanhydrid, mit einer Verbindung der Formel V
H2N-C-R1
worin R1 Wasserstoff oder cine Ci- bis C4-Alkoxygruppe
bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der Formel Vl
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
(ajÄ-Cyano-^-älhoxy-N-formylacrylamid
(ajÄ-Cyano-^-älhoxy-N-formylacrylamid
Ein Gemisch aus Cyanessigsäure (34 g), Essigsäureanhydrid
(80 ml) und Formamid (20 ml) wurde auf denr
Dampfbad 2 Stunden erhitzt, dann Essigsäureanhydrid (90 ml) und Triäthylorthoformiat (66 ml) zugegeben und
ίο das Gemisch weitere 2 Stunden erhitzt, auf ein geringes
Volumen eingeengt und abgekühlt, sobald Kristalle ausfielen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit wenig
Äthylacetat und dann mit Äther gewaschen. Man erhielt a-Cyano-jS-äthoxy-N-formylacrylamid. Schmelzpunkt:
112" C; Ausbeute: 15 g.
(b)«-Cyano-/?-hydrazino-N-forniyiacrylamid
Die vorstehend erhaltene Äthoxyverbindung (1 gl
>o wurde in warmem Äthanol (10 ViO mit Hydrazinhydrat
(03 ml) in Äthanol (1 mi) gemischt, wobei man sofort
einen gelben Niederschlag von «-Cyano-j?-hydrazino-N-formylacrylamid
erhielt, der abfiltriert und mit Äthanol und Äther gewaschen wurde. Schmelzpunkt:
> 300° C; Ausbeute: 0,75 g.
(c) Allopurinol
Das nach (b) hergestellte Aciylamid (1 g) wurde
ui 15Mnutcn auf 1500C (Badtemperalur) erhitzt. Es
wurde nur eine geringe oder gar keine sichtbare
Änderung festgestellt. Der Rückstand wurde mit verdünnter Natriumhydroxidlösung extrahiert, diese mit
Aktivkohle behandelt, filtriert, das Filtrat mit Salzsäure
r> auf einen pH-Wert von 5 eingestellt, wodurch man einen kristallinen Niederschlag von Allopurinol erhielt. Das
Allopurinol wurde als farbloses kristallines Pulver erhalten, das nach seinem IR- und L'V-Spcktrum mit
einer Allopurinol-Probe identisch war, die nach einem
anderen Verfahren hergestellt worden war. Ausbeute 0,75 g.
Beispiel 2
(a) ft-Cyano-jS-äthoxy-N-äthoxyc.irbonylacrylamid
(a) ft-Cyano-jS-äthoxy-N-äthoxyc.irbonylacrylamid
Cyanessigsäure (83 g) wurde in Essigsäureanhydrid
(25 ml) gelöst und zu der Lösung Urethan (6 g) und konzentrierte Schwefelsäure (3 Tropfen) zugegeben.
Das Gemisch wurde auf dem Dampfbad bis zur klaren Lösung erhitzt (5 bis 10 Minuten) und dann zusammen
mit Essigsäureatihydrid (20 ml) und Triäthylorthoformiat (16 ml) 1 Stund": am Rückfluß gehalten. Die Lösung
'vuide auf ungefähr die Hälfte eingeengt und sobald Kristalle ausfielen, abgekühlt. Der Niederschlag wurde
gesammelt Ui:t! mit Äther gewaschen. Ausbeute: ca.
70% der Theorie.
O O
Il Il
NC-CH2-C-NH-C-R1
(VI)
umsetzt und diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel R2 —CIIO, oder einem Aldehydderivat derselben,
wie einem Acetal, gewöhnlich in Gegenwart eines Säureanhydrids wie Essigsäureanhydrid, zur Reaktion
bringt. Dieses Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel Il kann ohne Isolierung der
Zwischcnvcrbindung Vl durchgeführt werden.
(b) «-Cyano ,'J-hydrazino-N-äthoxycarbonylacrylamid
Mi Hydrazinhydrat (0,28 ml) in Äthanol (1 ml) wurde zu
einer warmen Lösung von a-Cyano-,9-äthoxy-N-äthoxycarbonylacrylamid
(1g) in Äthanol (10 ml) zugegeben, wobei sofort ein gelber Niederschlag
erhalten wurde. Dieser wurde abfiltriert und mit Äthanol und Äther gewaschen. Man erhielt
rt-Cyano'/i-hydrazino-N-athoxycarbonylacrylamid
(0.95 g). Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt (Zcrs.) von 125"C, verfestigte sich aber rasch wieder.
8
war keine Veränderung des Materials erkennbar. Beim
(c) Oxypurinol Aufarbeiten gemäß Beispiel 1 (c) erhielt man Oxypurinol
als blaßgelben Feststoff, der durch Umkristallisieren aus
Die vorstehende Hydrazinoverbindung (0,5 g) wurde Wasser gereinigt wurde. Schmelzpunkt:
> 3000C; bis 10 Minuten auf 1400C (Badtemperatur) erhitzt. Es j Ausbeute:0,35 g.
Claims (1)
- Patentansprüche:l.Ä-Cyano-^-hydrazino-ucrylamidecJer Formel I O ONC—C—C-NH-IlHCNHNH,-C-R1(D
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19681814082 DE1814082C3 (de) | 1968-12-11 | 1968-12-11 | Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu Pyrazolopyrimidinen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19681814082 DE1814082C3 (de) | 1968-12-11 | 1968-12-11 | Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu Pyrazolopyrimidinen |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1814082A1 DE1814082A1 (de) | 1970-06-25 |
DE1814082B2 DE1814082B2 (de) | 1979-04-05 |
DE1814082C3 true DE1814082C3 (de) | 1979-11-29 |
Family
ID=5715936
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19681814082 Expired DE1814082C3 (de) | 1968-12-11 | 1968-12-11 | Herstellung und ihre Weiterverarbeitung zu Pyrazolopyrimidinen |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1814082C3 (de) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20100261666A1 (en) * | 2009-04-14 | 2010-10-14 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Compositions and methods for the treatment of myocardial dysfunction associated with sirs or sepsis |
-
1968
- 1968-12-11 DE DE19681814082 patent/DE1814082C3/de not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE1814082A1 (de) | 1970-06-25 |
DE1814082B2 (de) | 1979-04-05 |
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