DE1233404B - Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 6-Dialkoxy-4-sulfanilamidopyrimidin-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 6-Dialkoxy-4-sulfanilamidopyrimidin-Derivaten

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DE1233404B
DE1233404B DEG36745A DEG0036745A DE1233404B DE 1233404 B DE1233404 B DE 1233404B DE G36745 A DEG36745 A DE G36745A DE G0036745 A DEG0036745 A DE G0036745A DE 1233404 B DE1233404 B DE 1233404B
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Dr Markus Zimmermann
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
Int. Cl.:
C07d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
DeutscheKl.: 12p-7/öl
Nummer: 1233 404
Aktenzeichen: G 36745IV d/12 ρ
Anmeldetag: 28. Dezember 1962
Auslegetag: 2. Februar 1967
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen antibakteriell wirksamen 2,6-Dialkoxy-4-sulfanilamidopyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel q ^
H2N-
SO2-NH
N (I)
worin Ri und R2 niedere Alkoxyreste bedeuten, vorzugsweise Methoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppen, ferner z. B. Äthoxyreste.
Eines der beiden Herstellungsverfahren für diese neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel
SO2 — NH2
(II)
worin x die Aminogruppe oder einen stickstoffhaltigen, in die freie Aminogruppe überführbaren Rest bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel q ^
N=T7
(III)
Ri
worin Ri und Ra die oben angegebene Bedeutung haben und Y ein Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, einen niederen Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylrest bedeutet, umsetzt und einen in dem erhaltenen Reaktionsprodukt allenfalls vorhandenen, in eine Aminogruppe überführbaren Rest x durch Hydrolyse bzw. Reduktion in die freie Aminogruppe überführt. Die Umsetzungen werden in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, z. B. in Dimethylformamid, Acetamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxyd unter Erwärmen durchgeführt. Als stickstoffhaltige, in die freie Aminogruppe überführbare Reste kommen durch Hydrolyse in die Aminogruppe überführbare Reste, z. B. Acylaminoreste, wie der Acetaminorest, oder niedere Carbalkoxyaminoreste, oder substituierte Iminogruppen, wie der Benzylidenaminorest oder der p-Dimethylamino-benzylidenaminorest, oder durch Reduktion in die Aminogruppe überführbare Reste, z. B. der Phenylazo- oder p-Dimethylaminophenylazorest, weiter z. B. der Carbobenzyloxyaminorest oder der Benzylidenaminorest in Frage.
Verfahren zur Herstellung von neuen
2,6-Dialkoxy-4-sulfanilamidopyrimidin-
Derivaten
Anmelder:
J. R. Geigy A. G., Basel (Schweiz)
Vertreter:
Dr. F. Zumstein, Dr. E. Assmann
und Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte,
München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Dr. Markus Zimmermann, Riehen (Schweiz)
Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 29. Dezember 1961 (15 122)
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III sind bekannt und weitere in an sich bekannter Weise herstellbar.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat, insbesondere das Chlorid oder Bromid, einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel
x'
SO2 — OH
worin x' eine stickstoffhaltige, in die Aminogruppe überführbare Gruppe, insbesondere eine Acylaminogruppe oder Nitrogruppe, bedeutet, mit einem substituierten Aminopyrimidin der allgemeinen Formel
Cl R2
H2N-
"n
Ri
worin Ri und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und einen in dem erhaltenen Reaktionsprodukt allenfalls vorhandenen, in eine Aminogruppe überführbaren Rest x' durch
709 507/395
Hydrolyse bzw. Reduktion in die freie Aminogruppe überführt.
Die Umsetzung von reaktionsfähigen funktionellen Derivaten von Sulfonsäuren der allgemeinen Formel IV mit substituierten Aminopyrimidinen der allgemeinen Formel V erfolgt in geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid, Aceton, Tetrahydrofuran, wobei als säurebindende Mittel z. B. N,N-Diisopropyläthylamin, Triäth\ !- amin, Pyridin oder Collidin zugesetzt werden. Diese Umsetzung kann ferner auch unter Verwendung von Natronlauge als säurebindendem Mittel in einem einphasigen System, wie wäßrigem Aceton, oder einem zweiphasigen System, wie Wasser—Äther, durchgeführt werden.
Die anschließende Hydrolyse zur Freisetzung der p-ständigen Aminogruppe erfolgt vorzugsweise sauer, z. B. mittels verdünnter Salzsäure unter mäßigem Erwärmen. Die Reduktion der obengenannten redu-/ierbaren bzw. reduktiv spaltbaren Gruppen kann allgemein auf katalytischem Weg, z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel in einem inerten organischen Lösungsmittel, erfolgen; jedoch kommen auch nicht katalytische Verfahren, wie die Reduktion von Nitrogruppen, oder Azogruppen mittels Eisen in Essigsäure oder Salzsäure in Frage. Ein zur Aminogruppe reduzierbarer Rest ist auch der mit einer seiner drei Valenzen an den Benzolring gebundene Nitrilorest N —.
Die als Ausgangsstoffe benötigten Aminopyrimidine der allgemeinen Formel V sind z. B. durch Umsetzungvon 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin mit 1 Mol Ammoniak und weitere Umsetzung des entstandenen 4-Amino-2,5,6-trichlorpyrimidins mit 2 Mol eines Alkalimetallalkanolats erhältlich.
Die neuen Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I eignen sich zur Bereitung von Arzneimitteln für innere oder äußerliche Anwendung, gegebenenfalls in Form ihrer Salze.
Im folgenden wird die chemotherapeutische Wirkung in vivo der Verbindungen
I 2,6-Dimethoxy-4-sulfaniI-amido-5-chlorpyrimidin II 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-pyrimidin (gemäß französischer Patentschrift 1 265 553)
untersucht und verglichen. Je fünf weiße Mäuse werden in verschiedenen Zeitabständen vor der Infektion einmal therapeutisch behandelt. Infiziert wurde mit
1. Streptococcus haemolyticus K 113: Infektion mit einer 103-verdünnten Aufschwemmung. Gemäß Keimzählung enthielt diese Dosis etwa 20 000 lebende Keime und entsprach der etwa lOOOfachen tödlichen Dosis;
2. Diplococcus pneumoniae NTC 7465: Infektion mit einer 10 4-verdünnten Aufschwemmung. Gemäß Keimzählung enthielt diese Dosis etwa 12 800 lebende Keime und entsprach etwa der lOOOfachen tödlichen Dosis;
3. Escherichia coli K 309: Infektion mit einer 10 3-verdünnten Aufschwemmung. Gemäß Keimzählung enthielt diese Dosis etwa 200 000 lebende Keime und entsprach der etwa 10- bis IOOfachen tödlichen Dosis.
Die in Carboxymethylcellulose suspendierten Testsubstanzen werden entweder 24, 20, 16, 12, 8, 4 oder 1 Stunde vor der Infektion einmal mit der Schlundsonde peroral verabreicht. Die einmalig applizierte Dosis betrug 500 mg/kg.
Verbindung
Dosis: einmal 500 mg'kg p. o.		 Anzahl der überlebenden Tiere am 2. bzw. 5. Tag der Infektion
(1. Ziffer 2. Tag, 2. Ziffer 5. Tag)
Stunden vor der Infektion einmal therapeutisch behandelt
24 20 16 12 8 4 1
Streptokokkeninfektion
I
II 		4/2
0/0		 5/1
i/o		 5/2
i/o		 4/3
3/0		 5/2
2/0		 5/2
1/1		 5/3
5/1
Pneumokokkeninfektion
I
II 		4/0
0/0		 4/0
0/0		 5/0
0/0		 5/1
i/o		 5/1
0/0		 5/5
1/0		 5/5
4/0
Coliinfektion
I
II 		3'3
3/3		 3/3
2/2		 2'2
3/3		 2/2
5/5		 5/5
5/5		 2/1
5/5		 5/5
5/5
Zur Bestimmung der für 50% der Tiere tödlichen Dosis (DLöo) wurden die zu prüfenden Substanzen weißen Mäusen in verschiedenen Einzeldosen peroral verabreicht und die Resultate wie üblich ausge-
wertet.
Verbindung
Resultate
DL-,11 Maus
per os
5000 mg kg
5000 mg/kg
DLsn Ratte
per os
'5000 mg/kg
5000 mg/kg
Das untersuchte Verfahrensprodukt weist im Vergleich zur besten, vorbekannten Verbindung ähnlicher Konstitution und gleicher Indikation eine bedeutend höhere chemotherapeutische Aktivität auf.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Verbindungen näher erläutern.
Beispiel 1
2,1 g2,6-Dimethoxy-4,5-dichlorpyrimidin und 5,8 g Sulfanilamid-Natrium werden mit 6 g Acetamid bei 100 C während 2 Stunden gerührt. Darauf läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen, vermischt es mit wenig Wasser und säuert es mit 2 η-Salzsäure an. Den Niederschlag saugt man ab und rührt ihn während 1 bis 2 Stunden mit 10%iger Natriumcarbonatlösung. Man saugt von ungelöster Substanz

Claims (1)

  1. ab und bringt das Filtrat mit Salzsäure auf pH 3. Das ausgefallene rohe 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-5-chlorpyrimidin wird aus Isopropanol umkristallisiert und schmilzt dann bei 202 bis 203°C.
    B e i s ρ i e 1 2
    a) 2,8 g 4-(N4-Acetylsulfanilamido)-2,5,6-trichlorpiperimidin, das durch Umsetzen von N4-Acetylsulfanilamid-Natrium mit 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin erhalten worden ist, werden mit einer Lösung von 1 g Natrium in 70 ml absolutem Methanol während 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Wasser gelöst und die wäßrige Lösung mit Eisessig auf pH 5 eingestellt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man das 2,6 - Dimethoxy - 4 - (N4 - acetylsulfanilamido) - 5 - chlorpyrimidin erhält, das nach Kristallisation aus Dimethylformamid—Wasser unter Zersetzung bei 229 bis 230 C schmilzt.
    b) 3,86 g des nach a) erhaltenen 2,6-Dimethoxy-4-( N4-acetylsulfanilamido)-5-chlorpyrimidins werden in einer Mischung von 30 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure 1 Stunde gekocht und darauf im Vakuum konzentriert. Zum Rückstand wird 2 n-Sodalösung zugegeben, bis der pH-Wert zwischen 4 und 5 liegt. Der Niederschlag wird abfiltriert und aus Isopropanol umkristallisiert, wonach das 2,6-Dimethoxy - 4 - sulfanilamide - 5 - chlorpyrimidin vom Schmelzpunkt 202 bis 203 C erhalten wird.
    Beispiel 3
    a) Durch Umsetzen von 4-Nitrobenzolsulfonamid-Natrium mit 2,4,5,6-Tetrachlorpyrimidin wird das 4-(4-Nitrobenzolsulfonamido)-2,5,6-trichlorpyrimidin erhalten, das nach Kristallisation aus Essigsäureäthylester—Hexan bei 199 bis 200" C schmilzt.
    Aus dieser Verbindung wird analog der im Beispiel 2, a) beschriebenen Arbeitsweise durch Behandeln mit Natrium in absolutem Methanol das 2,6-Dimethoxy-4-(4-nitrobenzolsulfonamido)-5-chlorpyrimidin erhalten, das nach Kristallisation aus Aceton bei 212 bis 214° C schmilzt.
    b) 2,55 g des nach a) erhaltenen 2,6-Dimethoxy-
    4- (4-nitrobenzolsulfonamido)-5-chlorpyrimidins werden in 100 ml Methanol mit 1 g Raney-Nickel als Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird in 30 ml 2 n-Salzsäure gelöst, wobei nach kurzer Zeit das kristalline Hydrochlorid des 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-
    5- chlorpyrimidins ausfällt und nach Kristallisation aus Methanol—Isopropanol bei 194 bis 195'C unter Zersetzung schmilzt.
    Das Hydrochlorid wird in 2 n-Sodalösung gelöst und mit Essigsäure bei pH 5 die freie Base ausgefällt. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man das reine 2,6 - Dimethoxy - 4 - sulfanilamide - 5 - chlorpyrimidin (identisch mit Beispiel 2).
    Das Hydrochlorid wird in 2 n-Sodalösung gelöst und mit Essigsäure bei pH 5 die freie Base ausgefällt. Nach Kristallisation aus Isopropanol erhält man das reine 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-5-chlorpyrimidin (identisch mit Beispiel 2).
    B e i s ρ i e 1 4 6s
    Zu 1,90 g 2,6-Dimethoxy-4-amino-5-chlorpyrimidin in 5 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und unter Rühren in kleinen Portionen 2,4 g N4-Acetyl-Sulfanilsäurechlorid zugefügt. Nach 3tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird die Suspension im Vakuum konzentriert und der Rückstand mit 15 ml 2 n-Natronlauge verrieben. Man filtriert und erwärmt das Filtrat während 2 Stunden auf dem Wasserbad. Die erhaltene Lösung wird mit 1 : 1 verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 5 eingestellt. Das Produkt ist identisch mit 2,6-Dimethoxy-4-sulfaniI-amido-5-chlorpyrimidin (identisch mit Beispiel 2).
    Beispiel 5
    1,35 g 2,6-Dimethoxy-4-methylsulfonyl-5-chlorpyrimidin werden in 12 ml Dimethylformamid gelöst, dann werden 2,08 g Sulfanilamid-Natrium zugegeben und unter Rühren 1 Stunde bei Raumtemperatur, 2 Stunden bei 40°C und 15 Stunden bei 80°C Badtemperatur gehalten. Darauf wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Mit Kohlendioxyd wird der pH-Wert der Lösung auf 8 eingestellt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden mit Eis gekühlt und überschüssiges Sulfanilamid abgesaugt. Das Filtrat wird mit 1 : 1 verdünnter Salzsäure auf pH 4 bis 5 angesäuert, gekühlt und der Niederschlag abgesaugt. Nach Kristallisation aus Methanol schmilzt das 2,6-Dimethoxy-4-sulfanilamido-5-chlorpyrimidin bei 202 bis 203 C (vgl. Beispiel 2).
    Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von neuen 2,6-Dialkoxy-4-sulfanilamidopyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel
    Cl R2
    H2N-
    SO2 — NH
    worin Ri und R2 niedere Alkoxyreste bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise e'ntweder
    a) ein Alkalimetallsalz einer Verbindung der allgemeinen Formel
    SO2 — NH2
    worin X die Aminogruppe oder eine in diese überführbare stickstoffhaltige Gruppe bedeutet, mit einem Pyrimidinderivat der allgemeinen Formel
    Cl R2
    Y^f ^N
    (III)
    N=
    Ri
    worin Y ein Halogenatom oder einen niederen Alkylmercapto- oder Alkylsulfonylrest bedeutet, umsetzt oder
    b) ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat einer Sulfonsäure der allgemeinen Formel
    X'
    SO2 — OH
    worin X' eine stickstoffhaltige, in die Amino-
DEG36745A 1961-12-29 1962-12-28 Verfahren zur Herstellung von neuen 2, 6-Dialkoxy-4-sulfanilamidopyrimidin-Derivaten Pending DE1233404B (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE926131C (de) * 1951-06-24 1955-04-07 Nordmark Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidinen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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DE926131C (de) * 1951-06-24 1955-04-07 Nordmark Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung von 4-(p-Aminobenzolsulfoyl)-amino-2-alkyl-6-alkoxypyrimidinen

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CH394218A (de) 1965-06-30
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FR1499106A (fr) 1967-10-27
ES283769A1 (es) 1963-07-01
FR2777M (fr) 1964-09-07
ES283770A1 (es) 1963-07-01

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