DE1214674B - Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

C 07c

Deutsche Kl.: 12 ο-25

1214674
E27090IVb/12o
22. Mai 1964
21. April 1966

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel

Ri NR₃ R₄

R — NH — C —CH₂-NH-C-N I

R₂

R₅

und ihre physiologisch verträglichen Salze mit Säuren, worin R eine gegebenenfalls mit niedermolekularen -Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ri bis Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bzw. Ri, R3, Rä, R5 Wasserstoff und R5 zusätzlich eine Amino- oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.

Erfindungsgemäß wird nun in an sich bekannter Weise ein 2-Aminoalkylamin der allgemeinen Formel

Ri

R — NH — C — CH₂-NH₂ R₂

II

a) mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen ^F0rmel N-R₃

R₆-S-C III

N-R₅

R₄

worin R₅ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R₆ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und Ri, R₂, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

b) mit Cyanamid oder

c) mit einem Halogencyan und anschließend mit Ammoniak oder einem Amin oder

d) mit N-Nitrosoguanidin oder einem N-Alkyl-N-nitrosoguanidin

umgesetzt bzw. wird ein Thioharnstoff der allgemeinen Formel

K.1

Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten

Anmelder:

"Evans Medical Limited, Liverpool, Lancashire
(Großbritannien)

Vertreter:

Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Als Erfinder benannt:
Wilfred James Cecil Dyke,
Uptom-by-Chester, Cheshire (Großbritannien)

Beanspruchte Priorität:

Großbritannien vom 13. Dezember 1963 (49 408)

R-NH-C-CH₂-NH-CS-NH₂ IV

R₂
mit Quecksilber(II)-oxyd und Ammoniak oder einem

Amin umgesetzt, die Reaktionsprodukte werden gegebenenfalls alkyliert oder acyliert und gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Salze übergeführt.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Guanidinverbindungen besitzen eine besonders günstige hypotensive Aktivität, insbesondere gegen renale und neurogene Hypertension. Darüber hinaus weisen sie eine für die Praxis besonders zweckmäßige Wirkungsdauer auf, da diese weder unpraktisch kurz noch unerwünscht lang ist und praktisch sofort einsetzt. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können im Gegensatz zu einer Anzahl früher vorgeschlagener Guanidinhypotensiva sowohl durch Injektion als auch oral sicher verabreicht werden. Sehr vorteilhaft ist¹ außerdem, daß die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen aus leicht zugänglichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können.

In der obigen Formel I können die Substituenten Ri und R2 beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppen, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butylgruppen, sein. Vorzugsweise bedeutet R₂ eine Methylgruppe und Ri Wasserstoff oder eine Methyl-

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gruppe. Die Substituenten R3, R4 und Rg sind bevorzugt sämtlich Wasserstoffatome.

Die Verbindungen, worin Rl und R2 zwei oder mehrere Kohlenstoffatome besitzen, sind von besonderem Interesse, da sie eine praktisch sofortige Herabsetzung des Blutdruckes bewirken; die Verbindung, worin Ri und R2 eine Methylgruppe, R eine Cyclohexylgruppe und R3, R4 und Rg Wasserstoffatome bedeuten, ist in dieser Hinsicht besonders bemerkenswert. Die Verbindung, worin Ri eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R eine Cyclohexylgruppe und R3, R4 und Rs Wasserstoffatome bedeuten, ist besonders zur oralen Verabreichung geeignet, da sie im Gegensatz zu einigen früher vorgeschlagenen Guanidin-Hypotensiva auf diese Weise eine reguläre Wirkung ergibt.

Falls R5 einen Acylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, besteht dieser beispielsweise aus einer Acetyl-, Propionyl- oder Acrylylgruppe. Der Acylrest kann auch substituiert sein, so daß R₅ beispielsweise eine Trichloracetyl- oder Hydroxypropionylgruppe bedeuten kann. Wenn R3, R4 und/oder Rg aus einer aliphatischen Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bestehen, kann diese geradkettig oder verzweigt sein.

Wenn die Gruppen Ri und R₂ unterschiedlich sind, liegen die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen als optische Isomere und racemische Gemische vor. 2-(Cyclohexylamino)-propylguanidin kann so beispielsweise in Form der d- und 1-Isomeren und als racemisches d,l-Gemisch vorliegen.

Die Gruppe R ist vorzugsweise eine Cyclohexylgruppe.

Da die erfindungsgemäß erhältlichen Basen im allgemeinen zwei basische Gruppen enthalten, können sie" in ihre physiologisch verträglichen Mono- und Disäureadditionssalze übergeführt werden.

Die erfindungsgemäß durchgeführte Umsetzung eines 2-Aminoalkylamins der allgemeinen Formel II mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel III, wie oben unter a) beschrieben, kann sowohl in Gegenwart als auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei Wasser und mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, wie wassermischbare Alkohole, Äther, Ketone, oder Säuren, wie beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Aceton, Methyläthylketon, Essigsäure, geeignete Lösungsmittel sind. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders kritisch. Wenn auch im allgemeinen Normaltemperatur ausreicht, können auch höhere Temperaturen, beispielsweise bis zum Siedepunkt des Mediums, angewendet werden.

Die bei dem vorstehenden Verfahren eingesetzten Amine der allgemeinen Formel II lassen sich einfach durch Reduktion der entsprechenden Nitrile der folgenden allgemeinen Formel herstellen:

R₁ .
R — NH- C — CN

R₂

Diese Nitrile sind durch Kondensation eines Amins RNH₂ mit einem Aldehyd oder Keton Ri — CO — R₂ und anschließende Behandlung mit einem Cyanid herstellbar. Der Aldehyd oder das Keton wird vorzugsweise in Form seines Bisulfitadduktes verwendet, z. B, Natriumacetaldehyd-bisulfit, Natriumaceton-bisulfit. Das Cycloalkylamin wird vorteilhaft tropfenweise zu einer Lösung des Bisulfitadduktes in einem wäßrigen Lösungsmittel, beispielsweise in Wasser, zugegeben. Das Cyanid ist vorzugsweise ein Alkalicyanid, z. B. Natriumcyanid oder Kaliumeyanid. Die Reduktion des Propionitrils wird vorzugsweise mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel, z. B. Lithiumaluminiumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Äther oder Tetrahydrofuran, bewirkt.

Die Amine der Formel II können auch durch Kondensation eines Cycloalkanone mit einem Diamin

Ri
H₂N-C-CH₂-NH₂

R₂

und anschließende Reduktion der erhaltenen Schiffschen Base hergestellt werden.

Falls das Herstellungsverfahren zu einer unsubstituierten Guanidingruppe führt, lassen sich gegebenenfalls die Substituenten R3, Ri und Rg anschließend einführen, beispielsweise durch Alkylierung unter Verwendung üblicher Verfahren, wie Um-Setzung mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat. Der Substituent R5 kann anschließend auch durch Acylierung, beispielsweise unter Verwendung eines funktioneilen Derivates einer Carbonsäure, wie des Säurehalogenids oder -anhydrids, eingeführt werden.

Die hier angegebenen Herstellungsverfahren für die neuen Verbindungen führen im allgemeinen zu den Verbindungen in Form ihrer Salze. Die freie Base kann aus dem Salz durch Behandlung mit einem starken Anionenaustauschharz oder durch Behandlung mit kaustischem Alkali oder mit Silberoxyd hergestellt werden. Aus der so erhaltenen freien Base können andere Salze gebildet werden. Gegebenenfalls kann das Anion eines Säureadditionssalzes unter Verwendung üblicher Ionenaustauschverfahren, beispielsweise unter Verwendung von Anionenaustauscherharzen, durch ein anderes Anion ersetzt werden.

Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird hier kein Schutz begehrt.

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 15,4 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat in 50 ml Wasser wurden 15,6 g 2-(Cyclohexylamino)-propylamin zugegeben. Man ließ über Nacht bei Raumtemperatur stehen, wobei sich während dieser Zeit Methylmerkaptan entwickelte, und anschließend wurde die Umsetzung durch lstündiges Erhitzen auf einem siedenden Wasserbad beendet. Beim Abkühlen schieden sich aus der Lösung Kristalle ab, die nach dem Abfiltrieren und Trocknen 22,6 g wogen und einen Schmelzpunkt von 198 ⁰C zeigten. Diese wurden aus Wasser umkristallisiert, wodurch das 2 - (Cyclohexylamine) - propylguanidin-sulfat, F. = 206° C (korrigiert), erhalten wurde.

5 6

Das beim vorstehend beschriebenen Schritt ver- 44 g des so erhaltenen 2-Cyclohexylamino-2-methyl-

wendete 2 - (Cyclohexylamine) - propylamin wurde propionitrils in 75 ml trockenem Äther wurde all-

auf folgende Weise hergestellt: 364 g Natriumacet- mählich zu einer Suspension von 13 g Lithium-

aldehyd-bisulfit wurden in 800 ml Wasser gelöst, aluminiumhydrid in 600 ml Äther zugefügt. Das

und zu der Lösung wurden 198 g Cyclohexylamin 5 Reaktionsgemisch wurde unter mechanischem Rüh-

tropfenweise bei Raumtemperatur im Verlauf von ren 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt und dann

30 Minuten unter mechanischem Rühren zugegeben. über Nacht stehengelassen. Vorsichtig wurden 10 ml

Das Gemisch wurde dann eine weitere Stunde Wasser zugegeben und schließlich 13 ml 20%iges

stehengelassen, worauf es mit einer Lösung von Natriumhydroxyd. Nach Abkühlen wurde die fil-

108 g Natriumcyanid in 200 ml Wasser behandelt io trierte Lösung über Natriumsulfat getrocknet. Der

wurde. Beim Stehen in einem Scheidetrichter bildete Äther wurde abgedampft und das hinterbliebene öl

das Reaktionsgemisch zwei Schichten. Das Nitril fraktioniert, wobei sich 24 g 2-CycIohexylamino-

wurde als obere Schicht abgetrennt. Die untere 2-methyl-propylamin ergaben; Kp.is mm == 112 bis

Schicht wurde zweimal mit 500ml Äther extrahiert, 114⁰C; n% = 1,4721.
und die Ätherextrakte wurden zu der oberen Nitril- 15

schicht zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Beispiel 3
gesamte Ätherlösung wurde durch Stehenlassen über

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Ab- Es wurde eine Lösung von Natriumpropionaldehyd-

destillation des Äthers wurde das hinterbliebene öl bisulfit hergestellt, indem unter Eiskühlung vor-

durch Destillation unter vermindertem Druck frak- 20 sichtig 58 g Propionaldehyd zu 300 ml einer 37%igen

tioniert, und es ergaben sich 240 g 2-(Cyclohexyl- wäßrigen Natrium-bisulflt-Lösung zugegeben wur-

amino) - propionitril; Kp.11 mm = 106⁰C; n% den. Zu der Lösung wurden 9.9 g Cyclohexylamin

= 1,4688. Eine Lösung von 176 g des 2-(Cyclo- tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten bei Raum-

hexylamino)-propionitrils in 300 ml trockenem Äther temperatur unter mechanischem Rühren zugefügt,

wurde zu einer Suspension von 58 g Lithiumalumi- 25 worauf mit dem Rühren weitere 60 Minuten fort-

niumhydrid in 200 ml trockenem Äther während gefahren wurde. Eine Lösung von 100 g Natrium-

1 Stunde zugefügt. Das Gemisch wurde dann cyanid in 200 ml Wasser wurde dann zugesetzt und

3 Stunden am Rückfluß erhitzt und wieder abgekühlt. das erhaltene Gemisch weitere 3 Stunden gerührt

Vorsichtig wurden dann 50 ml Wasser langsam zu- und dann über Nacht stehengelassen. Das auf diese

gefügt und anschließend 60 ml einer 20%igen 30 Weise gebildete 2-Cyclohexylamino-n-butyronitril

Natriumhydroxydlösung und schließlich weitere wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt

140 ml Wasser. Nach dem Filtrieren wurde die über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach

ätherische Lösung über wasserfreiem Natriumsulfat Entfernung des Äthers wurde das Nitril durch

getrocknet. Der Äther wurde abgedampft und das Destillation gereinigt; Kp. 12 mm = 106 bis 108⁰C;

Produkt, 2-(Cyclohexylamino)-propylamin, bei 35 «m = 1,437.

vermindertem Druck destilliert; Kp.is mm = 105 bis Eine Lösung aus 35,2 g des so erhaltenen 2-CycIo-

107⁰C; Kp.26mm=120 bis 121°C; ng = 1,4742; hexyl-n-butyronitrils in 100 ml trockenem Äther

Ausbeute 122 g. wurde langsam zu einer Suspension von 10 g

Beispiel 2 Lithiumaluminiumhydrid in 500 ml trockenem Äther

40 zugegeben und das Gemisch am Rückfluß 3 Stunden

Ein Gemisch aus 15,8 g S-Methylisothioharnstoff- erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde es vorsichtig mit

sulfat, 16,6 g 2-Cyclohexylamino-2-methyl~propyl- 8 ml Wasser behandelt und anschließend mit 10 ml

amin und 50 ml Wasser wurde über Nacht bei einer 25%igen Ätznatronlösung und schließlich mit

Raumtemperatur stehengelassen. Die Entwicklung 24 ml Wasser. Nach der Filtration wurde die Äther-

des Methylmerkaptans wurde durch Erhitzen der 45 lösung über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.

Lösung auf einem Wasserbad während einer weiteren Nach der Entfernung des Äthers wurde das 2-Cyclo-

Stunde beendet. Nach Abkühlen wurden die abge- hexylamino - η - butylamin destilliert; Kp.15 mm

schiedenen Kristalle von 2-Cyclohexylamino- = HO⁰C; n°₀ — 1,476; Ausbeute 22,3 g.

2-methyl-propylguanidin-sulfat aus einem Gemisch Ein Gemisch aus 17 g 2-Cyclohexylamino-n-butyl-

von Alkohol und Wasser umkristallisiert; F. = 203 50 amin, 15,4 g S-Methylisothioharnstoff-sulfat und

bis 206⁰C; Ausbeute lS g. 50 ml Wasser wurde auf dem siedenden Wasserbad

Das erforderliche 2-Cyclohexylamino-2-methyI- 2 Stunden erhitzt. Während dieser Zeit entwickelte

propylamin wurde auf folgende Weise hergestellt: sich Methylmerkaptan, und es schied sich ein Fest-

Eine Lösung von 120 g Acetonnatrium-bisulfit in stoff ab. Nach dem Abkühlen wurde das feste

400 ml Wasser wurde langsam mit 66 g Cyclohexyl- 55 Produkt, 2-Cyclohexylamino-n-butylguanidin-sulfat,

amin behandelt. Nach lstündigem Stehen wurde das abfiltriert, und es zeigte nach Umkristallisation aus

Gemisch mit 36 g Natriumcyanid, gelöst in 70 ml 150 ml 33%igem wäßrigem Alkohol einen

Wasser, behandelt. Die obere Schicht aus 2-Cyclo- F. = 125°C; Ausbeute 19,7 g.
hexylamino-2-methyl-propionitril, die sich gebildet

hatte, wurde abgenommen und die untere Schicht 60 B e i s ρ i e 1 4
dreimal mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte

wurden vereinigt und zu der ursprünglichen oberen 7,8 g 2 - (Cyclohexylamine) - propylamin, 11g

Schicht des Nitrils zugefügt. Die so erhaltene Äther- S - Äthyl - N - methylisothiuronium - sulfat und 5 ml

lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat ge- Alkohol wurden vermischt und auf einem Wasserbad

trocknet. Nach Entfernung des Äthers wurde der 65 1 Stunde lang erhitzt, wobei sich Äthylmerkaptan

Rückstand bei vermindertem Druck destilliert und entwickelte. Der erhaltene ölige Rückstand wurde

ergab 47 g des reinen Nitrils, welches sich beim . mit Essigsäureäthyl ester verrührt und wurde nach

"Itehen verfestigte; F. = 52⁰C. Eine Lösung aus der Abtrennung in 200 ml Wasser gelöst. Die wäßrige

Claims (1)

1. Lösung wurde über eine Chromatographiersäule aus De-Acidite FF (OH~-Form) gegeben und die ablaufende Flüssigkeit unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt. Dieses wurde dann mit 5 η-Schwefelsäure neutralisiert und mit Aceton behandelt. Der sich .bildende gummiartige Feststoff wurde gewonnen und durch Verreiben mit frischem Aceton in die Festform gebracht. Auf diese Weise · wurde das l-P-CyclohexylaminopropyO-S-methylguanidin - sulfat als weißer Feststoff erhalten; F. = 236°C (Zersetzung).

   Versuchsbericht

   Zwei erfindungsgemäß hergestellte Verbindungen, 2 - Cyclohexylamine - 2,2 - dimethyläthylguanidinsulfat (bezeichnet als M 313) und 2-Cyclohexylaminopropylguanidin (bezeichnet als EM 311) werden mit 2 - Heptamethyleniminoäthylguanidinsulfat (genannt Guanethidin) und in einem Fall mit N-o-Brombenzyl-N-äthyl-N^-dimethylammoniump-tosylat (genannt Bretyllium) hinsichtlich ihrer hypotensiven Wirkung verglichen. Es werden folgende Testverfahren verwendet:

   25 1. Nickhauttest bei Katzen

   Derartige Versuche beruhen auf der Tatsache, daß oei Katzen, die bei Bewußtsein sind, die Nickhaut kaum sichtbar ist, diese jedoch durch Verfahren oder Stoffe, die die normale Aktivität der sympatischen Nerven unterbrechen, zum Erschlaffen gebracht und leicht sichtbar wird. Da eine Erniedrigung des Blutdrucks ebenfalls durch Störung des sympatischen Nerventonus hervorgerufen wird, zeigt die Entspannung der Nickhaut durch eine Droge eine Wirkung dieser Droge auf den Blutdruck an. Die Geschwindigkeit des Beginns und die Dauer der Wirkung auf die Nickhaut zeigt auch, wie schnell und für wie lange die Droge wahrscheinlich wirkt. Tabelle 1 zeigt, daß bei Dosen von 50 mg/kg bei subcutaner Verabreichung EM 313 eine schnellere Wirkung als Guanethidin zeigt, daß jedoch die Wirkung von EM 313 etwas kürzer als die des Guanethidin ist. Tabelle 2 zeigt, daß bei Dosen von 5 mg/kg EM 313 eine sehr gute Wirkung zeigt, die weder zu lang noch zu kurz andauert, während Guanethidin keine Wirkung zeigt.

   2. Blutdrucktest bei anästhetisierten Katzen

   Die Anästhesie wird mit Lachgas, Sauerstoff und Äther herbeigeführt und mit 70 mg/kg Chloralose aufrechterhalten. Die rechte Oberschenkelarterie wird kanüliert und mit einem Quecksilbermanometer verbunden. Die Bewegungen der Quecksilbersäule werden auf einem Kymograph aufgezeichnet. Die linke Oberschenkelvene wird zur Einführung der Drogen kanüliert. Die Drogen werden nur injiziert^ wenn der Blutdruck und die Karotis-Verschlußreaktion 30 Minuten lang konstant war. Der Karotis-Verschluß verursacht eine Reflexsteigerung des Blutdrucks und erlaubt die Wirkungen der Drogen zu prüfen, während der Blutdruck zeitweilig erhöht ist. Der Verschluß wird durch Klemmen beider Karotisarterien erreicht.

   F i g. 1 zeigt, daß EM 311 und EM 313 den Blutdruck bei anästhetisierten Katzen ohne anfängliche Erhöhung erniedrigen, während Guanethidin und Bretyllium eine anfängliche Erhöhung des Blutdrucks zeigen. Diese anfängliche Erhöhung ist beim Guanethidin besonders ausgeprägt und stellt einen bekannten Nachteil dieses trotzdem viel verwendeten Mittels dar.

   Tabelle

   Wirkung subcutaner Injektionen bei Dosen von 50 mg/kg Körpergewicht auf die Nickhaut von bei Bewußtsein befindlichen Katzen

   2 Stunden 24 2 > 3 Entspannungsgrad 4 H der Nickhaut 5 6 + + 7 + 8 + + 9 -i Tage h O + + + + + + + + + + + H - + + bis + bis+ + Patentanspruch: + O bis + Guane O + bis+ + + + + bis + + - + + H + +· bis O thidin + + - ++++ + + + + + + + + + + - + bis+ + + O EM 311 f Tabelle : + + EM 313 +

   Wirkung subcutaner Injektionen bei Dosen von 5 mg/kg Körpergewicht

   auf die Nickhaut von bei Bewußtsein befindlichen Katzen

   Entspannungsgrad der Nickhaut 48 O O O 72 96 1 I 24 Stunden + + ^ -r— 1- O O Guanethidin O O EM 313 .........

   55

   60

   65 Verfahren zur Herstellung von Guanidinderivaten der allgemeinen Formel

   Ri

   NR₃ Ri

   R-NH-C-CH₂-NH-C-N I

   R₂ R₅

   und ihrer physiologisch verträglichen Salze mit .Säuren, worin R eine gegebenenfalls mit niedermolekularen Alkylgruppen substituierte Cycloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, Ri bis Rs eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

   R₆-S-C

   III

   10

   atomen bzw. Ri, R₃, R4, Rs Wasserstoff und R5 zusätzlich eine Amino- oder eine Acylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Aminoalkylamin der allgemeinen Formel

   Ri

   R-NH-C-CH₂-NH₂ II

   R₂

   a) mit einem Thioharnstoffderivat der allgemeinen Formel

   N-R₃

   N-R₅

   R₄

   worin R5 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Re eine Alkyl- oder Aralkylgruppe bedeutet und Ri, R₂, R3 und R4 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder

   b) mit Cyanamid oder

   c) mit einem Halogencyan und anschließend mit Ammoniak oder einem Amin oder

   d) mit N-Nitrosoguanidin oder einem N-Alkyl-N-nitrosoguanidin

   umsetzt bzw. einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel

   Ri

   R — NH — C — CH₂ — NH — CS — NH₂ IV R₂

   mit Quecksilber(II)-oxyd und Ammoniak oder einem Amin umsetzt, die Reaktionsprodukte gegebenenfalls alkyliert oder acyliert und sie gegebenenfalls in die physiologisch verträglichen Salze überführt.

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