DE1211207B

DE1211207B - Verfahren zur Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen

Info

Publication number: DE1211207B
Application number: DET23711A
Authority: DE
Inventors: Dr Johannes Keck
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1962-11-01
Filing date: 1963-03-26
Publication date: 1966-02-24

Description

B IND 1·: S R K P I BLIK I) E I T S C H LAND Int. Cl.:

C07c

»KUTSCH KS

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.:

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

12 ο - 27

1 211 207
T23711IVb/12o
26. März 1963
24. Februar 1966

Gegenstand des Patents 1 169 939 ist die Herstellung von neuen Dihalogen-amino-benzylaminen der Formel

Verfahren zur Herstellung von neuen
Dihalogen-amino-benzylaminen

CH₂-N

R
R'

in der »Hai« Chlor- oder Bromatome und R und R', die gleich oder verschieden sein können, geradkettige oder verzweigte gesättigte oder ungesättigte niedere Alkylreste, Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylreste oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin- oder Camphidinring bedeuten, oder von deren Säureadditionssalzen mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren,

a) durch Chlorierung bzw. Bromierung von Aminobenzylaminen der Formel

Zusatz zum Patent: 1 169 939,
Zusatz zum Zusatzpatent: 1 194 418

Anmelder:

Dr. Karl Thomae

Gesellschaft mit beschränkter Haftung,

Biberach/Riß

Als Erfinder benannt:

Dr. Johannes Keck, Biberach/Riß

Beanspruchte Priorität:

Schweiz vom 1. November 1962 (12 797)

H₂N

'R

CHo-Ν:

II

in der R und R' die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen,

b) durch Umsetzung von Dihalogen-diacylaminobenzylhalogeniden der Formel

CH₂ — Hai

III

in der die Reste »Hai«, die gleich oder verschieden sein können. Chlor- oder Bromatome und »Ac« einen beliebigen Acylrest bedeuten, mit Aminen der Formel

HN ( IV

^XR'

c) durch Reduktion von Dihalogen-nitro-benzylaminen der Formel

ch₂—n:

in der Hal, R und R' die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen und gegebenenfalls sich anschließende Überführung der erhaltenen Verbindungen auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze.

Gegenstand des ersten Zusatzpatents 1 194 418 ist die Herstellung von Verbindungen der Formel I durch an sich bekannte Reduktion von Dihalogenamino-benzamiden der Formel

VI

in der R und R' die obenerwähnte Bedeutung besitzen, und anschließende Abspaltung des Acylrestes,

in der Hal, R und R' die angegebene Bedeutung besitzen, mittels komplexer Metallhydride oder auf

609 509/430

elektrolytischem Weg und ihre eventuelle überführung in Säureadditionssalze.

Es wurde nun gefunden, daß sich nach dem Verfahren des Hauptpatents und des ersten Zusatzpatents auch Verbindungen der Formel I, in der Hai und R die angegebenen Bedeutungen besitzen und R' ein Wasserstoffatom bedeutet, herstellen lassen; diese Verbindungen weisen die gleichen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften wie die Verbindungen des Hauptpatents, also insbesondere eine ausgezeichnete sekretolytische Wirksamkeit auf und sind außerdem hustenstillend, monoaminooxydasehemmend und antipyretisch wirksam.

Die Verbindungen der Formel I, in der R' ein Wasserstoffatom bedeutet und R und Hai die angegebenen Bedeutungen besitzen, können also erfindungsgemäß nach folgenden Verfahren, die die besten Ausbeuten ergeben, hergestellt werden:

a) Chlorierung bzw. Bromierung von Aminobenzylaminen der Formel

H₂N

CH₂-N

in der R die eingangs erwähnte Bedeutung besitzt. Die Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in einem Halogenkohlenwasserstoff oder in Eisessig, und zweckmäßig bei Zimmertemperatur durchgeführt. Pro Mol des Aminobenzylamins werden zweckmäßig 2 Mol oder ein geringer Überschuß des Halogenierungsmittels, wie Chlor oder Brom, eingesetzt. Die zunächst entstehenden chlor- oder bromwasserstoffsauren Salze können entweder direkt isoliert und durch Umkristallisation gereinigt werden; die Verbindungen können jedoch auch auf bekannte Weise über ihre Basen gereinigt und in beliebige andere Salze übergeführt werden.

b) Umsetzung von Dihalogen-diacylamino-benzylhalogeniden der Formel

CH₂ — Hai

III

Hai

in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden sein können, Chlor- oder Bromatome und Ac beliebige Acylreste bedeuten, mit Aminen der Formel

R — NH₂ IV

in der R die obenerwähnte Bedeutung besitzt, und anschließende Abspaltung der Acylreste.

Diese Umsetzung erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels; als solches kann eine anorganische oder tertiäre organische Base oder auch ein Überschuß des eingesetzten Amins der Formel IV dienen, wobei pro Mol der Reaktionskomponenten ein Überschuß von mindestens 1 Mol eingesetzt wird. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise Äthanol, Benzol, Toluol usw., und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Falls ein Überschuß des Amins der Formel IV

oder eine tertiäre organische Base als halogenwasserstoffbindendes Mittel verwendet wird, können diese gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen.

Die Entacylierung erfolgt auf bekannte Weise, vorzugsweise durch Erhitzen mit verdünnten Minderalsäuren oder verdünnten anorganischen Basen.

c) Reduktion von Dihalogen-nitro-benzylaminen der Formel

CH₂-N

in der Hai und R die eingangs erwähnte Bedeutung besitzen. Die Reaktion wird nach an sich bekannten Verfahren ausgeführt, vorzugsweise durch katalytische Reduktion, beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators wie Platin oder Palladium, zweckmäßig in einem Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Tetrahydrofuran oder Dioxan, durch Reduktion mit Hydrazinhydrat—Raneynickel, vorteilhaft in einem Lösungsmittel wie Methanol, oder durch Reduktion mit naszierendem Wasserstoff, der beispielsweise aus Eisen, Zink oder Zinn und einer Mineralsäure gebildet wird. Die Reduktion kann aber auch nach allen anderen für die überführung aromatischer Nitroverbindungen in aromatische Aminoverbindungen bekannten Verfahren durchgeführt werden.

d) Reduktion von Dihalogen-amino-benzamiden der Formel

CO-N

in der Hai und R die angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Reduktion wird nach an sich bekannten Verfahren mittels komplexer Metallhydride, vorzugsweise mittels Lithiumaluminiumhydrid, durchgeführt.

Sie erfolgt in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Äther, bei mäßig erhöhten Temperaturen, zweckmäßig bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Reduktion kann auch auf die übliche Weise elektrolytisch durchgeführt werden. Beispielsweise arbeitet man mit Bleikathoden in wäßrig-alkoholischer saurer Lösung bei einer Stromdichte von z. B. 0,2 Amp./cm² und einer Spannung von 6 Volt. Als Säuren kommen vorzugsweise Salzsäure und Schwefelsäure in Frage.

Die bei dem Verfahren a) bis d) als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II, III, V und VI sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die Amino-benzylamine der Formel II aus den bekannten Nitrobenzylhalpgeniden durch Umsetzung mit dem entsprechenden primären Amin und anschließende Reduktion der Nitrogruppe erhalten werden. Die Dihalogen-diacylamino-benzylhalogenide der Formel III werden am besten aus dem bekannten 2- bzw. 4-Diacylamino-3,5-dihalogentoluolen durch Umsetzung mit Bromsuccinimid erhalten. In ähnlicher Weise lassen sich die Dihalogen-nitro-benzylamine der Formel V durch

Bromierung der bekannten 2- bzw. 4-Nitro-3,5-dihalogentoluole mit Bromsuccinimid und anschließende Umsetzung der gebildeten Nitrodihalogenbenzylbromide mit dem entsprechenden primären Amin erhalten. Die Dihalogen-amino-benzamide der Formel VI können durch Halogenierung der entsprechenden Aminobenzamide, die entweder in der Literatur beschrieben sind oder sich analog zu den literaturbekannten Verfahren herstellen lassen, erhalten werden.

Die erhaltenen Verbindungen können mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit äquimolaren Mengen der entsprechenden Base. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind wasserlöslich, praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit einem Äquivalent der betreffenden Säure.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-n-propylamin

30

In eine Lösung von 41 g N-(2-Amino-benzyl)-n-propylamin in 400 ecm Eisessig werden unter Rühren 88 g (28 ecm) Brom in 100 ecm Eisessig zugetropft. Das auskristallisierte N-(2-Amino-3.5-dibrom-benzyl)-n-propylammoniumbromid wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. F. = 221 bis 221,5 C (unter Zersetzung).

Beispiel 2
N-(2-Amino-3.5-dibrom-benzyl)-n-butylamin

40

In eine Lösung von 38,2 g N-(2-Amino-benzyl)-n-butylamin in 200 ecm Eisessig werden 72 g (33 ecm) Brom in 50 ecm Eisessig unter Rühren zugetropft. DasauskristallisierteN-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-n-butylammoniumbromid wird abgesaugt und aus Äthanol umkristallisiert. F. = 217 bis 218 C (unter Zersetzung).

50 Beispiel 3

N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-isobutylamin

1.7 g N-(2-Amino-benzyI)-isobutylamin werden in 40 ecm Eisessig gelöst und die Lösung mit 1.6 g Natriumacetat versetzt. Dann wird unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3.2 g Brom in 10 ecm Eisessig langsam zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird der Eisessig abdestilliert. der Rückstand mit 60 ecm Chloroform und 60 ecm 2 η-Natronlauge versetzt und geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wird noch zweimal mit je 60 ecm Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Ch loroformextrakte werden anschließend über Na2SÜ4 getrocknet, filtriert und das CHCI3 abdestilliert. Als Rückstand verbleibt N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-isobutylamin als dickflüssiges, braunes öl.

Zur Darstellung des Hydrochlorids wird diese Verbindung in 15 ecm absolutem Äthanol gelöst und in die Lösung HCl-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Das Hydrochlorid scheidet sich ab, wird abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen, getrocknet und aus 25 ecm absolutem Äthanol umkristallisiert. Dabei erhält man das Hydrochlorid von N-(2-Amino-3,5-dibrom-benzyl)-isobutylamin vom F. = 211 bis 213 C (unter Zersetzung).

Beispiel 4

N-(3,5-Dibrom-4-amino-benzyl)-äthylammoniumchiorid

30 g N-(4-Amino-benzyl)-äthylamin werden in 400 ecm Eisessig gelöst und eine Lösung von 68 g Brom in 100 ecm Eisessig unter Rühren langsam zugetropft. Dabei fällt das Hydrobromid aus, das abgesaugt und mit Essigester nachgewaschen wird. Das Bromierungsprodukt suspendiert man in 2 n-Ammoniak und extrahiert durch mehrmaliges Ausschütteln in Chloroform die Base. Die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Na^SOj getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölartige Rückstand wird in 100 ecm 99,5°/oigem Äthanol gelöst und mit konzentrierter Salzsäure das Hydrochlorid gefällt, das aus 96°/«igem Äthanol umkristallisiert wird. F. = 267 bis 269 C (unter Zersetzung).

Beispiel 5

N-(3.5-Dibrom-4-amino-benzyl )-hexylammoniumbromid

11 g N-(4-Amino-benzyl)-hexylamin werden in 250 ecm Eisessig gelöst und eine Lösung von 24 g Brom in 100 ecm Eisessig unter Rühren langsam zugetropft. Nach Beendigung der Bromzugabe wird das ausgefallene Hydrobromid noch etwa 30 Minuten gerührt, dann abgesaugt und mit Aceton nachgewaschen. Das Rohprodukt wird aus 100ecm 96°Oigem Äthanol umkristallisiert. F. = 180 bis 182 C.

Beispiel 6
N-(3.5-Dibrom-4-amino-benzyl)-cyclohexylamin

2,2 g N-(4-Amino-benzyI)-cyclohexylamin werden in 50 ecm Eisessig gelöst und die Lösung mit 1,8 g wasserfreiem Natriumacetat versetzt. Dann wird unter gutem Rühren bei Zimmertemperatur eine Lösung von 3,6 g Brom in 15 ecm Eisessig langsam zugetropft. Nach beendeter Reaktion wird der Eisessig abdestilliert, der hellbraune Rückstand mit 150 ecm Chloroform und 150 ecm 2 n-Natronlauge versetzt und geschüttelt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wird noch zweimal mit je 150 ecm Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformextrakte werden über Na^SOi getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Als Rückstand verbleibt N-(3,5-Dibrom-4-amino-benzyl)-cyclohexylamin als braunes öl.

Zur Darstellung des Hydrochlorids wird obige Verbindung in 15 ecm absolutem Äthanol gelöst und in die Lösung HCl-Gas bis zur Sättigung eingeleitet. Das Hydrochlorid scheidet sich ab, wird abgesaugt, getrocknet und aus absolutem Äthanol umkristallisiert. F. = 259 bis 262C (unter Zersetzung).

7 8

Auf die gleiche Weise wurden folgende 2-Amino- bzw. 4-Amino-dihalogen-benzylamine der Formeln

hergestellt:

Hai

CH₂-N
NH₂

Hai

H₂N

Hai

CH₂-N

H
R

Hai

2-Amino-Verbindungen

Beispiel	R	-CH₃	Hai	Schmelzpunkt C	Hergestellt nach Verfahren
7	-C₂H₅	Br	218 bis 219 als Hydrochlorid	a
8	/CH₃ — CH ( ^XCH₃	Br	200 bis 201 (Zersetzung) als Hydrobromid	a
9	-C₅Hn	Br	207 bis 207,5 (Zersetzung) als Hydrobromid	a
10	— CeHi₃	Br	160 bis 161 als Hydrobromid	a
11	"YhJ	Br	204 bis 205 als Hydrobromid	a
12		Br	226 bis 227 (Zersetzung) als Hydrobromid	a
1?	Br	227 bis 228 (Zersetzung) als Hydrochlorid	a

Beispiel	R	-CH₃
14	-C₃H₇
15	/CH₃ — CHf ^XCH₃
16	— C₄H₉
17	/CH₃ -CH₂-CHf_x
18	— C₅HiI
19

4-Amino-Verbindungen	Hal	Schmelzpunkt ⁰C	Hergestellt nach Verfahren
Br Br	230 bis 233 (Zersetzung) als Hydrobromid 254,5 bis 256,5 (Zersetzung) als Hydrochlorid	a a
Br	243 bis 243,5 (Zersetzung) als Hydrobromid	a
Br	240 bis 243 (Zersetzung) als Hydrobromid	a
Br	210 bis 212 (Zersetzung) als Hydrobromid	a
Br	225 bis 228 (Zersetzung) als Hydrobromid	a

Beispiel 20

N-Allyl-(4-amino-3,5-dichlor-benzyl)-ammoniumchlorid

13,5 g (0,04 MoI) S^-DichloM-diacetylamino-benzylbromid werden in 100 ecm absolutem Äthanol gelöst, mit 8 g (0,14 Mol) Allylamin versetzt und die Lösung 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Danach werden der Alkohol und das überschüssige Amin im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in 700 ecm 3 η-Salzsäure gelöst und wiederum 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung filtriert man von geringen Verunreinigungen ab und schüttelt sie viermal mit je 100 ecm Chloroform aus. Die saure Schicht wird mit konzentriertem Ammoniak auf etwa pH 10 gebracht und dreimal mit je 200 ecm Chloroform ausgeschüttelt. Die getrocknete Chloroformschicht wird eingeengt, der ölige Rückstand in 50 ecm absolutem Äthanol gelöst und abfiltriert. In das FiI-trat wird HCl-Gas eingeleitet, wobei das N-Al IyI-(4-amino-3,5-dichIor-benzyl)-ammoniumchlorid ausfällt. Umkristallisation aus absolutem Äthanol, F. = 239 bis 240⁰C (unter Zersetzung).

Beispiel 21

N-CycIohexyl-(4-amino-3,5-dichlor-benzyl)-ammoniumchlorid

Die Herstellung erfolgt analog der im Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsweise, F. = 248 bis 250°C (unter Zersetzung).

Beispiel 22

N-ÄthyI-(4-amino-3.5-dibrom-benzyl)-ammoniumchlorid

2.0 g (5,3 mMol) N-Äthyl-(4-nitro-3.5-dibrom-benzyl)-ammoniumchlorid werden in 30 ecm Chloroform und 30 ecm 2 η-Ammoniak unter Schütteln gelöst, der Chloroformextrakt nochmals mit etwas 2 n-Ammoniak ausgeschüttelt, mit Na₂SOj getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ecm Methanol j₀ gelöst und etwa 200 mg Raney-Nickel hinzugefügt. Unter Rühren wird das Gemisch langsam mit 1.25 g (2OmMoI) 80"oigem Hydrazinhydrat. gelöst in 20 ecm Methanol, versetzt. Nach 2stündigem Rühren bei etwa 50¹C wird vom Raney-Nickel abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Den Rückstand löst man in 30 ecm absolutem Äthanol, filtriert von ungelöstem Ni-SaIz ab und leitet HCl-Gas bis zur Sättigung ein. wobei nochmals etwas Ni-SaIz ausfällt, das abfiltriert wird. Das Fi!trat wird auf etwa 8 ecm eingeengt. Daraus gewinnt man N-Äthyl-(4-amino-3,5-dibrom-benzyl)-ammoniumchlorid. das nach Umkristallisation aus Äthanol bei 267 bis 269 C unter Zersetzung schmilzt.

Beispiel 23

N-Propyl-(4-amino-3,5-dibrom-benzyl)-ammoniumchlorid

5 g (0,015 Mol) N-PropyI-(4-amino-3,5-dibrombenzoyl)-amin werden in 400 ecm absolutem Äther gelöst und langsam mit einer Suspension von 3,8 g (0,1 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 200 ecm absolutem Äther versetzt. Das Gemisch wird anschließend 1 Stunde am Rückfluß erhitzt, dann das überschüssige LiAIHi durch langsames Zutropfen von 40 ecm Äthanol zersetzt. Der ausgefallene voluminöse Niederschlag wird über ein Schnellauffilter abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in 200 ecm Chloroform gelöst und zweimal mit je 100 ecm Wasser ausgeschüttelt. Die dabei entstehende Suspension wird durch Absaugen über ein Schnellauffilter vom Niederschlag befreit. Das Chloroformfiltrat wird danach mit Na₂SOi getrocknet, eingeengt, der Rückstand in 20 ecm absolutem Äthanol gelöst, HCI-Gas eingeleitet und durch wenig Ätherzusatz das N-Propyl-(4-amino-3.5-dibrom-benzyl)-ammoniumchlorid zur Kristallisation gebracht. Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das Chlorid bei 254.5 bis 256.5 C unter Zersetzung.

Claims

Patentanspruch:

Weitere Ausbildung der Verfahren gemäß Patent 1169 939 und Zusatzpatent 1194 418 zur Herstellung von Dihalogen-amino-benzylaminen der Formel

/R

60

10

einen geradkettigen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten niederen Alkylrest. einen Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet, d a durch gekennzeichnet, daß

a) Amino-benzylamine der Formel

/R

H₂N

CH₂ — n;

in der R die obenerwähnte Bedeutung besitzt, chloriert oder bromiert oder

b) Diacylamino-dihalogen-benzylhalogenide der Formel

CH₂ — Hai

in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden sein können. Chlor- oder Bromatome und Ac beliebige Acylreste bedeuten, mit Aminen der Formel

R — NH-

in der R die obenerwähnte Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines halogen wasserstoffbindenden Mittels umgesetzt und anschließend die Acylreste abgespalten werden oder
c) Dihalogen-nitro-benzylamine der Formel

Hai

O₂H

CH₂ — ν ;

Hai

in der Hai und R die obenerwähnte Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise reduziert werden oder
d) Dihalogen-amino-benzamide der Formel

Hal—f
NHo'

co —n:

>h

Hai

in der »Hai« ein Chlor- oder Bromatom und R in der Hai und R die obenerwähnte Bedeutung besitzen, auf an sich bekannte Weise mittels komplexer Metallhydride, insbesondere Lithiumaluminiumhydrid, reduziert werden,

und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls auf bekannte Weise in ihre Säureadditionssalze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren übergeführt werden.