DE1196202B - Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Bis-{[chinolyl-(4')]-aminoalkyl}-piperazinen und -hexahydro-1, 4-diazepinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Bis-{[chinolyl-(4')]-aminoalkyl}-piperazinen und -hexahydro-1, 4-diazepinen

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DE1196202B
DE1196202B DER33082A DER0033082A DE1196202B DE 1196202 B DE1196202 B DE 1196202B DE R33082 A DER33082 A DE R33082A DE R0033082 A DER0033082 A DE R0033082A DE 1196202 B DE1196202 B DE 1196202B
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Paul Gailliot
Jacqes Gaudechon
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Rhone Poulenc SA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. CL:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07d
Deutsche Kl.: 12p-6
1196202
R33082IVd/12p 6. Juli 1962
8. Juli 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Bis-{[chinolyl-(4')]-aminoalkyl}-piperazinen und -hexahydro-1,4-diazepinen der allgemeinen Formel
NH
in der die Reste A gleiche oder verschiedene geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Ri ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch einen gesättigten aliphatischen Acylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe oder einen Trifluormethylrest in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinolinrings, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest in den Stellungen 2 oder 3 des Chinolinrings und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der der heterocyclische Ring der allgemeinen Formel
— N
N-
1 bis
durch einen oder mehrere Alkylreste mit
4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie von den Gemischen möglicher stereoisomerer Formen dieser Verbindungen und von den Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, ausgenommen die optisch inaktiven Formen von Verbindungen, worin Rl ein Chloratom in 7-Stellung des Chinolinrings, R2 ein Wasserstoffatom und η die Zahl 2 bedeutet und die beiden Reste A identisch sind, und ihre Salze.
Die genannten Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise entweder
Verfahren zur Herstellung von l,4-Bis-{[chinolyl-(4')]-aminoalkyl}-piperazinen und -hexahydro-l,4-diazepinen
Anmelder:
Rhöne-Poulenc S. A., Paris
Vertreter:
Dr. F. Zumstein,
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann und Dipl.-Chem. Dr. R. Koenigsberger, Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4
Als Erfinder benannt:
Paul Gailliot, Paris;
Jacqes Gaudechon, Sceaux, Seine (Frankreich)
Beanspruchte Priorität:
Frankreich vom 29. Dezember 1961 (883 457), vom 20. März 1962 (891650)
a) ein Chinolin der allgemeinen Formel
in der Y ein Chloratom oder die Phenoxygruppe bedeutet, mit einem Diamin der allgemeinen Formel
NH2-A-N
N-A-NH2 III
worin der heterocyclische Ring durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, umsetzt oder
S09 599/404
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
R—Ν—Α—Χ
worin X eine reaktionsfähig veresterte Hydroxygruppe und R ein Wasserstoffatom, eine niedere gesättigte aliphatische Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
oder
NH
in der der Rest
— N
N —
durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, umsetzt und aus erhaltenen Verbindungen, in denen R eine niedere gesättigte aliphatische Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet, diese durch alkalische Hydrolyse abspaltet, wobei solche Umsetzungen gemäß den Verfahrensweisen a) und b) ausgeschlossen sind, die zu den oben ausgenommenen Verbindungen führen,
und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, in denen Ri eine durch einen gesättigten aliphatischen Acylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe darstellt, durch saure Hydrolyse in die Aminoverbindungen überführt und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
Die Verfahrensweise a) kann mit oder ohne Lösungsmittel und in An- oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels erfolgen. Man arbeitet vorzugsweise unter Erhitzen auf etwa 120 bis 2500C in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels mit hohem Siedepunkt, beispielsweise eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, z. B. Xylol, eines Amids, z. B. Dimethylformamid, oder eines Phenols.
Die Verfahrensweise b) kann vorteilhafterweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Toluol, einem Amid, z. B. Dimethylformamid, einem SuIfoxyd, z. B. Dimethylsulfoxyd, oder einem Keton gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. einem Alkalimetallderivat oder einem tertiären Amin, durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. In den Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel IV ist X beispielsweise ein Halogenatom oder ein Schwefelsäure- oder Sulfonsäureesterrest, wie ein Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxyrest.
Die neuen nach den obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen können in Salze mit Säuren nach an sich bekannten Methoden übergeführt werden. So können die Salze durch Umsetzung einer Säure mit einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem geeigneten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, einem Äther, einem Keton ίο oder Wasser, hergestellt werden. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Einengen der Lösung aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze besitzen interessante pharmacodynamische Eigenschaften. Sie sind insbesondere antiinflammatorische Mittel, Mittel gegen Rheumatismus, Mittel gegen Malaria und Anthelminthika und Amoebicide.
Verschiedene der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen wurden mit dem bekannten 1,2-Diphenyl-4-n-butyl-3,5-dioxopyrazolidin (A), dem bekannten 7-Chlor-4-(4'-diäthylamino-1 '-methylbutylamino)-chinolin (B) und dem aus der deutschen Patentschrift 842 203, Beispiel 1, bekannten 4-{2/-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-äthyl}- 1-äthylpiperazin (C) hinsichtlich der antiphlogistischen bzw. der Antimalariawirkung verblichen. Es wurden folgende Vergleichsversuche durchgeführt.
I. Antiphlogistische Wirkung (Test am Granulom)
Das Granulom wird durch Implantation eines Stücks Asbestfaden mit einem Durchmesser von etwa 2 mm und einem Gewicht von 30 mg unter die Haut der Ratte hervorgerufen. Die Behandlung mit den zu untersuchenden Produkten wird täglich subkutan während fünf aufeinanderfolgender Tage durchgeführt, wobei die erste Verabreichung 2 Stunden nach dem Einbringen des Implantats erfolgt. Am sechsten Tage werden die Tiere getötet und die Granulome entnommen und gewogen. Für jede Dosis an Produkt stellt man denjenigen Prozentsatz
. an Ratten fest, für den das Gewicht des Granuloms unter wenigstens 30% des mittleren Gewichts der Granulome der Kontrolltiere liegt. Man kann auf diese Weise diejenige Dosis (DA50) berechnen, welche bei 50% der Tiere eine Verminderung um wenigstens 30% des Gewichts des Granuloms, bezogen auf das mittlere Gewicht der Granulome der Kontrolltiere, hervorruft. Man verwendet zwanzig Kontrollratten für jeden Versuch und zehn Ratten pro Dosis des zu untersuchenden Produktes. Jedes Produkt wird mit drei oder vier verschiedenen Dosen geprüft, und jede Einzeldosis ist in einem Volumen von 5 ccm/kg enthalten. Die Kontrolltiere erhalten 5 ccm/kg destilliertes Wasser.
II. Anti-Malariawirkung
1. Test bezüglich der Heilwirkung
a) Infektion mit Plasmodium berghei bei der Maus
Das Blut von mehreren Mäusen, die 3 oder 4 Tage vorher mit einem Stamm von P. berghei infiziert wurden und bei dem etwa 30% der roten Blutkörperchen verseucht sind, wird in physiologischer Kochsalzlösung bei 37° C derart verdünnt, daß man eine Suspension erhält, die etwa dreißig verseuchte rote Blutkörperchen je mikroskopisches Feld (G=400) enthält. Die Mäuse werden durch Injektion von
0,25 ml i. p. dieser Suspension (etwa 3,5 · ΙΟ6 Parasiten) geimpft.
Die zu untersuchenden Produkte werden oral durch vier Behandlungen in Intervallen von 24 Stunden verabreicht, wobei die erste Behandlung 4 Stunden nach der Infektion stattfindet. Man verwendet vier bis fünf Mäuse je Dosis und drei Dosen für jedes Produkt.
Die Entwicklung der Infektion wird durch mikroskopische Prüfung des Blutes der Mäuse verfolgt, wobei diese Prüfung alle 2 Tage, beginnend mit dem übernächsten Tag nach Einstellung der Behandlung bis zum 21. Tag nach der Impfung, erfolgt.
Bei jeder Prüfung bestimmt man den Prozentsatz an verseuchten roten Blutkörperchen. Man bestimmt dann die kurative Dosis (DC50) von jedem untersuchten Produkt, d. h. diejenige Dosis, welche das Erscheinen der Parasiten im Blut bei 50% der Mäuse während der gesamten Beobachtungszeit verhindert.
b) Infektion mit Plasmodium gallinaceum bei Küken
Das Blut (mit Heparin versetzt) von Küken, welche 4 bis 6 Tage vorher mit P. gallinaceum infiziert sind und bei dem etwa 30% verseuchte rote Blutkörperchen vorhanden sind, wird mit physiologischer Kochsalzlösung auf ein Zehntel verdünnt. 6 bis 7 Tage alte Küken werden durch Injektion von 0,5 ml i. p. dieser Suspension (das sind etwa 25 · 106 Parasiten) geimpft.
Die zu untersuchenden Produkte werden subkutan in vier Behandlungen in Intervallen von 24 Stunden verabreicht, wobei die erste Behandlung 4 Stunden nach der Infektion erfolgt. Man verwendet fünf Küken je Dosis und drei Dosen für jedes Produkt.
Die Entwicklung der Infektion wird durch mikroskopische Beobachtung des Bluts der Küken verfolgt, und man bestimmt den Prozentsatz an verseuchten roten Blutkörperchen nach einem Tag und nach 4 und 6 Tagen nach Beendigung der Behandlung, was dem Tag entspricht, an dem die Parasiten im Blut der nicht behandelten Kontrollküken erscheinen bzw. dem 3. und 5. Tag nach dem Auftreten der Parasiten entspricht. Man be-
stimmt dann für jedes untersuchte Produkt die kurative Dosis (DC50), d. h. diejenige Dosis an Produkt, welche bei 50% der Küken das Auftreten der Hämatozoen in bezug auf die nicht behandelten Kontrolltiere um 3 Tage verzögert.
2. Test bezüglich der prophylaktischen Wirkung
a) Infektion mit Plasmodium berghei bei der Maus
Die Mäuse werden in zwei bis drei Serien von drei Gruppen zu je vier bis acht Mäusen eingeteilt. Jede Serie von drei Gruppen erhält die gleiche Dosis. Die ersten drei Gruppen erhalten oral 500 mg/kg des zu untersuchenden Produktes, die drei folgenden Gruppen erhalten 200 mg/kg p. o. und die drei letzten Gruppen 100 mg/kg p. o.
Die Mäuse werden wie bei dem unter 1 angegebenen Test infiziert, jedoch erfolgt die Infektion 15 Tage nach der Verabreichung des Produktes, wobei jedesmal eine Gruppe jeder Dosis infiziert wird.
Man beobachtet die Entwicklung der Infektion unter dem Mikroskop wie bei dem Test unter 1, beginnend mit dem Tage des Auftretens der Hämatozoen im Blut der nicht behandelten Kontrolltiere (das ist der 3. Tag nach der Impfung) bis zum 18. Tag nach der Impfung. Man bestimmt diejenigen Dosen, welche das Auftreten der Parasiten bei der Hälfte der Mäuse während der gesamten Beobachtungszeit (DP50) verhindert.
b) Infektion mit Plasmodium gallinaceum beim Küken
Man behandelt Küken subkutan 7 Tage vor der Infektion, und man verwendet fünf Küken je Dosis und zwei oder drei Dosen für jedes Produkt.
Die Infektion und Beobachtung erfolgt wie bei
dem oben unter 1 angegebenen Test. Man bestimmt diejenige Dosis (DP50), welche in bezug auf die Kontrolltiere das Auftreten der Parasiten bei der Hälfte der Küken um 3 Tage verzögert.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt.
Verbindungen
nach Beispiel
Toxizität DL50
in mg/kg
p. o. Maus
Antiphlogistische
Wirkung
DA50 in mg/kg
Kurative
Antimalaria-Wirkung		 P. gallina
ceum DC50
in mg/kg s. c.
P.berghei
DCöo in
mg/kg p, o.		 3
26 1,7
10 4,5
33 1,5
10
Prophylaktische
Antimalaria-Wirkung
P. berghei
DP60In
mg/kg p. o.
P. gallinaceum
DP50 in
mg/kg s. c.
1
2
5
6
7
9
16
25
C (Vergleichssubstanz) ..
A (Vergleichssubstanz) ..
B (Vergleichssubstanz) ..
mehr als 1000
mehr als 1000
640
1250
580
685
800
mehr als 1000
mehr als 1000
370
450
10
5,9
1,9
2,7
7,5
27
70
140
inaktiv mit 250
inaktiv mit 100
40
inaktiv mit 100
inaktiv mit 50
Aus der obigen Tabelle geht die deutliche Überlegenheit der erfindungsgemäß erhältlichen Produkte hervor, insbesondere im Hinblick auf die antiphlogistische und die vorbeugende Antimalariawirkung.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,
Beispiel 1
Man erhitzt 16,3 g 4-Chlorchinolin (hergestellt nach C. H a u s e r und G. Reynolds; Journ. Org. Chem., 15 [1950], S. 1229) mit 10 g 1,4-Bis-(3'-aminopropyl)-piperazin, 55 g Phenol und 0,2 g Ammoniumchlorid 5 Stunden unter Rühren auf etwa 175°C. Man gießt das erhaltene Produkt in 500 ecm Wasser und 100 ecm Natronlauge (e?=l,33), filtriert dann, vermahlt den Rückstand in einem Mörser mit 80 ecm Wasser und 20 ecm Natronlauge (d = 1,33), filtriert erneut, wäscht den Niederschlag mit 500 ecm Wasser und trocknet im Vakuum. Man kristallisiert aus einem Gemisch von 450 ecm Methanol und 50 ecm Wasser um. Man erhält 15,9 g 1,4 - Bis - {3' - [chinolyl - (4") - amino] - propyl}-piperazin in Form von weißen Kristallen; F. 2100C.
Beispiel 2
Man erhitzt 19,3 g 4-Chlor-6-methoxychinolin (hergestellt nach V. Ramsey und L. Cretcher; Journ. Am. Chem. Soc, 69 [1947], S. 1659) mit 10 g l,4-Bis-(3'-aminopropyl)-piperazin, 55 g Phenol und 0,2 g Ammoniumchlorid 5 Stunden unter Rühren auf etwa 185 0C. Nach Aufarbeiten, wie im Beispiel 1 beschrieben, und Umkristallisieren aus 200 ecm Methanol und dann aus 100 ecm Dimethylformamid ^erhält man 10,5 g l,4-Bis-{3'-[6"-methoxychinolyI-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form gelber Kristalle; F. 245°C.
Beispiel 3
Man arbeitet, wie im Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 9,25 g 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin (hergestellt nach K. S η y d e r und Mitarbeiter, Journ. Am. Chem. Soc, 69 [1947], S. 372), 4 g l,4-Bis-(3'-aminopropyl)-piperazin, 22 g Phenol und 0,1 g Ammoniumchlorid aus und erhält nach Umkristallisieren aus 100 ecm Dimethylformamid 8,7 g l,4-Bis-{3'-[7"-trifluormethyIchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form von Kristallen; F. 2930C.
Beispiel 4
Man erhitzt ein Gemisch aus 33,2 g 4-{[5'-Piperazinopentyl - (2')] - [acetyl] - amino} - chinolin, 33 g 4-{[5'-Methansulfonyloxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-chinolin, 15,1g Triäthylamin und 700 ecm Toluol 20 Stunden unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, säuert durch Zugabe von 250 ecm 2 n-Salzsäure an, setzt 0,5 g Entfärbungskohle zu und filtriert über Kieselgur. Man wäscht die Lösung mit 100 ecm Benzol und behandelt dann die abdekantierte saure wäßrige Schicht mit 80 ecm Natronlauge (i/=l,33). Die so in Freiheit gesetzte organische Base wird mit 250 ecm und dann fünfmal mit je 50 ecm Methylenchlorid extrahiert, und die erhaltene organische Lösung wird mit Wasser gewaschen, abdekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels verbleiben 48,8 g eines braunen Harzes, das man in 200 ecm Äthanol löst. Durch Zugabe einer Lösung von 37,1 g Maleinsäure in 150 ecm Äthanol, anschließendes Filtrieren und Trocknen des gebildeten Produkts erhält man 52,5 g maleinsaures Salz, dessen Umkristallisation aus 550 ecm Isopropanol 38,9 g saures Dimaleinat des 1,4 - Bis -{{4' - {[chinolyl - (4")] - [acetyl] - amino}-pentyl}}-piperazins liefert, das bei etwa 1550C schmilzt.
Aus dem so erhaltenen Salz setzt man die Base durch Zugabe von Natronlauge und Extraktion mit Methylenchlorid wieder in Freiheit. Nach üblichen Aufarbeitungen erhält man 20,3 g der Base (in Form eines Harzes), die man durch 17stündiges Erhitzen in einem Gemisch von 400 ecm Äthylenglycol, 42,5 g Kaliumhydroxyd in Plätzchenform und 30 ecm Wasser unter Rückfluß entacetyliert. Man engt bei einem Druck von 20 mm Hg zur Trockne ein, gießt in 2000 ecm Wasser, rührt 3 Stunden, trennt die erhaltene Festsubstanz durch Filtrieren ab, wäscht sie mit Wasser, saugt ab und trocknet unter vermindertem Druck (20 mm Hg). Nach Auflösen der erhaltenen Festsubstanz in 15 ecm Dimethylformamid, Filtrieren in der Wärme, Kristallisieren und Trocknen bei 7O0C bei einem Druck von 1 mm Hg erhält man 7,3 g 1,4-Bis-{4'-[chinolyl-(4")-amino]-pentyl}-piperazin in Form von Kristallen, die bei etwa 1000C schmelzen.
Das als Ausgangsstoff benötigte 4-{[5'-Methansulfonyloxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-chinolin wird auf folgende Weise erhalten:
Man stellt ein Gemisch von 65,4 g 4-Chlorchinolin und 82,4 g 2-Aminopentanol-(5) her. Man beginnt die Reaktion mit einem Drittel des auf 1700C gebrachten Gemisches und setzt dann nach und nach den Rest des Gemisches zu, wobei man diese Temperatur aufrechterhält; dann erhitzt man noch 2 Stunden bei 1700C. Man gießt die Masse in 200 ecm Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag, wäscht mit 200 ecm Wasser, trocknet unter 20 mm Hg und kristallisiert aus 200 ecm Äthanol um. Man erhält so 68,7 g 4-[5'-Hydroxypentyl-(2')-amino]-chinolin; F. 158 0C.
Nach Acetylierung mit 490 ecm Essigsäureanhydrid in üblicher Weise und anschließender Reinigung des erhaltenen Produkts durch Waschen mit einer wäßrigen Natriumhydroxydlösung, Auflösen in Benzol, Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen der Benzollösung erhält man 86 g 4-{[5'-Acetoxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-chinolin in Form eines braunen Harzes.
Man entacetyliert teilweise durch 24stündiges Erhitzen des obigen Produkts mit 330 ecm Äthanol und 20 ecm wäßriger 12,4 η-Kalilauge unter Rückfluß. Nach üblicher Aufarbeitung und Reinigung erhält man 52,3 g 4-{[5'-Hydroxypentyl-(2')]-[acetyl]-aminoj-chinolin in Form eines braunen Harzes.
Man löst das obige Produkt in 475 ecm Toluol und setzt 19,2 g Triäthylamin und dann unter Abkühlen in einem Wasserbad eine Lösung von 21,7 g Methansulfochlorid in 190 ecm Toluol zu. Die Innentemperatur steigt bis auf 36° C. Nach Stehenlassen über Nacht setzt man 300 ecm Wasser zu, dekantiert, wäscht die Toluollösung viermal mit je 125 ecm Wasser und dekantiert erneut die organische Schicht ab, die man über Natriumsulfat trocknet und filtriert. Man erhält so 700 ecm Toluollösung, die 66 g4-{[5'-Methansulfonyloxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-chinolin enthält.
Das als Ausgangsstoff verwendete 4-{[5'-Piperazinopentyl-(20]-[acetyl]-amino}-chinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Man erhitzt ein Gemisch von 350 ecm der wie oben beschrieben hergestellten Toluollösung des 4-{[5'-Methansulfonyloxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-chinolins und 40,8 g wasserfreiem Piperazin 15 Stunden unter Rühren unter Rückfluß. Man läßt ab- g kühlen, säuert durch Zugabe von 300 ecm 4 n-Salzsäure an, setzt 0,5 g Entfärbungskohle zu, filtriert über Kieselgur und wäscht das Filtrat mit 100 ecm Benzol. Die abdekantierte saure wäßrige Schicht wird mit 150 ecm Natronlauge {d— 1,33) behandelt und mit 200 ecm und dann zweimal mit je 100 ecm Methylenchlorid extrahiert. Man wäscht die organische Schicht mit Wasser, dekantiert erneut, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und engt dann unter 20 mm Hg zur Trockne ein. Man erhält so 27,5 g 4-{[5'-Piperazinopentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-chinolin in Form eines braunen Harzes.
Beispiel 5
Man arbeitet wie im Beispiel 4, geht jedoch von 16 g 4-{[5'-Piperazinopentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-6-methoxychinolin und 13,9 g 4-{[5'-Methansulfonyloxypentyl - (2')] - [acetyl] - amino} - 6 - methoxychinolin aus und erhält so zunächst 18 g saures Dimaleinat des l,4-Bis-{{4'-{[6"-methoxy-chinolyl-(4")]-[acetyl]-amino}-pentyl}}-piperazins, F. 155 0C und daraus 3,6 g l,4-Bis-{4'-[6"-methoxychinolyl-(4")-amino]-pentyl}-piperazin in Form hellgelber Kristalle, die bei 1800C schmelzen, sich wieder verfestigen und einen zweiten Schmelzpunkt von 1900C aufweisen.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-{[5'-Methansulfonyloxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-6-methoxychinolin wird nach der im Beispiel 4 für die Herstellung des 4-{[5'-Methansulfonyloxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-chinolins beschriebenen Methode hergestellt. Aus 33,3 g 4-Chlor-6-methoxychinolin und 35,5 g 2-Aminopentanol-(5) erhält man 38,8 g 4-[5'-Hydroxypentyl-(2')-amino]-6-methoxychinolin in Form eines Harzes. Durch vollständige Acetylierung wird dieses Produkt in 4-{[5'-Acetoxypentyl-2')]-[acetylj-aminoj-o-methoxychinolin übergeführt, das man partiell zum 4-{[5/-Hydroxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-6-methoxychinolin entacetyliert. Dieses Produkt bildet beige Kristalle; F. 132°C. Durch Umsetzung mit Methansulfochlorid führt man es in 4-{[5'-Methansulfonyloxypentyl-(2')]-[acetyl]-amino}-6-methoxychinolin über, das man isoliert und in Form einer Lösung in Toluol verwendet.
Das 4-{[5'-Piperazinopentyl-(2')]- [acetyl]-amino}-6-methoxychinolin (16 g) wird durch Umsetzung von Piperazin (21,5 g) mit einem Teil der obigen Toluollösung mit einem Gehalt von 19,1 g 4-{ [5'-Methansulf onyloxypentyl- (2')] - [acetyl]-amino}-6-methoxychinolin erhalten.
Beispiel 6
55
Man erhitzt ein Gemisch von 89,5 g 4-[5'-Piperazinopentyl - (2') - amino] - 7 - chlorchinolin, 65 g 4-(2'-Chloräthylamino)-7-chlorchinolin, 40,5 g Natriumjodid, 27,2 g wasserfreiem Triäthylamin und 1000 ecm Methyläthylketon unter Rühren 18 Stunden unter Rückfluß.
Nach Abkühlen wäscht man dreimal mit je 100 ecm Wasser, dampft die organische Lösung ein und nimmt den gummiartigen Rückstand in 1000 ecm Methylenchlorid und 300 ecm η-Natronlauge auf. Nach Rühren wird die organische Schicht abdekantiert und dann zur Trockne gebracht. Durch Zugabe von 500 ecm Methyläthylketon zu dem erhaltenen öligen Rückstand bildet sich ein kristallisiertes Produkt, das man absaugt und dreimal mit je 100 ecm Aceton wäscht. Nach Trocknen im Vakuum (0,5 mm Hg) in Gegenwart von konzentrierter Schwefelsäure erhält man 93 g Rohprodukt; F. 140 bis 15O0C. Man löst dieses Rohprodukt wieder in 200 ecm siedendem Methanol, setzt 1000 ecm Acetonitril zu und läßt 24 Stunden im Eisschrank stehen. Das gebildete kristallisierte Produkt wird abgesaugt, zweimal mit je 100 ecm Aceton gewaschen und 8 Stunden bei 1000C bei einem Druck von 0,1 mm Hg getrocknet.
Man erhält so 69 g l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyI}-4-{2'-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-äthyl}-piperazin, das bei 190 bis 1910C schmilzt, sich dann wieder verfestigt und anschließend erneut bei 213 bis 215°C schmilzt.
Beispiel 7
Man erhitzt ein Gemisch von 56 g 4,7-Dichlorchinolin und 52,5 g Phenol auf 1500C und setzt dann innerhalb von 5 Minuten 27 g l,4-Bis-(2'-aminopropyl)-hexahydro-l,4-diazepin zu. Die Temperatur steigt bis auf 2100C.
Man läßt die Temperatur langsam wieder auf Raumtemperatur absinken, gießt dann das erhaltene Gemisch in eine Mischung von 500 ecm Wasser und 90 ecm 10 η-Natronlauge, extrahiert mit 600 ecm Chloroform, zieht den Chloroformextrakt mit 500 ecm einer wäßrigen n-Methansulfonsäurelösung aus, trennt die erhaltene wäßrige Lösung ab, macht mit 50 ecm 10 η-Natronlauge alkalisch, extrahiert mit 600 ecm Chloroform und chromatographiert die Chloroformlösung an einer 60 cm hohen, mit 600 g Aluminiumoxyd beschickten Säule. Man- eluiert mit 1500 ecm Chloroform, engt die Eluate auf einem Wasserbad zur Trockne ein und nimmt den öligen Rückstand mit 300 ecm Methyläthylketon in der Siedehitze auf. Beim Abkühlen erhält man Kristalle, die man absaugt, mit 100 ecm Methyläthylketon wäscht und bei 6O0C bei einem Druck von 0,1 mm Hg trocknet. Man erhält so 34 g l,4-Bis-{2/-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-hexahydro-l,4-diazepin; F. 169°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,4-Bis-(2'-arninopropyl)-hexahydro-l,4-diazepin kann in folgender Weise hergestellt werden:
Durch Kondensation von 76 g Monochloraceton mit 40 g Hexahydro-1,4-diazepin erhält man das l,4-Bis-(2'-oxopropyl)-hexahydro- 1,4-diazepin, das man nicht isoliert. Dieses Produkt wird mit 69,5 g Hydroxylaminhydrochlorid versetzt. Man erhält so 70 g l,4-Bis-(2'-oximinopropyl)-hexähydro-1,4-diazepin; F. 180 bis 181 ° C. Die Reduktion von 35 g dieses Imins in Gegenwart von Raney-Nickel liefert 27 g 1,4-Bis-(2'-aminopropyl)-hexahydro-1,4-diazepin.
Beispiel 8
Man erhitzt ein Gemisch aus 15g l,4-Bis-(3'-aminopropyl)-piperazin, 29,9 g 4,6-Dichlorchinolin, 82,5 g Phenol und 0,5 g Ammoniumchlorid 4 Stunden unter Rückfluß. Man arbeitet anschließend wie im Beispiel 1 angegeben, kristallisiert aus 3840 ecm n-Butanol um und erhält 29,9 g l,4-Bis-{3'-[6"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form eines cremefarbigen kristallinen Pulvers; F. 264°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4,6-Dichlorchinolin wurde nach D. Stanley T a r b e 11;
509 599/404-
Journ. Am. Chem. Soc, 68 [1946], S. 1278, hergestellt.
Beispiel 9
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 8 g l,4-Bis-(2'-aminopropyl)-piperazin, 18,5 g 4-Chlor-7-trifluormethylchinolin, 60 g Phenol und 0,02 g Ammoniumchlorid aus und erhält nach Umkristallisieren aus 800 ecm Methyläthylketon 12 g 1,4 - Bis -{T - [T' - trifluormethylchinolyl - (4") - amino]-propyl}-piperazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers; F. 24O0C.
Beispiel 10
Man erhitzt ein Gemisch aus 33,2 g 4-[5'-Piperazinopentyl - (2') - amino] - 7 - chlorchinolin, 25,5 g 4-[3'-Chlorpropyl-2')-amino]-7-chlorchinolin, 15gNatriumjodid, 11 g Triäthylamin und 400 ecm Methyläthylketon 18 Stunden unter Rückfluß. Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei 500C bei einem Druck von 20 mm Hg nimmt man den Rückstand in 100 ecm Methanol auf. Man macht durch Zugabe von 20 ecm Natronlauge (d= 1,33) alkalisch und gießt dann in 1000 ecm Wasser ein. Das Rohprodukt scheidet sich in Form einer braunen gummiartigen Substanz ab, die man isoliert und in 1650 ecm eines Gemisches Methyläthylketon—Acetonitril (1:10) löst. Man läßt 48 Stunden kristallisieren. Die Kristalle werden dann abfiltriert, mit dem Gemisch Methyläthylketon—Acetonitril gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus 300 ecm Methyläthylketon und dann aus 100 ecm Dimethylformamid erhält man 10 g l-{5'-|7"-CMorchinolyl-(4'> amino] - pentyl - (2')} - 4 - {2' - [T - chlorchinolyl - (4")-amino]-propyl}-piperazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers; F. 210 bis 212°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-chIorchinolin kann auf folgende Weise hergestellt werden:
Durch Kondensation von 41,2 g 2-Aminopropanol mit 99 g 4,7-DichlorchinoIin in 275 g Phenol in der Siedehitze erhält man 63,1 g4-[3'-Hydroxypropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin; F. 210° C.
62,0 g dieses Produkts werden mit 47,5 g Thionylchlorid, gelöst in 180 ecm Chloroform, behandelt. Man erhält so 54,9 g 4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin; F. 148 bis 1500C.
Beispiel 11
Man erhitzt ein Gemisch von 15 g 1,4-Bis-(3'-aminopropyl)-piperazin, 29 g 4-Chlor-7-methoxychinolin (hergestellt nach W. Lauer und Mitarbeiter, Journ. Am. Chem. Soc., 68 [1946], S. 1268), 83 g Phenol und 0,3 g Ammoniumchlorid 4 Stunden unter Rückfluß. Man gießt die Reaktionsmischung in 1000 ecm lJn-Natronlauge. Es scheidet sich ein braunes Ol ab, das man in 3000 ecm eines Gemisches Chloroform—Äthanol (9 : 1) löst. Diese Lösung wird an einer 59 cm hohen, mit 650 g Aluminiumoxyd beschickten Säule chromatographiert. Man eluiert mit 51 eines Gemisches aus Chloroform und Äthanol. Nach Verdampfen der Lösungsmittel wird das Produkt aus 550 ecm Äthanol umkristallisiert. Man filtriert, wäscht mit Äthanol und trocknet. Man erhält so 10,8 g 1,4-Bis-{3'-[7"-methoxychinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form eines cremefarbigen kristallinen Pulvers; F. 2000C.
Beispiel 12
Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, geht jedoch von 17,1 g l,4-Bis-(3'-aminopropyl)-2,5-dimethylpiperazin, 30,8 g 4-Chlor-7-methoxychinolin, 82,5 g Phenol und 0,3 g Ammoniumchlorid aus und erhält nach zwei aufeinanderfolgenden Kristallisationen aus jeweils 300 ecm Äthanol 12,1 g 1,4-Bis-{3'-[7"-methoxychinolyl-(4")-amino]-propyl}-2,5-di-
methylpiperazin in Form eines blaßgelben kristallinen Pulvers; F. 216°C.
Beispiel 13
Man arbeitet wie im Beispiel 1, geht jedoch von 30 g l,4-Bis-(3'-aminopropyl)-piperazin, 63,6 g 3-Methyl-4,7-dichlorchinolin (hergestellt nach H. A η d e r sag, Chemische Berichte, 81 [1948], S. 499), 165 g Phenol und 0,6 g Ammoniumchlorid aus und erhält nach Umkristallisation aus 2000 ecm n-Propanol 55,5 g l,4-Bis-{3/-[3"-methyl-7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin; F. 198 0C.
Beispiel 14
Man erhitzt ein Gemisch von 41,6 g 4,7-Dichlorchinolin und 39,5 g Phenol auf 145°C und setzt dann innerhalb von 5 Minuten 22,6 g 1,4-Bis-(3'-aminopropyl)-hexahydro-l,4-diazepin zu.
Die Temperatur steigt auf 2000C. Man läßt auf Raumtemperatur abkühlen und gießt die Reaktionsmischung dann in 500 ecm Wasser, das mit 70 ecm 10 η-Natronlauge versetzt ist. Man extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 500 ecm Methylenchlorid, zieht diesen Extrakt mit 400 ecm n-Methansulfonsäure aus, trennt die wäßrige Schicht ab und macht diese mit 40 ecm 10 n-Natronlauge alkalisch.
Man extrahiert die in Freiheit gesetzte Base mit 800 ecm Methylenchlorid, chromatographiert an 600 g Aluminiumoxyd in einer 50 cm hohen Säule mit einem Durchmesser von 5 cm und eluiert mit 1000 ecm Methylenchlorid.
Die Eluate werden auf einem Wasserbad eingedampft, und der kristalline Rückstand wird durch Umkristallisation aus 150 ecm Dimethylformamid gereinigt. Nach Trocknen über Nacht bei 700C unter 0,1 mm Hg erhält man 14g l,4-Bis-{3'-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-hexahydro-1,4-diazepin;
F. 186°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 1,4-Bis-(3'-aminopropyl)-hexahydro-1,4-diazepin wurde durch Reduktion von 33 g l,4-Bis-(2'-cyanoäthyl)-hexahydro-1,4-diazepin mittels Raney-Nickel erhalten. Das zuletzt genannte Produkt wurde durch Kondensation von 20,8 g Acrylnitril mit 18,6 g Hexähydro-1,4-diazepin hergestellt.
Beispiel 15
Man erhitzt ein Gemisch von 46 g 4-(3'-Chlorpropylamino)-7-chlorchinolin, 60 g 4-[5'-Piperazinopentyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, 27 g Natriumjodid, 18,2 g Triäthylamin und 450 ecm Methyläthylketon 8 Stunden unter Rückfluß, filtriert dann die erhaltene Suspension und wäscht den Niederschlag mit 50 ecm Methyläthylketon. -Das Filtrat wird mit der Waschflüssigkeit vereinigt und die so erhaltene Lösung mit destilliertem Wasser gewaschen. Die abdekantierte organische Schicht wird über Natriumsulfat getrocknet und dann an 1 kg
Aluminiumoxyd in einer 70 cm hohen Säule mit einem Durchmesser von 6 cm chromatographiert. Man eluiert mit 21 Methyläthylketon, entfernt das Lösungsmittel des Eluats und nimmt den erhaltenen Extrakt in 200 ecm Acetonitril in der Siedehitze auf. Nach Umkristallisieren und 16stündigem Trocknen bei 5O0C im Vakuum (0,2 mm Hg) erhält man 50,5 g l-{4'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-pentyl}-4-{3' - [T' - chlorchinolyl - (4") - amino] -propyl} - piperazin; F. 160 bis 162°C.
Beispiel 16
Man erhitzt ein Gemisch von 13,2 g 4-[3'-Piperazinopropyl - (2') - amino] - 7 - chlorchinolin, 11,0 g 4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-6-chlorchinolin, 6,4 g Natriumiodid, 2,3 g wasserfreiem Triäthylamin und 200 ecm Methyläthylketon 18 Stunden unter Rückfluß.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter 20 mm Hg nimmt man den Rückstand in 100 ecm Methanol auf, macht durch Zugabe von 110 ecm Natronlauge (rf = 1,33) alkalisch und gießt in 1000 ecm Wasser ein. Es fällt ein Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und abgesaugt wird. Durch Umkristallisieren aus 100 ecm und anschließend aus 60 ecm Dimethylformamid erhält man 11 g H2'-[7"-Chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl} - 4 -{T - [6" - chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl}-piperazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers; F. 208 bis 2100C. 3c
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-6-chlorchinolin kann in folgender Weise hergestellt werden:
Durch Kondensation von 8,25 g 2-Aminopropanol mit 19,8 g 4,6-Dichlorchinolin in 55 g Phenol in der Siedehitze erhält man 16,0 g 4-[3'-Hydroxypropyl-(20-amino]-6-chlorchinolin; F. 192°C.
14,0 g dieses Produkts werden mit 10,6 g Thionylchlorid in Lösung in 40 ecm Chloroform behandelt. Man erhält so 12,5 g 4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]- 4c 6-chlorchinolin; F. 1420C.
Beispiel 17
Man erhitzt ein Gemisch von 19,4 g 4-[3'-Piperazinopropyl - (T) - amino] - 7 - chlorchinolin, 16,0 g 4 - [3' - Chlorpropyl - (2') - amino] - 7 - methoxychinolin, 9,6 g Natriumiodid, 3,3 g wasserfreiem Triäthylamin und 300 ecm Methyläthylketon 18 Stunden unter Rückfluß.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei einem Druck von 20 mm Hg nimmt man den Rückstand in 100 ecm Methanol auf, macht durch Zugabe von 10 ecm Natronlauge (rf == 1,33) alkalisch und gießt in 1000 ecm Wasser. Es bildet sich eine braune gummiartige Substanz, die man isoliert und in 120 ecm Methyläthylketon in der Siedehitze löst. Beim Abkühlen bilden sich Kristalle. Man filtriert, wäscht mit 20 ecm Methyläthylketon und trocknet. Durch zwei aufeinanderfolgende Umkristallisationen aus 50 ecm Dimethylformamid erhält man 10,4 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyl-(4/')-amino]-propyl}-4-{2'-[7 "-methoxychinolyl - (4") - amino]-propyl} - piperazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers; F. 206 bis 2080C.
Das als Ausgangssubstanz dienende 4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-methoxychinolin kann in folgender Weise hergestellt werden:
Durch Kondensation von 16,5 g 2-Aminopropanol mit 38,6 g 4-Chlor-7-methoxychinolin in 110 g Phenol in der Siedehitze erhält man 20,6 g 4-[3'-Hydroxypropyl-(2')-amino]-7-methoxychinolin; F. 1700C.
20 g dieses Produkts werden mit 15,2 g Thionylchlorid in 60 ecm Chloroform behandelt. Man erhält so 17,1 g 4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-methoxychinolin; F. 1600C.
Beispiel 18
Man erhitzt ein Gemisch von 15,2 g 4-[3'-Piperazinopropyl - (T) - amino] - 7 - chlorchinolin, 12,0 g 4-(2'-Chloräthylamino)-7-chlorchinolin, 7,5 g Natriumiodid, 5,5 g wasserfreiem Triäthylamin und 200 ecm Methyläthylketon 16 Stunden unter Rückfluß.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels bei einem Druck von 20 mm Hg nimmt man den Rückstand in 120 ecm Methanol auf und gießt die erhaltene Suspension in 1000 ecm 0,5 η-Natronlauge. Es fällt ein Produkt aus, das abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Man löst das Produkt wieder in 265 ecm eines Gemisches Methylenchlorid— Äthanol (95 : 5), chromatographiert an einer 60 cm hohen, mit 530 g Aluminiumoxyd beschickten Säule und eluiert mit 500 ecm des Gemisches Methylenchlorid—Äthanol (95 : 5).
Die Eluate werden auf einem Wasserbad zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird wieder in 700 ecm Methyläthylketon in der Siedehitze gelöst. Beim Abkühlen kristallisiert das Produkt aus. Man saugt ab, wäscht mit 60 ecm Methyläthylketon und trocknet bei 1500C unter 0,5 mm Hg. Man erhält so 13,2 g l-{2'-[7"-Chlorchinolyi-(4")-amino]-propyl}-4-{2'-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-äthyl}-piperazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers; F. 1780C.
Beispiel 19
a) Man erhitzt ein Gemisch von 11,7g 4-Chlor-6-acetamidochinaldin, 5,0 g l,4-Bis-(2'-aminopropyl)-piperazin, 28 g Phenol und 0,1 g Ammoniumchlorid 4 Stunden unter Rückfluß.
Nach Abkühlen gießt man das Reaktionsprodukt in 200 ecm Aceton. Es scheidet sich eine gummiartige Substanz ab, die man isoliert und 16 Stunden mit 400 ecm Aceton verrührt, dann abfiltriert, mit 200 ecm Aceton wäscht und trocknet. Man löst dieses Produkt wieder in 250 ecm Wasser und macht mit 10 ecm Natronlauge (rf = 1,33) alkalisch. Die abgeschiedene Base wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus 100 ecm Äthanol und dann aus 70 ecm Äthanol erhält man 2,7 g l,4-Bis-{2'-[2"-methyl-6"-acetamidochinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers; F. 3300C (Zersetzung).
b) 51 g wie unter a) angegeben hergestelltes 1,4 - Bis -{T -[T'- methyl - 6" - acetamidochinolyl - (4")-amino]-propyl}-piperazin werden 4 Stunden in 170 ecm Salzsäure (rf= 1,19) und 340 ecm Wasser unter Rückfluß erhitzt.
Nach Abkühlen setzt man 1500 ecm Wasser zu und macht mit 250ecm Natronlauge (rf= 1,33) alkalisch. Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus 750 ecm eines Gemisches Äthanol— Wasser (3 : 1) erhält man 20 g l,4-Bis-{2'-[2"-me-
thyl - 6" - aminochinolyl - (4") - amino] - propyl} - piperazin; F. 3050C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 4-Chlor-6-acetamidochinaldin wurde nach R. U. Schock; Journ. Am. Chem. Soc, 79 [1957], S. 1672, hergestellt.
Beispiel 20
Man erhitzt ein Gemisch von 15,4 g 2-(4'-Chlorphenyl)-4,7-dichIorchinolin, 5,0 g l,4-Bis-(3'-aminopropyl)-piperazin, 30 g Phenol und 0,1g Ammoniumchlorid 4 Stunden auf 160 bis 1700C und gießt dann das erhaltene Produkt in 325 ecm 2 n-Natronlauge. Es bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Durch Umkristallisieren aus 650 ecm und dann aus 500 ecm Dimethylformamid erhält man 8,1 g l^Bis-P'-P"-(4"'-chlorphenyl)-7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin; F. 320 bis 3210C.
Beispiel 21
Man erhitzt ein Gemisch von 31,8 g 3-Methyl-4,5-dichlorchinolin, 15,0 g l,4-Bis-(3'-aminopropyl)-piperazin, 82,5 g Phenol und 0,3 g Ammoniumchlorid 2 Stunden auf 12O0C und gießt dann das erhaltene Produkt in 800 ecm Wasser, das mit 170 ecm Natronlauge (i/=l,33) versetzt ist. Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit 150 ecm Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Umkristallisieren aus 75 ecm Methyläthylketon und dann aus 60 ecm Isopropanol erhält man 15,0 g l,4-Bis-{3'-[3"-methyl-5"-chlorchinolyl-(4'/)-amino]-propyl}-piperazin in Form eines weißen kristallinen Pulvers; F. 96°C.
Das als Ausgangssubstanz verwendete 3-Methyl-4,5-dichlorchinolin wurde nach H. Andersag; Chemische Berichte, 81 [1948], S. 499, hergestellt.
Beispiel 22
Man erhitzt ein Gemisch von 39,6 g 4,6-Dichlorchinolin, 20 g l,4-Bis-(2'-aminopropyl)-piperazin, HOg Phenol und 0,5 g Ammoniumchlorid 5 Stunden unter Rühren auf 165 bis 175 0C und gießt dann in ein Gemisch von 100 ecm Wasser und 200 ecm Natronlauge (ß? = 1,33) ein. Nach 16stündigem Rühren filtriert man, wäscht fünfmal mit je 100 ecm Wasser, saugt ab und löst die erhaltene Festsubstanz wieder in 250 ecm Chloroform. Man wäscht die Chloroformlösung dreimal mit je 100 ecm Wasser und engt bei einem Druck von 20 mm Hg zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 500 ecm Aceton aufgenommen. Es kristallisiert ein Produkt aus. Nach Absaugen erhält man 24,5 g Produkt, das man aus 100 ecm Dimethylformamid umkristallisiert. Man saugt ab, wäscht mit Aceton und trocknet bei 1000C bei einem Druck von 0,1 mm Hg. Man erhält so 19,5 g l,4-Bis-{2'-[6//-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin in Form von Kristallen, die bei 220°C schmelzen, sich wieder verfestigen und erneut bei 246 bis 248°C schmelzen.
Beispiel 23
Man erhitzt ein Gemisch von 51,9 g 4-Chlor-6-methoxychinaldin, 25,0 g l,4-Bis-(2'-aminopropyl)-piperazin, 200 g Phenol und 0,5 g Ammoniumchlorid 3 Stunden unter Rückfluß und gießt dann das Reaktionsgemisch in 1500 ecm Wasser, das mit 500 ecm Natronlauge (d = 1,33) versetzt ist. Man rührt 12 Stunden. Die ausgefallene Base wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann in 1400 ecm Methylenchlorid gelöst. Die so erhaltene Lösung wird an 1400 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit 121 Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel des Eluats und kristallisiert den Trockenextrakt aus 340 ecm Äthanol um. Man erhält so 22,4 g l,4-Bis^2'-[2"-methyl-6"-methoxychinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin; F. 244° C.
Beispiel 24
Man erhitzt ein Gemisch von 77,4 g 4-Chlor-7-methoxychinolin, 51,3 g l,4-Bis-(4'-aminopentyl)-piperazin und 75,3 g Phenol 25 Stunden auf 125°C.
Man gießt das Reaktionsgemisch in 480 ecm Wasser, das mit 160 ecm Natronlauge (d= 1,33) versetzt ist. Man extrahiert die Base mit 1250 ecm Chloroform. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt.
Der Trockenextrakt wird in 1600 ecm Methylenchlorid wieder gelöst und an 1600 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Man eluiert mit 71 Methylenchlorid. Man entfernt das Lösungsmittel des Eluats
2s und kristallisiert den Trockenextrakt nacheinander aus Methyläthylketon, Methylenchlorid, Isopropanol und schließlieh Methylenchlorid um. Man erhält so 2,7 g l,4-Bis-{4'-[7"-methoxychinolyl-(4")-amino]-pentylj-piperazin; F. 218°C.
■10 B e i s ρ i e 1 25
Man erhitzt ein Gemisch von 15,8 g 4-[3'-Piperazinopropyl - (2') - amino] - 7 - chlorchinolin, 19,0 g 2 - (4" - Chlorphenyl) - 4 - [3' - chlorpropyl - (2') - amino]-
1} 7-chlorchinolin, 7,8 g Natriumiodid, 5,3 g wasserfreiem Triäthylamin und 200 ecm Methyläthylketon 20 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen macht man durch Zugabe von 25 ecm Natronlauge (d= 1,33) alkalisch und verdampft dann das Lösungsmittel bei einem Druck von 20 mm Hg. Man wäscht den erhaltenen gummiartigen Rückstand mit 250 ecm Wasser, dekantiert und kristallisiert das Produkt aus 70 ecm Methyläthylketon um. Nach einer erneuten Kristallisation aus 20 ecm Dimethylformamid erhält man 7,3 g l-[2'-[2"-p-Chlorphenyl-" 7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-4-{2'-[7"-chlorchinolyl - (4") - amino] - propyl} - piperazin; F. 230 bis 2320C.
Beispiel 26
Man erhitzt ein Gemisch von 21,4g L(+)-4-[3'-Piperazinopropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, 17.9 g L(+)-4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, M),5g trockenem Natriumiodid, 7,1 g wasserfreiem
ss Triäthylamin und 175 ecm Methyläthylketon 8 Stunden unter Rühren unter Rückfluß. Man saugt den gebildeten Niederschlag ab, der mit 40 ecm Methyläthylketon und dann mit 250 ecm destilliertem Wasser gewaschen wird. Man trocknet im Vakuum
fio (0,2 mm Hg) 2 Stunden bei 600C. Man erhält 34 g rohe Base, die bei etwa 245 0C schmilzt.
Man löst 34 g der obigen Base bei etwa Siedehitze in 250 ecm Dimethylformamid. Nach Zugabe von 1 g Entfärbungskohle filtriert man heiß und läßt 16 Stunden im Eisschrank kristallisieren. Man saugt ab, wäscht mit 40 ecm Dimethylformamid und trocknet im Vakuum (0,2 mm Hg) 3 Stunden bei 6O0C. Man erhält 23,8 g der Base, die bei etwa
2500C schmilzt. Durch eine unter den gleichen Bedingungen durchgeführte erneute Kristallisation erhält man 20,8 g L(+)-l54-Bis-{2'-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin; F. 250 bis 251°C; [a]23/ = +382 ± 1° (c = 4% in Methanol—Wasser, 50 : 50).
Das als Ausgangssubstanz verwendete l(+)-4- [3 '-Piperazinopropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin wurde auf folgende Weise erhalten:
Durch Kondensation von 84 g 4,7-Dichlorchinolin mit 64,7 g L(+)-2-Amino-3-hydroxypropan erhält man 81,7 g L(+)-4-[3'-Hydroxypropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin; F. 223 bis 224°C; [a]% = +28,5±2° (c =1% in Äthanol). Durch Chlorieren von 81 g des obigen Derivats mittels 81,5g Thionylchlorid erhält man 74,7 g L(+)-4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin; F. 146 bis 147°C; .[a]i4 = + 103±l° (c = 2% in Äthanol). Durch Kondensation von 25,5 g dieses Chlorderivats mit 43 g wasserfreiem Piperazin erhält man 22,6 g L(+)-4-[3'-Piperazinopropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin; F. 128 bis 1300C; [a]|3 = +139±Γ (c = 2% in Äthanol).
Beispiel 27
Man arbeitet wie im Beispiel 26 beschrieben, geht jedoch von 13 gü(—)-4-[3'-Piperazinopropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, 10,85 g D(-)-4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin, 6,4 g trockenem Natriumjodid, 4,3 g wasserfreiem Triäthylamin und 106 ecm Methyläthylketon aus.
Man erhält 12,4gD(-)-l,4-Bis-{2'-[7"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin; F. 250 bis 251°C; [a]¥ = -382,5±1° (c = 4% in Methanol—Wasser, 50:50).
DasalsAusgangssubstanzverwendeteD(—)-4-[3'-Piperazinopropyl-(2')-amino]-7-chlorehinolin wurde wie folgt erhalten:
Durch Kondensation von 79 g 4,7-Dichlorchinolin mit 61 g d(—)-2-Amino-3-hydroxypropan erhält man 83,3 gD(—)-4-[3'-Hydroxypropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin; F. 223 bis 224°C; [a]f = -31 ± 2° (c= 1% in Äthanol).
Die Chlorierung von 80,5 g des obigen Derivats mit 81 g Thionylchlorid liefert 73,3 gD(-)-4-[3'-Chlorpropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin;F. 147 bis 148°C; [α]? = -101±Γ (c = 2% in Äthanol).
Durch Kondensation von 70 g dieses Chlorderivats mit 118,5 g wasserfreiem Piperazin erhält man 60,1 g d(—)-4-[3'-Piperazinopropyl-(2')-amino]-7-chlorchinolin; F. 131 bis 132°C; [α]!? = -137±Γ (c = 2% in Äthanol).
Beispiel 28
Man erhitzt 39,6 g 4,6-Dichlorchinolin mit 20 g l,4-Bis-(2'-aminopropyl)-piperazin, 110 g Phenol und 0,5 g Ammoniumchlorid unter Rühren 5 Stunden auf etwa 175°C.
Man gießt das Gemisch in 1000 ecm Wasser und 200 ecm Natronlauge (d = 1,33). Man rührt 16 Stunden, filtriert dann und wäscht mit 500 ecm Wasser.
Man löst den Niederschlag in 250 ecm Chloroform unter schwachem Erwärmen. Man wäscht dreimal mit je 100 ecm Wasser. Man dekantiert die organische Schicht ab, destilliert 100 ecm Chloroform ab und läßt über Nacht im Eisschrank stehen. Man erhält nach Filtrieren 13,6 g Kristalle, die bei etwa 2200C schmelzen.
Man kristallisiert diese aus 50 ecm Dimethylformamid um. Man filtriert und wäscht mit 20 ecm Dimethylformamid und zweimal mit je 1,5 ecm Aceton. Nach Absaugen und Trocknen erhält man 8,8 g weiße Kristalle des M-Bis-^-l^-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazins, Form A; F. 227 ° C.
Die Chloroformmutterlaugen der 13,6 g Kristalle werden im Vakuum zur Trockne eingeengt. Man nimmt den Rückstand in 400 ecm Aceton auf und erhitzt unter Rückfluß. Man kühlt ab und filtriert. Man erhält 24,5 g Kristalle, die bei etwa 2360C schmelzen. Durch Umkristallisieren aus 100 ecm Dimethylformamid erhält man 19,5 g Kristalle (die etwa 9% Dimethylformamid enthalten), die bei etwa 210°C schmelzen, sich wieder verfestigen und dann bei 245 0C schmelzen.
Man löst die Kristalle in 140 ecm n-Salzsäure und 140 ecm Wasser unter Erhitzen auf etwa 700C. Man filtriert in der Wärme unter Zugabe von Entfärbungskohle und fällt die Base durch Zugabe einer Lösung von 15 ecm Natronlauge (d = 1,33) in 35 ecm Wasser unter Rühren bei 70° C aus. Man läßt über Nacht bei 20° C rühren. Am nächsten Tag filtriert man, verreibt und wäscht mit Wasser (insgesamt 500 ecm) und trocknet bei 200C unter vermindertem Druck (12 mm Hg) in Gegenwart von Schwefelsäure.
Man erhält 16 g weiße Kristalle (mit einem Gehalt von 1,5% Wasser) von l,4-Bis-{2'-[6"-chlorchinolyl-(4")-amino]-propyl}-piperazin, Form B, das bei 11O0C schmilzt, sich wieder verfestigt und dann bei 245°C schmilzt.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von l,4-Bis-{[chinolyl-(4')]-aminoalkyl}-piperazinen und -hexahydro-1,4-diazepinen der allgemeinen Formel
    NH-A—N
    N—A—NH
    in der die Reste A gleiche oder verschiedene, geradkettige oder verzweigte Alkylengruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, Ri ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls durch einen gesättigten aliphatischen Acylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe oder eine Trifluormethylgruppe in den Stellungen 5, 6, 7 oder 8 des Chinolinrings, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder einen Alkylrest mit höchstens 3 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrestin den Stellungen 2 oder 3 des Chinolinrings und η die Zahl 2 oder 3 bedeutet und in der der heterocyclische Ring der allgemeinen
    509 599/404
    Formel
    —N
    N—
    durch einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, sowie von den Gemischen möglicher stereoisomerer Formen dieser Verbindungen und von den Salzen dieser Verbindungen mit Säuren, ausgenommen die optisch inaktiven Formen von Verbindungen, worin Ri ein Chloratom in 7-Stellung des Chinolinrings, R2 ein Wasserstoffatom und η die Zahl 2 bedeutet und die beiden Reste A identisch sind, und ihre Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
    a) ein Chinolin der allgemeinen Formel
    Y
    II
    in der Y ein Chloratom oder die Phenoxygruppe bedeutet, mit einem Diamin der allgemeinen Formel
    NH2-A-N
    N-A
    NH2
    in
    15
    in dem der heterocyclische Ring einen oder mehrere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen tragen kann, umsetzt oder
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    R—Ν—Α—Χ
    40
    IV
    droxygruppe und R ein Wasserstoffatom, eine niedere gesättigte aliphatische Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HN
    NH
    oder
    R —Ν —Α —Ν
    NH
    in der der Rest
    /(CH2)^sx
    . —Ν N-
    durch eine oder mehrere Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, umsetzt und aus erhaltenen Verbindungen, in denen R eine niedere gesättigte aliphatische Acylgruppe oder eine Benzoylgruppe bedeutet, diese durch alkalische Hydrolyse abspaltet, wobei solche Umsetzungen gemäß den Verfahrensweisen a) und b) ausgeschlossen sind, die zu den oben ausgenommenen Verbindungen führen,
    und gegebenenfalls anschließend erhaltene Verbindungen, in denen Ri eine durch einen gesättigten aliphatischen Acylrest mit höchstens Kohlenstoffatomen substituierte Aminogruppe darstellt, durch saure Hydrolyse in die Aminoverbindungen überführt und/oder erhaltene Basen mit Säuren in ihre Salze überführt.
    worin X eine reaktionsfähig veresterte Hy-In Betracht gezogene Druckschriften:
    Deutsche Patentschrift Nr. 842 203;
    B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel (1956), S. 21.
    509 599/404 6.65 © Bundesdruckerei Berlin
DER33082A 1961-12-29 1962-07-06 Verfahren zur Herstellung von 1, 4-Bis-{[chinolyl-(4')]-aminoalkyl}-piperazinen und -hexahydro-1, 4-diazepinen Pending DE1196202B (de)

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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4515947A (en) * 1982-08-11 1985-05-07 Eastman Kodak Company Cyanoalkylpiperazines and methods for their preparation and use
US5182387A (en) * 1991-10-30 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Bis-dibenzoazepine compounds
EP2030967A1 (de) * 2007-08-31 2009-03-04 Sika Technology AG Hydroxylgruppen aufweisende Aldimine und Aldimin enthaltende Zusammensetzungen
EP2822936B1 (de) * 2012-03-07 2021-09-08 The McLean Hospital Corporation Aminochinolinderivate und verwendungen davon

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE842203C (de) * 1949-01-24 1952-06-23 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2901484A (en) * 1957-03-04 1959-08-25 Abbott Lab Bis-quinoliniums
US3020283A (en) * 1958-10-20 1962-02-06 Abbott Lab Bis-lepidines

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE842203C (de) * 1949-01-24 1952-06-23 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen Piperazinderivaten

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