DE1175687B - Verfahren zur Herstellung von neuen 7ª‰-Phenyl-granatanon-(3)-derivaten und ihren Hydrochloriden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen 7ª‰-Phenyl-granatanon-(3)-derivaten und ihren HydrochloridenInfo
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Description
Internat. Kl.: C 07 d
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Deutsche Kl.: 12 ρ-13
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
B 69092 IVd/12 ρ
4. Oktober 1962
13. August 1964
4. Oktober 1962
13. August 1964
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7|S-Phenyl-granatanon-(3)-derivaten
der allgemeinen Formel I
(D
C6H5
in der R Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, das dadurch gekennzeichnet
ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure
und primären Aminen der allgemeinen Formel R — NH2 umsetzt oder
b) 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Aceton bei pn-Werten von 1 bis 3
mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R — NH2 umsetzt
und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.
Die unter a) angegebene Umsetzung erfolgt in schwach saurem Medium, vorzugsweise bei Zimmertemperatur
oder bei schwach erhöhter Temperatur
;0 /OC2H5
C6H5
Verfahren zur Herstellung von neuen
7/S-Phenyl-granatanon-(3)-derivatenund
ihren Hydrochloriden
7/S-Phenyl-granatanon-(3)-derivatenund
ihren Hydrochloriden
Anmelder:
C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,
Mannheim-Waldhof
Als Erfinder benannt:
Dr. rer. nat. Otto DoId, Lampertheim (Hess.),
Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim,
Dr. med. Wolfgang Schaumann,
Mannheim-Waldhof
(bis zu 6O0C) in Wasser oder einem Wasser-Äceton-Gemisch.
Die auf diese Weise erhaltenen Phenyl-granatanone-(3) der Formel I gehören der 7ß-Reihe an (vgl.
hierzu Aider und Mitarbeiter, Justus Liebigs
Annalen der Chemie, Bd. 620 [1959], S. 73 bis 87).
Der als Ausgangsmaterial benötigte 3-Phenyl-
glutardialdehyd kann in bekannter Weise nach L ο η g 1 e y und Mitarbeiter (vgl. Journal of The
American Chemical Society, Bd. 72 [1950], S. 3079 bis 3081, und Bd. 74 [1952], S. 2012 bis 2015) durch
die Umsetzung von Zimtaldehyd mit Vinyl-äthyläther und Verseifung des hierbei erhaltenen 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrans
(II) hergestellt werden:
OC2H5
CHO
I
CH2
CH2
CHO
I
CH2
CH2
C6H5 C6H5
Die Herstellung des 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrans bzw. des 3-Phenyl-glutardialdehyds
ist nicht Gegenstand der Erfindung. Es ist jedoch nicht erforderlich, den 3-Phenyl-glutardialdehyd zu
isolieren; man kann auch das in saurer, wäßriger Lösung vorliegende Hydrolysat des 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrans
(II) direkt zur Umsetzung verwenden oder aber (II) ohne vorherige Hydrolyse bei pH-Werten von 1 bis 3 mit den Aminen
RNH2 und Acetondicarbonsäure umsetzen, wobei das saure Reaktionsmedium die Hydrolyse von (II)
bewirkt.
Die verfahrensgemäß hergestellten 7/S-Phenyl-granatanon-(3)-derivate
der allgemeinen Formel I besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit Angriffspunkt
im Zentralnervensystem. Als Ursache
409 640/415
für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des Vasomotorenzentrums
anzusehen, denn er bleibt aus, wenn man dieses operativ entfernt. Der hypertensive Effekt
kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathicometica verglichen werden, die den Blutdruck
infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern.
Die verfahrensgemäß hergestellten Granatane wurden hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung
mit dem bekannten blutdrucksteigernden Mittel l-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan-hydrochlorid verglichen.
Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche
Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge usw.)
vorgenommen wurde. Hierbei ergab sich, daß die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen ebenso
wie die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens
führen. Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten Verbindung hinsichtlich der Regulationsvorgänge
und deren Auswirkungen. Die notwendige Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatanen durch eine primäre Vergrößerung des
Herzschlagvolumens erreicht, während bei der bekannten -Verbindung eine sehr starke Frequenzzunähme
des Herzens vorliegt; die gleichzeitige Verminderung des Auswurfsvolumens pro Herzschlag
führt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung
des Nutzeffektes.
Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylentetrazol und /?,/?-Pentamethylen-y-hydroxy-natriumbutyrat
besitzen die Verfahrensprodukte praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber trotzdem den Blutdruck bei Ratten, Kaninchen
und Katzen in Urethan-Narkose, während die genannten Verbindungen in dieser Versuchsanordnung
selbst in krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.
Die Verfahrensprodukte können bei der Behändlung der Hypotonie Verwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Für die Bezeichnung der Verfahrensprodukte wurde die von K. Aider in die Literatur eingeführte
moderne Nomenklatur benutzt (vgl. Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 86 [1953],
S. 1544 bis 1554).
1. 7/3-Phenyl-granatanon-(3) (= 7/?-Phenyl-pseudopelletierin)
a) Eine Lösung von 3-Phenyl-glutardialdehyd, die durch das Lösen von 80 g 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran
in 200 ml Aceton und 1 stündiges Erhitzen mit 36 ml Wasser und 8 ml konzentrierter
Salzsäure unter Rückfluß erhalten worden ist, läßt man nach dem Erkalten unter Rühren in eine Lösung
von 57,3 g Acetondicarbonsäure in 1200 ml Aceton und 26,5 g Methylaminhydrochlorid sowie 13,5 g
Natriumacetat (Trihydrat) in 200 ml Wasser zutropfen. Der pn-Wert des Gemisches beträgt 3,8.
Man läßt 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen; darauf schüttelt man mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung
aus, sättigt mit festem Natriumchlorid und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird
getrocknet, eingeengt und der Rückstand fraktioniert. Bei Kp.0,5 140 bis 148°C gehen 17,0 g 7/?-Phenylgranatanon-(3)
(18,9% Ausbeute) über. Die Substanz erstarrt und schmilzt nach dem mehrmaligen Umkristallisieren
aus Petroläther bei 135 bis 137°C.
Durch die Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base erhält man das
wasserlösliche Hydrochlorid des 7/f-Phenyl-granatanons-(3),
das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 245°C unter Zersetzung schmilzt.
b) 102,1 g 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran werden in 2 1 Aceton gelöst und mit einer Lösung
von 75 g Acetondicarbonsäure, 38,7 g Methylaminhydrochlorid und 28,2 g Natriumacetat (Trihydrat)
in 250 ml Wasser vermischt. Es wird unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, darauf auf ein Drittel
des Gesamtvolumens eingeengt, mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt,
der Extrakt getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 13,6 g 7/9-Phenyl-granatanon-(3)
vom Kp.0>8 160 bis 2000C (11,9% Ausbeute).
2. N-Benzyl-7/tf-phenyl-norgranatanon-(3)
Nach der im Beispiel 1, unter a), beschriebenen Arbeitsweise wird die durch die Hydrolyse von 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran
erhaltene Lösung von 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure
und Benzylamin bei pH-Werten von 3 bis 4 umgesetzt. Man erhält in 35,4%iger Ausbeute
N-Benzyl-7/?-phenyl-norgranatanon-(3) vom Kp.i 228 bis 235°C; F. 89 bis 9PC (aus Petroläther). Das
Hydrochlorid schmilzt bei 239° C unter Zersetzung (aus Isopropanol).
3. N-Allyl-7/S-phenyl-norgranatanon-(3)
Nach der im Beispiel 1, unter a), beschriebenen Arbeitsweise wird die durch die Hydrolyse von 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran
erhaltene Lösung von 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und Allylamin bei pH-Werten von 3 bis 4
umgesetzt. Man erhält in 42,3%iger Ausbeute N-Allyl-7/S-phenyl-norgranatanon-(3) vom Kp.0,2 175
bis 200°C; F. 74 bis 76°C (aus Petroläther). Das Hydrochlorid schmilzt bei 264°C unter Zersetzung (aus
Äthanol und wenig Wasser).
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von neuen 7/9-Phenyl-granatanon-(3)-derivaten der allgemeinen FormelGsH5in der R Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entwedera) 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R — NHa umsetzt oderb) 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Aceton bei pH-Werten von 1 bis 3 mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R—NH2 umsetztund gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.In Betracht gezogene Druckschriften:
P. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie,(12. Auflage), S. 833;
B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 1961, S. 716und 717.409 640/415 8.64Bundesdruckerei Berlin
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