DE1175687B

DE1175687B - Verfahren zur Herstellung von neuen 7ª‰-Phenyl-granatanon-(3)-derivaten und ihren Hydrochloriden

Info

Publication number: DE1175687B
Application number: DEB69092A
Authority: DE
Inventors: Dr Rer Nat Otto Dold; Dr-Ing Kurt Stach; Dr Med Wolfgang Schaumann
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1962-10-04
Filing date: 1962-10-04
Publication date: 1964-08-13
Also published as: CH433360A; GB986364A; AT243443B; LU44560A1; CH433358A; DK102746C; GB986366A; GB986365A; AT243995B; AT243442B; CH451184A

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Internat. Kl.: C 07 d

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Kl.: 12 ρ-13

Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

B 69092 IVd/12 ρ
4. Oktober 1962
13. August 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 7|S-Phenyl-granatanon-(3)-derivaten der allgemeinen Formel I

(D

C₆H₅

in der R Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R — NH2 umsetzt oder

b) 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Aceton bei pn-Werten von 1 bis 3 mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R — NH2 umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.

Die unter a) angegebene Umsetzung erfolgt in schwach saurem Medium, vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei schwach erhöhter Temperatur

;0 /OC₂H₅

C₆H₅

Verfahren zur Herstellung von neuen
7/S-Phenyl-granatanon-(3)-derivatenund
ihren Hydrochloriden

Anmelder:

C. F. Boehringer & Soehne G. m. b. H.,

Mannheim-Waldhof

Als Erfinder benannt:

Dr. rer. nat. Otto DoId, Lampertheim (Hess.),

Dr.-Ing. Kurt Stach, Mannheim,

Dr. med. Wolfgang Schaumann,

Mannheim-Waldhof

(bis zu 6O⁰C) in Wasser oder einem Wasser-Äceton-Gemisch.

Die auf diese Weise erhaltenen Phenyl-granatanone-(3) der Formel I gehören der 7ß-Reihe an (vgl. hierzu Aider und Mitarbeiter, Justus Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 620 [1959], S. 73 bis 87).

Der als Ausgangsmaterial benötigte 3-Phenyl-

glutardialdehyd kann in bekannter Weise nach L ο η g 1 e y und Mitarbeiter (vgl. Journal of The American Chemical Society, Bd. 72 [1950], S. 3079 bis 3081, und Bd. 74 [1952], S. 2012 bis 2015) durch die Umsetzung von Zimtaldehyd mit Vinyl-äthyläther und Verseifung des hierbei erhaltenen 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrans (II) hergestellt werden:

OC₂H₅

CHO

I
CH₂

CHO

I
CH₂

C₆H₅ C₆H₅

Die Herstellung des 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrans bzw. des 3-Phenyl-glutardialdehyds ist nicht Gegenstand der Erfindung. Es ist jedoch nicht erforderlich, den 3-Phenyl-glutardialdehyd zu isolieren; man kann auch das in saurer, wäßriger Lösung vorliegende Hydrolysat des 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyrans (II) direkt zur Umsetzung verwenden oder aber (II) ohne vorherige Hydrolyse bei pH-Werten von 1 bis 3 mit den Aminen RNH₂ und Acetondicarbonsäure umsetzen, wobei das saure Reaktionsmedium die Hydrolyse von (II) bewirkt.

Die verfahrensgemäß hergestellten 7/S-Phenyl-granatanon-(3)-derivate der allgemeinen Formel I besitzen eine blutdrucksteigernde Wirkung mit Angriffspunkt im Zentralnervensystem. Als Ursache

409 640/415

für den Blutdruckanstieg ist eine Erregung des Vasomotorenzentrums anzusehen, denn er bleibt aus, wenn man dieses operativ entfernt. Der hypertensive Effekt kann demnach nicht mit dem der bekannten Sympathicometica verglichen werden, die den Blutdruck infolge einer peripheren Vasokonstriktion steigern.

Die verfahrensgemäß hergestellten Granatane wurden hinsichtlich ihrer kreislaufanregenden Wirkung mit dem bekannten blutdrucksteigernden Mittel l-Phenyl-2-pyrrolidino-pentan-hydrochlorid verglichen. Die pharmakologischen Untersuchungen wurden an Katzen durchgeführt, wobei eine umfangreiche Kreislaufanalyse (Bestimmung des Blutdrucks, des Herzminutenvolumens, der Herzschlagfolge usw.) vorgenommen wurde. Hierbei ergab sich, daß die verfahrensgemäß hergestellten Verbindungen ebenso wie die Vergleichssubstanz den arteriellen Blutdruck erhöhen sowie zu einer Steigerung des Herzminutenvolumens führen. Sie unterscheiden sich jedoch von der bekannten Verbindung hinsichtlich der Regulationsvorgänge und deren Auswirkungen. Die notwendige Vermehrung der Herzleistung wird bei den Granatanen durch eine primäre Vergrößerung des Herzschlagvolumens erreicht, während bei der bekannten -Verbindung eine sehr starke Frequenzzunähme des Herzens vorliegt; die gleichzeitige Verminderung des Auswurfsvolumens pro Herzschlag führt bei dieser Verbindung zwangläufig zu einer unökonomischen Belastung des Herzens unter Verminderung des Nutzeffektes.

Im Vergleich mit zentral erregenden Stoffen, wie Pentamethylentetrazol und /?,/?-Pentamethylen-y-hydroxy-natriumbutyrat besitzen die Verfahrensprodukte praktisch keine analeptische Wirkung, steigern aber trotzdem den Blutdruck bei Ratten, Kaninchen und Katzen in Urethan-Narkose, während die genannten Verbindungen in dieser Versuchsanordnung selbst in krampferzeugenden Dosen unwirksam sind.

Die Verfahrensprodukte können bei der Behändlung der Hypotonie Verwendung finden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Für die Bezeichnung der Verfahrensprodukte wurde die von K. Aider in die Literatur eingeführte moderne Nomenklatur benutzt (vgl. Berichte der deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd. 86 [1953], S. 1544 bis 1554).

Beispiele

1. 7/3-Phenyl-granatanon-(3) (= 7/?-Phenyl-pseudopelletierin)

a) Eine Lösung von 3-Phenyl-glutardialdehyd, die durch das Lösen von 80 g 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran in 200 ml Aceton und 1 stündiges Erhitzen mit 36 ml Wasser und 8 ml konzentrierter Salzsäure unter Rückfluß erhalten worden ist, läßt man nach dem Erkalten unter Rühren in eine Lösung von 57,3 g Acetondicarbonsäure in 1200 ml Aceton und 26,5 g Methylaminhydrochlorid sowie 13,5 g Natriumacetat (Trihydrat) in 200 ml Wasser zutropfen. Der pn-Wert des Gemisches beträgt 3,8. Man läßt 4 Tage bei Zimmertemperatur stehen; darauf schüttelt man mit konzentrierter Kaliumcarbonatlösung aus, sättigt mit festem Natriumchlorid und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird getrocknet, eingeengt und der Rückstand fraktioniert. Bei Kp.0,5 140 bis 148°C gehen 17,0 g 7/?-Phenylgranatanon-(3) (18,9% Ausbeute) über. Die Substanz erstarrt und schmilzt nach dem mehrmaligen Umkristallisieren aus Petroläther bei 135 bis 137°C.

Durch die Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer alkoholischen Lösung der Base erhält man das wasserlösliche Hydrochlorid des 7/f-Phenyl-granatanons-(3), das nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Alkohol bei 245°C unter Zersetzung schmilzt.

b) 102,1 g 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran werden in 2 1 Aceton gelöst und mit einer Lösung von 75 g Acetondicarbonsäure, 38,7 g Methylaminhydrochlorid und 28,2 g Natriumacetat (Trihydrat) in 250 ml Wasser vermischt. Es wird unter Rühren 8 Stunden am Rückfluß erhitzt, darauf auf ein Drittel des Gesamtvolumens eingeengt, mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Chloroform mehrmals ausgeschüttelt, der Extrakt getrocknet, eingeengt und der Rückstand destilliert. Man erhält 13,6 g 7/9-Phenyl-granatanon-(3) vom Kp._0>8 160 bis 200⁰C (11,9% Ausbeute).

2. N-Benzyl-7/tf-phenyl-norgranatanon-(3)

Nach der im Beispiel 1, unter a), beschriebenen Arbeitsweise wird die durch die Hydrolyse von 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran erhaltene Lösung von 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und Benzylamin bei pH-Werten von 3 bis 4 umgesetzt. Man erhält in 35,4%iger Ausbeute N-Benzyl-7/?-phenyl-norgranatanon-(3) vom Kp.i 228 bis 235°C; F. 89 bis 9PC (aus Petroläther). Das Hydrochlorid schmilzt bei 239° C unter Zersetzung (aus Isopropanol).

3. N-Allyl-7/S-phenyl-norgranatanon-(3)

Nach der im Beispiel 1, unter a), beschriebenen Arbeitsweise wird die durch die Hydrolyse von 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran erhaltene Lösung von 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und Allylamin bei pH-Werten von 3 bis 4 umgesetzt. Man erhält in 42,3%iger Ausbeute N-Allyl-7/S-phenyl-norgranatanon-(3) vom Kp.0,2 175 bis 200°C; F. 74 bis 76°C (aus Petroläther). Das Hydrochlorid schmilzt bei 264°C unter Zersetzung (aus Äthanol und wenig Wasser).

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von neuen 7/9-Phenyl-granatanon-(3)-derivaten der allgemeinen Formel

GsH₅

in der R Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste bedeutet, und ihren Hydrochloriden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) 3-Phenyl-glutardialdehyd mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R — NHa umsetzt oder

b) 2-Äthoxy-4-phenyl-3,4-dihydro-2H-pyran in Gegenwart von Aceton bei pH-Werten von 1 bis 3 mit Acetondicarbonsäure und primären Aminen der allgemeinen Formel R—NH₂ umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltenen Basen mit Chlorwasserstoffsäure behandelt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
P. K a r r e r, Lehrbuch der Organischen Chemie,

(12. Auflage), S. 833;
B. H e 1 w i g, Moderne Arzneimittel, 1961, S. 716

und 717.

409 640/415 8.64

Bundesdruckerei Berlin