DE1173902B - Verfahren zur Herstellung von Isothiazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Isothiazolderivaten

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DE1173902B
DE1173902B DEM52148A DEM0052148A DE1173902B DE 1173902 B DE1173902 B DE 1173902B DE M52148 A DEM52148 A DE M52148A DE M0052148 A DEM0052148 A DE M0052148A DE 1173902 B DE1173902 B DE 1173902B
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isothiazole
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bromo
mixture
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Ronald Slack
Sydney Leonard Squires
Kenneth Robert Harr Wooldridge
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Description

  • Verfahren zur Herstellung von 1 sothi azolderivaten Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer in der Therapie verwendbarer Isothiazolderivate der allgemeinen Formel 1 in der R1 einen niedrigen Alkylrest, Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nitro- oder Aminorest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet und R4 und Rg, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkyl-, niedrigen Hydroxyalkyl- oder niedrigen Alkoxyalkylrest darrstellen.
  • Der Ausdruck »niedriger Rest«, wie er hier verwendet wird, bedeutet Reste mit 1 bis6 Kohlenstoffatomen.
  • Die neuen Isothiazolderivate besitzen Antiviruseigenschaften; sie sind insbesondere gegen Viren der Gruppe Variolae, beispielsweise Variolae major und Vaccinia, wirksam.
  • Insbesondere kann man die Verbindungen auf oralem Wege verabreichen. Dosen in der Größenordnungvon 170 mg/kg sind im allgemeinen genügend wirksam.
  • Die Verbindungen der Formel worin R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R3 ein Wasserstoffatom oder einen Methylrest und R4 ein Wasserstoffatom oder einen ß-Äthoxyäthylrest bedeutet, haben sich als besonders wertvoll erwiesen; in diesem Zusammenhang sind besonders das Thiosemicarbazon des 3-Methyl-5-formyl-isothiazols und das Thiosemicarbazon des 3-Methyl-$brom-5-formyl-isothiazols zu erwähnen.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1 werden in an sich bekanriter Weise nach einer der folgenden Arbeitsweisen hergestellt: a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel II oder eines ihrer Acetal-, Diacetat-, Oxim- oder Semicarbazonderivate wird mit einem Thiosemicarbazon der allgemeinen Formel III oder einem seiner Salze in Gegenwart einer Säure umgesetzt.
  • Die Umsetzung wird in an sich bekannter Weise durchgeführt, beispielsweise in wäßrigem Medium in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Salzsäure, bei Zimmertemperatur oder unter schwachem Erhitzen. b) In denjenigen Fällen, in denen in den Produkten der allgemeinen Formel I R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, kannn man stattdessen eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin Ar einen Phenyl- oder Tolylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem polaren Lösungsmittel, wie Glycerin oder Äthylenglykol, in Gegenwart eines alkalischen Mittels, beispielsweise eines Alkalicarbonats, in der Wärme, vorzugsweise bei 130 bis 170"C, umsetzen.
  • Die Umsetzung verläuft besser, und die Ausbeuten sind höher, wenn man in Gegenwart eines inerten Materials mit großer Oberfläche, wie Glaspulver oder Glaswolle, arbeitet.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin R2 einen Nitrorest bedeutet, können ferner durch Reduktion mittels Ferrosulfat in eine Verbindung. der allgemeinen Formel 1, worin R2 einen Aminorest bedeutet, übergeführt werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
  • Die meisten der als Ausgangsprodukte verwendeten Isothiazolderivate sind neue Verbindungen. Andere wurden bereits in der Literatur beschrieben (A d a m s und Slack, »Journal of the chemical Society«, [1959j, S. 3061 bis 3072). Die neuen Verbindungen können nach Methoden, die den in der Literatur beschriebenen analog sind, oder analog den in den folgenden Beispielen angeführten Methoden hergestellt werden.
  • Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsprodukte wird ein Schutz nicht begehrt.
  • Beispiel 1 a) Man suspendiert 47 g (0,30 Mol) 3-Methyl-5-hydrazinocarbonyl-isothiazol bei -5°C in 250 com wasserfreiem Pyridin und setzt langsam 69g (0,39 Mol) Benzolsulfonylchlorid zu, wobei man das Reaktions gemisch ständig bei einer Temperatur zwischen 0 und -°C hält.
  • Nach beendeter Zugabe läßt man das Gemisch auf gewöhnliche Temperatur kommen und gießt es auf ein Gemisch von 300 ccm Salzsäure und etwa 1 kg Eis. Man erhält ein viskoses öl, das sich lang sam verfestigt. Man trennt das Produkt ab und erhitzt es mit 250 ccm Äthanol 15 Minuten lang zum Sieden. Dann kühlt man ab, filtriert die Festsubstanz und trocknet bei 80°C. Man erhalt 58g (73°/e) 3-Methyl-5-(2'-benzolsfonyl-hydrazinocarbonyl)-isothiazol (F. = 185 bis 189°C). b) Man verrührt eine Suspension von 150 g Natronglaspulver in 500 ml Glycerin kräftig und stellt die Temperatur auf 145°C ein. Dann setzt man innerhalb von 15 Minuten nach und nach in Anteilen ein feinpulverisiertes inniges Gemisch von 100 g (0,34 Mol) 3-Methyl-5-(2'-benzolsulfonyl-hydrazincarbonyl)-isothiazol, 20 g (0,19 Mol) Natriumcarbonat und 35 g (0,38 Mol) Thiosemicarbazid zu. Man rührt 10 Minute bei1 40 bis 145°C, kühlt auf 75°c ab, filtriert und wäscht den Rückstand mit 500,ml Äthanol.
  • Man bringt das Volumen des Filtrats mit Wasser auf 3000 ccm und läßt 12 Stunden bei 0°C stehen.
  • Man filtriert die abgeschiedene Festsubstanz ab und trocknet sie bei 60°C Man erhält 33, 4 g (50%) Thiosemicarbazon des 3-Methyl-5-formyl-isothiazols (F. = 191 bis 196°C). Eine Umkristallisaiton aus Äthanol liefert das Produkt in Form strohgelber Prismen (F. = 196 bis 200°C).
  • Beispiel 2 a) Man löst 454 g (3,22 Mol) 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäure in einer Lösung von 538 g (6,40 Mol) Natriumbicarbonat in 4,51 Wasser und setzt innerhalb von 90 Minuten zu der Lösung unter kräftigem Rühren 564 g (3,52 Mol) Brom zu, man rührt noch 4 Stunden und läßt dann über nacht bei gewähnlicher Temperatur stehen. Man bringt das Reaktionsgemisch durch Zugabe einer 50%igen natronlague auf PH 10. Dann behandelt man mit 20 g Aktivkohle und filtriert. Durch Ansäuern des Filtrats mit etwa 700 ccm konzentrierter Salzsäure auf PH 2 erhält man3-M ethyl-Pbrom-isothiazol-5-carbonsäure(534 76%) F. = 202 bis 203°C).
  • Die Weiterverarbeitung der vorstehenden Verbindung ist auf zwei Wegen möglich: 1. Man setzt 38 g (0,171 Mol) 3-MethylXbromisothiazol-5-carbonsäure zu 100 ccm Thionylchlorid zu und erhitzt unter Rückfluß, bis man eine klare Lösung erhält (60 Minuten). Man destilliert das überschüssige Thionylchlorid ab und fraktioniert den Rückstand durch Destillation im Vakuum Man erhält 30 g (73°/0) 3-MethylXbrom-isothiazol-5-carbosäuechlorid (Kp-15 = 123 bis 126°C).
  • Man setzt tropfenweise unter Rühren 62 g (0,258 Mol) 3-Methyl-4-brom-isothiazol-5-carbonsãurechlorid zu 200 ccm absolutem Methanol unter Rückfluß zu. Dann entfernt man das überschüssige Methanol durch Destillation unter vermindertem Druck und erhält als Rückstand 56 g (91010) 3-Methyl-5-brom-isothiazol-5-carbonsäuremethylester (F.
  • = 76 bis 78°C).
  • Man löst 56 g (0,237 Mol) 3-Methyl-4-brom-isothiazol-5-carbonsäuremethylester in 600 com absolutem Methanol und setzt innerhalb von 10 Minuten unter Rühren 12,50cm (0,25 Mol) Hydrazinhydrat zu. Man erhitzt das Reaktionsgemisch 10 Minuten unter Rückfluß und kühlt dann in Eis. Man trennt die abgeschiedene Festsubstanz ab und trocknet Man erhalt so 41 g (75%) 3-MethylWbrom-5-hydrazinocarbonyl-isothiazol (F. = 166 bis 168°C.
  • Man suspendiert 35 g (0,149 Mol) 3-Methyl-4-brom-5-hydrazinocarbonyl-isothiazol in 150 com wasserfreiem Pyridin bei -50C und setzt 35, 3 g (0,200 Mol) Benzolsulfonylchlorid in einer solchen Zeitspanne zu, daß die Temperatur unter 0°C bleibt.
  • Man läßt das Gemisch wieder auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt einige Minuten bei 40°C, um restliche Festsubstaz zu lösen. Man läßt 1 Stunde stehen und gießt die Lösung dann auf ein Gemisch von 200 com konzentrierter Salzsäure und etwa 750 g Eis. Man erhält ein viskoses öl, das sich langsam verfestigt Man nimmt die Festsubstanz in 200ml Äthanol auf und erhitzt sie 15 Minuten zum Sieden.
  • Man kühlt ab und filtriert das Produkt ab. Nach Trocknen bei 80°c erhält man 44 g (79%) 3-Methyl-4-brom-5-(2'-benzolsulfonyl-hydrazinocarbonyl)-isothiazol.
  • 2. Man setzt 578 g (2,4 Mol) 3-Methyl-4-bromisothiazol-5-carbonsäurechlorid, gelöst in 750ml Chloroform, innerhalb von 1 Stunde zu einer sideenden Lösung von 414 g (2,4 Mol) Benzolsulfonylhydrazid in 4000 ccm Chloroform unter Rühren zu.
  • Man hält das Gemisch 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß. Man kühlt ab und erhält 720g (80%) 3-Methyl-4brom-5-(2' benzolsulfonyl - hydrazinocarbonyl)-isothiazol. Durch Einengen der Mutterlaugen erhält man durch Abkühlen eine zweite Fraktion an Produkt (65 g; 70/0). b) Man suspendiert 200g Natronglaspulver mit einer Teilchengröße von höchstens 0,50 mm in 1000 ccm Glycerin und erhitzt auf 148 bis 15û°C.
  • Dann setzt man anteilsweise innerhalb von 15 Minuten 200 g (0,532 Mol) 3-Methyl-4-brom-542'-benzolsulfonyl-hydrazinocarbonyl)-isothiazol, 56 g (0,532 Mol) wasserfreies Natriumcarbonat und 48, 5 g (0,532 Mol) Thiosemicarbazid zu. Man rührt 5 Minuten bei 148 bis 150°C und kühlt dann auf 45 bis 50°C ab. Anschließend setzt man 2000 ccm n-Natronlauge zu und rührt das Gemisch 5 Minuten. Man filtriert und wäscht den Rückstand zweimal mit je 150 com n-Natronlauge und zweimal mit je 250 com Wasser.
  • Man kühlt das dunkelrote Filtrat ab und säuert mit 5 n-Salzsäure an. Es scheidet sich eine Festsubstanz ab, die man abtrennt und trocknet. Man erhält 89 g (60%) Thiosemicrbazon des 3-Methyl-4-brom-5-formy-isothizaols (F. = 205 bis 210°C unter Zersetzung), das nach Umkristallisieren aus Äthanol gelbe Prismen (F. = 220 bis 224°C unter Zersetzung) bildet.
  • Beispiel 3 In der gleichen Weise erhält man das 4'-Methylthiosemicarbazon des 3-Methyl-4-brom-5-formyl-isothiazols (2,8 g; 24%) (F. = 233 bis 240°C unter Zersetzung), indem man das 4'-methyl-thiosemicarbazid an Stelle des Thiosemicarbazids und 15 g 3-methyl-4-brom-5-(2'-benzolsulfonyl-hycdrazinocarbonyl)-isothiazol verwendet.
  • Beispiel 4 a) Zur Herstellung der Ausgangssubstanz können zwei Arbeitsweisen angewendet werden, bei welchen man von 3-Methyl-5-brom-isothiazol oder von 3-Methyl-5-cyan-isothiazol ausgeht.
  • 1. Zu einer auf -70°C gehaltenen Lösung von 3,55 g (0,55 Mol) Butyllithium in 100 com wasserfreiem Tetrahydrofuran setzt man unter Stickstoffatmosphäre innerhalb von 25 Minuten eine Lösung von 8,9 g (0,05 Mol) 3-Methyl-5-brom-isothiazol in 50ccm Tetrahydrofuran zu. Nach 5 Minuten bei -70°C setzt man auf einmal 4,01 g (0,55 Mol) Dimethylformamid in 5 com Tetrahydrofuran zu.
  • Man rührt witer, während man das Gemisch wieder auf Zimmertemperatur kommen läßt, und setzt dann 40 ccm 2 n-Salzsäure zu. Das Gemisch trennt sich; man trocknet die organische Schicht und dampft sie ein. Die zurückbleibende Flüssigkeit wird fraktioniert destilliert, wobei man 2,5 g (39%) 3-Methyl-5-formylisothizol (Kp.20 = 105 bis 107°C) erhält.
  • 2. man setzt 19,2 g (0,60 Mol) wasserfreies methanol innerhalb von 20 Minuten zu einer Suspension von 9,5 g (0,24 Mol)LIthiumaluminiumhydrid in 150 com Ather bei 0°C zu. Anschließend gibt man 20 g (0,16 Mol) 3-Methyl-5-cyan-isothiazol in 100 com Äther zu, wobei das Reaktionsgemisch bei 0°C gehalten wird. nach 2 Stunden setzt man 40 com Wasser zu dem Reaktionsgemisch zu und anschließend 200 ccm 2 n-Schwefelsãure. Man trennt die ätherische Schicht ab, trocknet und dampft ein. Man erhält ien Öl, das durch fraktionierte Destillation 6 g (30%) 3-Methyl-5-formyl-isothiazol (Kp.24 = 105 bis 112°C) liefert. b) Man setzt 0,66 g (0,0052 Mol) 3-Methyl-5-formyl-isothiazol zu einer Lösung von 3,00 g (0,033 Mol) Thiosemicarbazid in 10 com Wasser und 3 com konzentrierter Salzsäure zu. Man 1äßt ½ Stunde stehen, filtriert und trocknet. Man erhält 0,42 g (42%) Thiosemicarbazon des 3-Methyl-5-formyl-isothiazols (F.
  • = 196 bis 198°C unter Zersetzung).
  • Beispiel 5 Man arbeitet wie im Beispiel 4, b) beschrieben, ersetzt jedoch das Thiosemicarbazid durch 4',4'-Dimethyl-thiosemicarbazid und erhält so das 4',4'-Dimethyl-thiosemicarbazon des 3-Methyl-5-formyl-isothiazols (F. = 168 bis 1700C unter Zersetzung).
  • Beispiel 6 Man arbeitet wie im Beispiel 4 b) beschrieben, ersetzt jedoch das Biosemicarbazid durch 4'-(ß-ÄthoxyäthylFthiosemicarbazid und erhält so das 4'-(ß-Hydroxyäthyl)-thiosemicarbazon des 3-Methyl-5-formylisothiazols (f. = 276 bis 278°C unter Zersetzung0.
  • Beispiel 7 a) Zur Herstellung des Ausgangsstoffes können zwei verschiedene Arbeitsweisen angewendet werden, wobei man von 3-Methyl-5-cyan-isothiazol oder von 3-Methyl-isothaazol-5-carbonsäure ausgeht.
  • 1. Zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid in Äther (hergestellt aus 5,7 g Magnesium, 31,9 g Methyljodid und 250 com Ather) setzt man tropfenweise innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 12,4g (0,10 Mol) SMethyl-5Syan-isothiazol in 60 ccm Äther zu. Man hält 4 Stunden unter Rühren und Rückfluß und gießt dann auf ein Gemisch von 250 com 2 n-Schwefelsäure und etwa 250 g Eis.
  • Man läßt 30 Minuten stehen, führt dann eine Dampfdestillation durch und extrahiert das Destillat mit Ather. Man trocknet den Atherextrakt, entfernt den Äther und unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation. Man erhält 3,4 4g (240/o) 3-Methyl-5-acethyl-isothiazol (Kp.13 = 108 bis 110°C).
  • 2. Man setzt 46 g (Q32 Mol) 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäure zu 150 com Thionylchlorid zu. Man erhitzt das Gemisch unter Rückfluß, bis eine klare Lösung erhalten wird Man destilliert das überschüssige ibionylchlond ab und unterwirft den Rückstand einer frktionierten Destillation im Vakuum. Man erhält 40 g (77Wo) 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäurechlorid (Kp.18 = 92 bis 92,5°C).
  • Man setzt 40 g (0,25 Mol) 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäurechlorid tropfenweise innerhalb von 20 Minuten zu 200 com trockenem Äthanol zu, Man hält 10 Minuten unter Rückfluß und destilliert dann das überschüssige Äthanol ab. man unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation im Vakuum und erhält 39,5 g (93%) 3-Methyl-isothiazol-5-carbonsäureäthylester (Kp.9 = 100°C).
  • Man setzt ein Gemisch von 48 g (0,28 Mol) 3-Methyl-isothiazol - 5 - carbonsäureätrhylester und 63 g (0,72 Mol) Essigsäureäthylester zu einer warmen Suspension von 31,7 g (0,446 Mol) Natriumäthylat in 150 ccm wasserfreiem Toluol zu. Man hält unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß und dampft dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein.
  • Man behandelt den Rückstand mit 300 ccm 2 n-Essigsäure und extrahiert mit Äther. Man trocknet den Extrakt, verdampft den Äther und unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation. Man erhält 43.5 g (730/o) 3-Methyl-5-äthoxycarbonylacetylisothiazol *Kp.16 = 170 bis 172°C).
  • Man erhitzt 10 g (0, 047Mol) 3-Methyl-5-äthoxycarbonylacetyl-isothiazol, 60 ccm konzentrierte Salzsäure und 60 ccm Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß.
  • Dann gießt man das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Äther. Man trocknet, entfernt den Äther und unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation unter vermindertem Druck.
  • Man erhält 3,65 g (55°/0) 3-Methyl-5-acetyl-isothiazol (Kp.12 = 108 108 bis 110°C). b) Man löst 3,4 g (0,024 Mol) 3-Methyl-5-acetylisothiazol in 50 ccm Methanol und setzt eine Lösung von 2,0 g (0,022 Mol) Thiosemicarbazid in 25 ml 2 n-Salzsäure zu. Nach 6 Stunden trennt man die gebildeten gelben Kristalle ab, trocknet und erhält so 2, 65 g (560/o) Thiosemicarbazon des 3-Methyl-5-acetyl-isothiazols (F. = 215 bis 219°C).
  • Beispiel 8 a) Man arbeitet nach dem im Beispiel 2. a) beschriebene Verfahren, verwendet jedoch nur absolutes Äthanol an Stelle des Methanol.s. Aus 216 g (0,92 Mol)3-Methyl-4-brom-isothiazol-5-carbonsäurechlorid erhält man 201 g (90%) 3-Methyl-4-bromisothiazol-carbonsäureäthylester (Kp.12 = 134 bis 136°C).
  • Man setzt eine Lösung von 28,5 g (0,114 Mol) 3-Methyl-4-brom-isothiazol-5-carbonsäureäthylester zu einer warmen Suspension von 12,9 g (0,19 Mol) Natriumäthylat in 70 ccm trockenem Toluol zu.
  • Man hält das Reaktionsgemisch 6 Stunden unter Rühren und Rückfluß und entfernt dann das Toluol unter vermindertem Druck. Man behandelt den Rückstand mit 200 ccm 2 n-Essigsäure und extrahiert mit Äther. Der Ätherextrakt liefert nach Trocknen und Eindampfen 26, 5 g (800/o) 3-MethylWbrom-5-äthoxycarbonylacetyl-isothiazol (F. = 63 bis 66°C).
  • Man erhitzt ein Gemisch von 10 g (0,034 Mol) diese 3-Methyl-4-brom-5-äthoxycarbonylacethyl-isothiazols, 60 ccm konzentrierter Salzsäure und 60 ccm Dioxan 2 Stunden unter Rückfluß. Man gießt das Reaktionsgemisch auf Eis und extrahiert mit Ather.
  • Man dampft den Ätherextrakt ein und unterwirft den Rückstand einer fraktionierten Destillation im Vakuum. Man erhält 4,44 g (59°/0) 3-MethylXbrom-5-acetyl-isothiazol (Kp.16 134 bis 137°C) b) Man arbeitet wie im Beispiel 7 beschrieben, ersetzt jedoch das 3-Methyl-5-acetyl-isothiazol durch 3-Methyl-4-brom-5-acethyl-isothiazol und erhält so das Thiosemicarbazon des 3-Methyl-4-brom-5-acetylisothiazols (F. = 209 bis 212°C).
  • Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Isothiazolderivaten der allgemeinen Formel I in der R1 einen niedrigen Alkylrest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Nitro-oder Aminorest und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niedrigen Alkylrest bedeutet, und R4 und R5. die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedrige Alkyl-, niedrige Hydroxyalkyl- oder niedrige Alkoxyalkylreste darstellen, d a d u reh gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 oder eines ihrer Acetal-, Diacetat-, Oxim- oder Semicarbazonderivate mit einem Thiosemicarl> azid der allgemeinen Formel III oder einem seiner Additionssalze in Gegenwart von Säuren umsetzt oder b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 1V in der Ar einen Phenyl- oder Tolylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III in einem polaren Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur umsetzt und gegebenenfalls eine nach den Arbeitsweisen a) oder b) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R2 ein Nitrorest ist, mit Ferrosulfat zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I reduziert, worin R2 eine Aminogruppe ist.

Claims (1)

  1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als polares Lösungsmittel bei der Arbeitsweise b) Glycerin oder Athylenglykol und als basisches Kondensationsmittel ein Alkalicarbonat verwendet und die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 130 und 170°C durchführt. ~~~~~~~ In Betracht gezogene Druckschriften: H o u b e n-W e y 1, »Methoden der organischen Chemie«, Bd. 9, 1955, S. 913 bis 915.
DEM52148A 1961-03-16 1962-03-15 Verfahren zur Herstellung von Isothiazolderivaten Pending DE1173902B (de)

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