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Verfahren zur Herstellung von 3a-niedrig-Acyloxy-11-oxö-20,20-bis-hydroxymethyl-21-hydroxy-5f-pregnanen
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 3x-niedrig-Acyloxy-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-21-hydroxy-5ß-pregnanen,
insbesondere von 3a - Acetoxy -11- oxo - 20,20-bis-hydroxymethyl-21-hydroxy-5ß-pregnan
der Formel
Diese Verbindung besitzt eine coronardilatatorische Wirkung.
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist in dem Schema aufgezeigt, in welchem
der Ausdruck »Acu den Rest einer niederen aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 7
Kohlenstoffatomen bedeutet.
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Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man einen niederen
Cyanessigsäureester mit einem 3a-Acyloxy-11,17-dioxo-(5ß)-androstan (II), worin
die Acylgruppe die vorstehend genannte Bedeutung hat, in an sich bekannter Weise
kondensiert, die Doppelbindung in 17(20)-Stellung des erhaltenen Alkylesters der
entsprechenden 3a - Acyloxy - 11 - oxo - 20 - cyan-41'(2°)5ß-pregnen-21-säure (III)
durch katalytische Hydrierung in an sich bekannter Weise reduziert, den erhaltenen
Alkylester der entsprechenden 3a-Acyloxy-ll-oxo-20-cyan-5ß-pregnan-21-säure (IV)
in 21-und 3cx-Stellung bei gleichzeitiger Hydrolyse der 20ständigen Cyangruppe mit
einer Alkalibase in an sich bekannter Weise verseift, die beiden Carbonsäurefunktionen
der erhaltenen 3oc-Hydroxy-11-oxo-20-carboxy-5ß-pregnan-21-säure (V) durch Einwirkung
eines niederen aliphatischen Alkohols, wie Methanol, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels,
wie gasförmiger Chlorwasserstoff in an sich bekannter Weise verestert, die Hydroxylgruppe
in 3-Stellung des erhaltenen Alkylesters der 3ca-Hydroxy-11-oxo-20-carboalkoxy-5ß-pregnan-21-säure
(VI) durch Umsetzung mit 2,3-Dihydropyran in an sich bekannter Weise veräthert,
den erhaltenen Alkylester der 3ca-[Tetrahydropyranyloxy-(2')]-11-oxo-20-carboalkoxy-5ß-pregnan-21-säure
(VII) nach Überführung in das Natriumsalz mit Benzyloxychlormethan kondensiert,
die 3-ständige Hydroxylgruppe des erhaltenen Alkylesters der 3a-[Tetrahydropyranyloxy
- (2')] - 11- oxo - 20 - carboalkoxy-20-benzyloxymethyl-5ß-pregnan-21-säure (VIII)
durch saure Hydrolyse in an sich bekannter Weise freisetzt, die Ketofunktion in
11-Stellung und die Carboalkoxygruppen des erhaltenen Alkylesters der 3ca-Hydroxy-11-
oxo -20-carboalkoxy-20- benzyloxymethyl-5ß-pregnan-21-säure (IX) mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid
in an sich bekannter Weise reduziert, die 20-ständige Benzyloxymethylgruppe des
erhaltenen 3ca,llß,21-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-20-benzyloxymethyl-5ß-pregnans
(X) durch katalytische Hydrierung in an sich bekannter Weise spaltet, die Alkoholfunktionen
in 3-, 21- und 20,20-Stellung des erhaltenen 3a,1lß,21- Trihydroxy - 20,20 -bis
- hydroxymethyl-5ß-pregnans (XI) mittels einer niederen aliphatischen Carbonsäure
oder eines funktionellen Derivats einer solchen in an sich bekannten Weise verestert,
das erhaltene 3a,21-Diacyloxy-llß-hydroxy-20,20-bis-acyloxymethyl-5ß-pregnan (XII)
mit einer Chromschwefelsäuremischung in an sich bekannter Weise oxydiert, das erhaltene
3oc,21-Diacyloxy-11-oxo-20,20-bis-acyloxymethyl-5ß-pregnan (XIII) im alkalischem
Milieu in an sich bekannter Weise verseift, die beiden Hydroxymethylfunktionen am
Kohlenstofff atom 20 und die Alkoholgruppe in 21-Stellung des erhaltenen 3a,21-
Dihydroxy -11- oxo - 20,20 - bis - hydroxymethyl-5ß-pregnans (XIV) durch Umsetzung
mit einem niederen Orthoameisensäurealkylester blockiert, die Hydroxylgruppe in
3-Stellung des erhaltenen
1'-(3x-Hydroxy-11-oxo-5,B-androstan-17ß-yl)-3',5',
8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octans (XV) mit Hilfe einer niederen aliphatischen Carbonsäure
oder eines funktionellen Derivats einer solchen in an sich bekannter Weise verestert
und das erhaltene I'-(3 x-Acyloxy-11-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-3',5',8'-trioxa-bicyclo-[2,2,2]octan
(XVI) schließlich unter sauren Bedingungen in an sich bekannter Weise hydrolysiert,
wobei das gewünschte entsprechende 3x-Acyloxy-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-21-hydroxy-5ß-pregnan
(I) erhalten wird.
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Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist
durch die folgenden Maßnahmen charakterisiert: a) Die Kondensation des niederen
Cyanessigsäurealkylesters mit der Verbindung 11 wird in Benzol in Gegenwart eines
Katalysators, der aus einer Base beispielsweise Pyridin, Piperidin, oder Ammoniak,
besteht, und gegebenenfalls in Gegenwart von Essigsäure durchgeführt.
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b) Die Reduktion der Doppelbindung in 17(20)-Stellung der Verbindung
III wird in einer Mischung von Tetrahydrofuran und Äthanol in Gegenwart von Palladium-Kohle
durchgeführt.
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c) Die Verseifung der 21- und 3x-ständigen Estergruppen mit gleichzeitiger
Hydrolyse der Cyangruppe in 20-Stellung der Verbindung IV wird mittels wäßrig-methanolischer
Kalilauge durchgeführt.
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d) Die Veresterung der Carboxylfunktionen der Verbindung V wird durch
Einwirkung von Salzsaurem Methanol vorgenommen.
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e) Die Verätherung der 3x-Hydroxylfunktion der Verbindung VI wird
in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure als Katalysator vorgenommen.
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f) Die Kondensation von Benzyloxychlormethan mit der Verbindung VII
wird in einer Mischung von Dimethylformamid und Toluol durchgeführt.
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g) Die Freisetzung der 3-ständigen Hydroxylgruppe der Verbindung VIII
wird mittels Chlorwasserstoffsäure in Methanol durchgeführt.
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h) Die Reduktion der Ketofunktion in 11-Stellung und der Carboalkoxygruppen
der Verbindung IX wird in Tetrahydrofuran durchgeführt.
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i) Die katalytische Hydrierung zur Spaltung der Verbindung X wird
in Äthanol in Gegenwart von Palladium-Kohle als Katalysator durchgeführt.
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j) Die Veresterung der Alkoholfunktionen in 3- und 21 -Stellung und
der beiden 20-ständigen Hydroxymethylgruppen der Verbindung XI wird mit Hilfe eines
niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrids in Gegenwart von Pyridin vorgenommen.
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k) Die Oxydation der 11-ständigen Hydroxylgruppe der Verbindung XII
wird in acetonischem Milieu vorgenommen.
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1) Die Verseifung der Estergruppen der Verbindung XIII wird durch
Einwirkung von methanolischer Natronlauge vorgenommen.
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m) Die Blockierung der beiden Hydroxymethylfunktionen am Kohlenstoffatom
20 sowie der Alkoholgruppe in 21 -Stellung der Verbindung XIV wird durch Umsetzung
mit Orthoameisensäureäthylester in einem wasserfreien Lösungsmittel bewirkt. n)
Die Veresterung der 3-ständigen Hydroxylgruppe der Verbindung XV wird mittels eines
niederen aliphatischen Carbonsäureanhydrids in Pyridin vorgenommen.
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o) Die Hydrolyse der Verbindung XVI wird mit Hilfe von Methanol in
Gegenwart von Chlorwasserstoffsäure als Katalysator vorgenommen. Im Falle der Herstellung
von 3x-Acetoxy-ll-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-21-hydroxy-5ß-pregnan wird die 3-ständige
Hydroxylgruppe der Verbindung XV mittels Essigsäureanhydrid in Pyridin verestert.
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Die folgenden Verbindungen sind Zwischenstoffe des erfindungsgemäßen
Verfahrens: der Äthylester der 3x-Acetoxy-Il-oxo-20-cyand l'(20)-5ß-pregnen-21-säure
(1I1), der Äthylester der 3x-Acetoxy-ll-oxo-20-cyan-5ß-pregnan-21-säure (IV), die
3x-Hydroxy-11-oxo-20-carboxy-5ß-pregnan-21-säure (V), der Methylester der 3x-Hydroxy-11-oxo-20-carbomethoxy-5ß-pregnan-21-säure
(VI), der Methylester der 3a-[Tetrahydropyranyloxy-(2')]-11-oxo-20-carbomethyl-5ß-pregnan-21-säure
(VII), der Methylester der 3a-[Tetrahydropyranyloxy-(2')]-I 1-oxo-20-carbomethoxy-2-benzyloxymethyl-5ß-pregnan-21-säure
(VIII), die 3x-Hydroxy-Il-oxo-20-carbomethoxy-20-benzylmethyl-5ß-pregnan-21-säure
(IX), das 3x,llß,21-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-20-benzyloxymethyl-5ß-pregnan (X),
das 3x,1 lß,21-Trihydroxy-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan (XI), das 3x, 21-Diacetoxy-llß-hydroxy-20,20-bisacetoxymethyl-5ß-pregnan
(XII), das 3a,21-Diacetoxy-II-oxo-20,21-bis-acetoxymethyl-5ß-pregnan (XIII), das
1'-(3x-Hydroxy-ll-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan (XV),
das 1'-(3x-Acetoxy-II-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
(XVI), der Äthylester der 3x-hydroxy-Il-oxo-20-carboäthoxy-5ß-pregnan-21-säure.
Das folgende Beispiel erläutert das Verfahren der Erfindung. Der Acylrest >»Aca
des Formelschemas bedeutet hier den Rest CH,C0.
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Die angegebenen Schmelzpunkte sind die auf der Koflerbank bestimmten
augenblicklichen Schmelzpunkte, und die Temperaturen sind in Celsiusgraden ausgedrückt.
Beispiel Herstellung von 3x-Acetoxy-ll-oxo-20,20-bishydroxymethyl-21-hydroxy-5ß-pregnan
(I) Stufe A. Äthylester der 3x-Acetoxy-ll-oxo-20-cyan-41'(2°)-5ß-pregnen-21-säure
(I11) Man stellt eine Reaktionsmischung aus 37,380 g 3x-Acetoxy-11,17-dioxo-5ß-androstan
(1I), 24,6 ccm Cyanessigsäureäthylester, 480 ccm Benzol, 60 ccm Essigsäure und 6
g Ammoniumacetat her.
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Man erhitzt sie im Ölbad und hält sie unter Stickstoff 30 Stunden
am rückfließenden Sieden. Während der ersten 9 Stunden des rückfließenden Siedens
fügt man viermal je 3 g Ammonacetat zu und dann am
Ende der Reaktion
während der letzten 7 Stunden noch dreimal je 3 g Ammonacetat.
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Das während der Reaktion gebildete Wasser wird kontinuierlich über
einen Wasserabscheider entfernt. Man kühlt dann die erhaltene Lösung, gießt in eine
Mischung von Eis und Wasser, dekantiert und extrahiert das Wasser zweimal mit Benzol.
Die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser, dann mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung
und wieder mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwässer gewaschen. Die Benzollösung
wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trockne destilliert.
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Das so erhaltene Rohprodukt wird mit Isopropyläther zum rückfließenden
Sieden gebracht und dann unter Rühren mit Eis gekühlt. Man saugt ab und teigt in
mehreren Anteilen mit eisgekühltem Isopropyläther an. Man kristallisiert wieder
durch Auflösen in Äthanol unter rückfließendem Sieden und Abkühlen auf 0°, saugt
dann ab und teigt mit eisgekühltem Äthanol an. Man erhält 24 g des Äthylesters der
»cis«- 3,c -Acetoxy-11- oxo -20 - cyan- d 'IM) _ pregnen-21-säure (III) vom F. =
185 bis l86°, [a];° - +67-
(c = 10/0, Aceton).
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Der Einfachheit halber nennt man »cis« die Verbindung, deren 18-Methyl-
und 20-Cyanfunktion sich in bezug auf die 17(20)-Doppelbindung auf der gleichen
Seite befinden.
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Das Produkt ist in Äther, Aceton, Benzol und Chloroform löslich, in
Alkohol in der Hitze löslich und in Isopropyläther wenig löslich.
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Analyse: C"H"O,N = 441,55 Berechnet ... C 70,710/0, H 7,99°/0, N 3,180/0;
gefunden ... C71,00/" H8,1"/" N3,30/,. Andererseits kann man, ausgehend von
den Iso propyläther-Mutterlaugen, durch Destillation zur Trockne unter Vakuum, wiederholtem
Aufnehmen des Rückstandes in Äthanol und Kristallisieren, gefolgt von Anteigen in
Äthanol und endlichem Trocknen 4,050 g des Äthylesters der »trans«-3a-Acetoxy-11-oxo-20-cyan-d
l7(20)-pregnen-21-säure gewinnen. Man erhält ein Produkt, dessen Schmelzpunkt 163
bis 164° beträgt. [a] ö° = +67,8' (c = 10/0 Aceton). Das entsprichtdem Transisomeren
(gemäß der oben getroffenen Definition). Die Verbindung ist in Äther, Aceton, Benzol
und Chloroform löslich, in Alkohol in der Hitze wenig löslich und in Isopropyläther
mäßig löslich.
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Analyse: C"H"O,N = 441,55 (leicht solvatisiertes Produkt) Berechnet
... C 70,710/0, H 7,990/0, N 3,18°/0; gefunden ... C 70,80/0, H 8,40/0, N 3,40/0.
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Die beiden Isomeren wurden in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe B. Äthylester der 3a-Acetoxy-ll-oxo-20-cyan-5ß-pregnan-21-säure (IV) Die Hydrierung
wird unter den gleichen Bedingungen vorgenommen, gleichgültig, ob man vom cis-oder
trans-Isomeren des Äthylesters der 3oc-Acetoxy-11-oxo-20-cyan-dl'(20)-5ß-pregnan-21-säure
(III) ausgeht.
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Man stellt eine Suspension von 6,8 g Palladium-Kohle mit 10 0/0 Palladium
in 170 ccm Äthanol her und gibt dann eine Lösung von 34 g des Äthylesters der 3a-Acetoxy-11-oxo-20-cyan-dl7t2(1)_5ß_pregnen-21-säure
in 170 ccm Tetrahydrofuran und 170 ccm absolutem Äthanol hinzu. Dann gibt man 7,8
ccm einer 0,1 n-Nattiumhydroxydlösung zu. Man spült die Luft aus der Apparatur und
hydriert etwa 20 Minuten. Man filtriert vom Katalysator ab, neutralisiert die Lösung
durch Zugabe von Essigsäure und dampft unter Vakuum ein. Der kristallisierte Rückstand
stellt das rohe Produkt dar. Die Reinigung wird durch wiederholtes Umkristallisieren
aus Isopropyläther vorgenommen. Man erhält 29 g des Produktes IV vom F. = 150 (nach
Desolvatation), [a]ö° = -f--52° ± 2 (c = 0,8 0/0 Aceton). Die Substanz ist in Aceton,
Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol und Äther mäßig löslich und in Isopropyläther
wenig löslich. Analyse: C2gH3'O5N = 443,56 Berechnet ... C 70,410/0, H 8,410/0;
gefunden ... C 70,60/0 H 8,60/0.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe C. 3oc-Hydroxy-ll-oxo-20-carboxy-5ß-pregnan-21-säure (V) Man stellt eine Reaktionsmischung
au 70 g 3a-Acetoxy-11-oxo-20-cyan-Sß-pregnan-21-säure-äthylester (IV), 116 ccm Methanol,
70 ccm Wasser und 23 ccm Kalilauge d = 1,50) her. Man bringt die Mischung auf 40°
(Innentemperatur), rührt 20 Minuten bei etwa dieser Temperatur und fügt dann 560
ccm Kalilauge (d = 1,50) und 700 ccm Wasser zu.
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Man kocht bis zur Auflösung des gebildeten Niederschlages unter Rückfluß
und hält dann die Mischung etwa 17 Stunden auf einem Ölbad, das eine Temperatur
von etwa 135° hat.
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Dann kühlt man auf 20° ab, gießt in eine Mischung von Eis und Wasser
und säuert unter Rühren durch Zugabe von 875 ccm konzentrierter Salzsäure an, wobei
man die Temperatur im Gemisch unterhalb 25° hält. Dann extrahiert man mehrmals mit
Äther, wäscht die ätherischen Lösungen mit Wasser und dann mehrmals mit einer gesättigten
Natriumcarbonatlösung.
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Die Carbonatwaschwässer werden vereinigt und unter Rühren durch Zugabe
von 250 ccm konzentrierter Salzsäure angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird
mehrmals mit Äther extrahiert, die Extrakte vereinigt und mit Wasser gewaschen.
Man wiederholt die Extraktion der Waschwässer mehrmals. Die organischen Lösungen
werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, mit Tierkohle behandelt und zur
Trockne destilliert.
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Der Rückstand, der das Rohprodukt darstellt, wird in Methylenchlorid
aufgenommen, in der Hitze behandelt und dann 30 Minuten auf Eis gekühlt. Man saugt
dann die erhaltenen Kristalle ab, teigt zweimal mit Methylenchlorid an und trocknet.
Man erhält 58,8 g 3a-Hydroxy-11-oxo-2-carboxy-5ß-pregnan-21-säure (V) vom F. = 215
bis 20° (Zersetzung).
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Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Äthylacetat und verdünnten wäßrigen
Alkalien löslich, in Äther wenig löslich und in Benzol und Chloroform unlöslich.
Analyse: C"H"O0 = 392,48 Berechnet ... C 67,31 0/0, H 8,22°/o; gefunden ... C 67,5°/0,
H 8,10/0.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe
D. Methylester der 3a-Hydroxy-Il-oxo-20-carbomethoxy-5ß-pregnan-21-säure (V1) Man
gibt in 960 ccm methanolische Salzsäure, die 70/0 trockenen Chlorwasserstoff enthält,
48 g 3cx-Hydroxy-ll-oxo-20-carboxy-5ß-pregnan-21-säure und erhitzt etwa 75 Minuten
unter Rückfluß. Dann destilliert man im Vakuum zur Trockne, nimmt den Rückstand
in 250 ccm Methylenchlorid auf, wäscht den Extrakt dreimal mit Wasser, dann mit
einer gesättigten Natriumcarbonatlösung und aufs neue mehrmals mit Wasser. Die Waschwässer
werden mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
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Man vereinigt die Extrakte, trocknet sie über Natriumsulfat, behandelt
mit Tierkohle, filtriert und destilliert zur Trockne. Der Rückstand wird in 100
ccm Äther aufgenommen. Man fügt zur erhaltenen Lösung 100 ccm Isopropyläther und
läßt eine Nacht in der Kälte stehen. Dann saugt man ab und teigt die erhaltenen
Kristalle zweimal mit einer Mischung von Äther und Isopropyläther an. Man erhält
46,038 g des Methylesters der 3x-Hydroxy-ll-oxo-20-carbomethoxy-5ß-pregnan-21-säure
(VI) vom F. = 134 bis 138°.
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Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol, Chloroform und einer Mischung
von Äther und Äthylacetat löslich und in Äther wenig löslich.
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Analyse: C"Hg808 = 420,53 Berechnet ... C 68,550/0, H 8,630/0; gefunden
... C 68,3 0/0, H 8,8 0/0.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Man kann auf gleiche Weise auch den Äthylester der 3x-Hydroxy-ll-oxo-20-carbäthoxy-5ß-pregnan-21-säure
vom F. = 144° und 147° erhalten. Er ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform
sehr löslich, in Isopropyläther, Äthanol und wäßrigem Methanol löslich und in Wasser
unlöslich. Die Verbindung wurde in der Literatur bisher ebenfalls noch nicht beschrieben.
Stufe E. Methylester der 3x-Tetrahydropyranyloxy-(2')]-11-oxo-20-carbomethoxy-5ß-pregnan-21-säure
(VII) Man suspendiert bei Raumtemperatur unter Stickstoff und unter Rühren 45,5
g des Methylesters der 3_x-Hydroxy-11-oxo-20-carbomethoxy-5ß-pregnan-21-säure (V1)
und 0,94 g p-Toluolsulfonsäure in 136 ccm Äther. Man fügt zum erstenmal 10
ccm 2,3-Dihydropyran, dann zum zweitenmal etwa 15 Minuten später 5,7 ccm 2,3-Dihydropyran
zu. Man setzt das Rühren 2 Stunden fort und neutralisiert durch Zugabe von 4 g Natriumcarbonat.
Man rührt noch 1 Stunde und fügt 0,5 ccm Pyridin zu. Man filtriert dann, wäscht
das Filter mehrmals mit Äther und destilliert im Vakuum zur Trockne.
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Der harzige Rückstand wird aus Petroläther in der Hitze umkristallisiert
und dann eine Nacht im Eisschrank stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle werden
abgesaugt, mehrmals mit Petroläther angeteigt und unter Vakkum getrocknet. Man erhält
42,975 g des Methylesters der 3x-[Tetrahydropyranyloxy-(2')]-11-oxo-20-carbomethoxy-5ß-pregnan-21-säure
(VII) vom F. = 132 bis 134°.
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Die Verbindung ist in Alkohol, Äther, Aceton, Benzol, Chloroform und
Petroläther löslich und in Wasser und verdünnten wäßrigen Alkalien unlöslich. Verdünnte
wäßrige Säuren bewirken Zersetzung. Analyse: CzgH4407 = 504,65 Berechnet ... C 69,020/0,
H 8,790/0; gefunden ... C 69,10/0, H 8,8°/0.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe F. Methylester der 3(x-Hydroxy-11-oxo-20-carbomethoxy-20-benzyloxymethyl-5ß-pregnan-21-säure
(IX) Zu 30 ccm Methanol gibt man unter Stickstoff 1,650 g Natrium und fügt dann
nach der Auflösung 45 mg Magnesium in Gegenwart von Jod zu und bringt zum rückfließenden
Sieden. Dann gibt man 60 ccm Dimethylformamid zu und beendet nach dem Verschwinden
des Magnesiums das Einleiten von Stickstoff, evakuiert das System und verjagt das
überschüssige Methanol. Man fügt dann bei Normaldruck eine Lösung von 30 g des Methylesters
der 3,x-[Tetrahydropyranyloxy - (2')] - 11 - oxo - 20 - carbomethoxy-5ß-pregnan-21-säure
(VII) in 120 ccm Toluol zu. Man bringt die Reaktionsmischung unter verminderten
Druck, erhitzt auf 80° (Innentemperatur) und destilliert dann das im Lauf der Reaktion
gebildete Methanol sowie das Toluol ab (abdestilliertes Volumen: etwa 100 ccm).
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Mankühlt dann auf -30` ab und fügt unter Normaldruck und unter Stickstoff
13,8g Benzyloxychlormethan zu. Man hält etwa 1 Stunde die Temperatur bei 50°, kühlt
dann auf Raumtemperatur ab und rührt etwa 15 bis 16 Stunden.
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Man gießt dann die Reaktionsmischung in ein Gemisch von Eis und Wasser,
rührt 45 Minuten, extrahiert mehrmals mit Benzol und wäscht dann nacheinander mit
Wasser, mit einer verdünnten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser bis
zur Neutralität der Waschwässer. Die wiedervereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat
getrocknet, mit Tierkohle behandelt, filtriert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
Man erhält den Methylester der 3x-[Tetrahydropyranyloxy-(2')]-11-oxo-20-carbomethoxy
- 20 - benzyloxymethyl - 5ß - pregnan - 21- säure (VIII), den man, wie er ist, für
den weiteren Gang des Verfahrens verwendet.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Man nimmt den harzigen Rückstand in 210 ccm Methanol auf, fügt 4,2
ccm 6n-Salzsäure zu, rührt etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur und verdünnt dann langsam
durch Zugabe von 75 ccm Wasser. Das Produkt kristallisiert. Man saugt es ab, wäscht
mit Wasser und trocknet. Man erhält 23,3 g des Produktes IX.
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Das Produkt kann durch Umkristallisieren in der Hitze und Kühlen aus
Methanol oder durch Chromatographieren an Magnesiumsilicat, bekannt unter dem Handelsnamen
Florisil, und Eluieren mit Methylenchlorid gereinigt werden. F - 152°; [x]ö
= +47° (c = 0,60/0, Aceton).
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Analyse: Cg2H44()7 = 540,67 Berechnet ... C 71,09 0/0, H 8,20
0/0; gefunden ... C 71,10/0, H 8,10/0.
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Das Produkt ist in Alkohol, Aceton, Benzol und Chloroform löslich,
in Äther mäßig löslich, in Isopropyläther wenig löslich und in Wasser unlöslich.
Die
Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Stufe G. 3a,11ß,21-Trihydroxy-20,20-bishydroxymethyl-5ß-pregnan (XI)
Man gibt in kleinen Anteilen unter Stickstoff und unter Rühren 6,7 g Lithiumaluminiumhydrid
in 200ccm Tetrahydrofuran, fügt dann innerhalb einiger Minuten bei einer Temperatur
zwischen -I-10 und -I-15° eine Lösung von 6,7 g des Methylesters der 3a-Hydroxy-11-oxo-20-carbomethoxy-20-benzyloxymethyl-5ß-pregnan-21-säure
(IX) in 200 ccm Tetrahydrofuran zu. Man bringt auf Raumtemperatur und rührt etwa
51/2 Stunden. Man kühlt dann auf eine Temperatur zwischen -I-5 und +l5' ab und zerstört
den Überschuß des Hydrids durch langsame Zugabe von 67 ccm Äthylacetat, erwärmt
dann auf 20°, rührt etwa 15 Minuten und gibt 135 ccm einer gesättigten Natriumchloridlösung
zu.
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Man trennt die organische Lösung vom Aluminiumhydroxyd, das man zweimal
mit Äthylacetat wäscht. Man vereinigt die organischen Phasen und wäscht sie mit
Salzwasser, trocknet über Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält 6,2 g rohes 3a,11ß,21-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-20-benzyloxymethyl-5ß-pregnan
(X), das man, wie es ist, für die folgende Verfahrensstufe verwenden kann.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Man gibt unter Stickstoff 1,5 g Palladium-Kohle mit 100/, Palladium
in 100 ccm absolutes Äthanöl, fügt dann eine Lösung von 6,2 g rohem, wie vorstehend
erhaltenen 3a,llß,21-Trihydroxy-20-hydroxymethyl-20-benzyloxymethyl-5ß-pregnan (X)
in 500 ccmÄthanol zu und rührt dann unter Einleiten von Wasserstoff bis zur Sättigung.
Man filtriert dann die Reaktionsmischung, wäscht das Filter mehrmals mit Alkohol,
konzentriert unter Vakuum und Rühren die organischen Phasen, und kühlt dann auf
0° ab. Man saugt dann den kristallinen Niederschlag ab, wäscht mit eisgekühltem
Alkohol und trocknet.
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Man erhält 4,1 g 3a,llß,21-Trihydroxy-20,20-bishydroxymethyl-5ß-pregnan
(XI) vom F. = 271 bis 272°; [oc]ö = -35,7° (c = 0,28°/0Äthanol).
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Durch Konzentrieren der Mutterlaugen der ersten Ausbeute erhält man
noch 0,880 g des Produktes. Analyse: C,H4oO5 = 396,55 Berechnet . . . C 69,67 °/o,
H 10,17 °/o; gefunden ... C69,50/" H I0,0 °/o. Das Produkt ist in Alkohol
sehr wenig löslich und in Wasser, Äther, Aceton, Benzol und Chloroform unlöslich.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe H. 3a,21-Dihydroxy-20,20-bis-(hydroxymethyl)-Il-oxo-5ß-pregnan (XIV) Man suspendiert
bei Raumtemperatur 300 mg Ix, 11ß,21-Trihydroxy 20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan
(XI) in 2,4 ccm Pyridin, fügt 1,2 ccm Essigsäureanhydrid zu, rührt 4 Stunden und
gießt die Reaktionsmischung in eine Mischung von Wasser und Eis. Man erhält ein
Harz, das man mit Methylenchlorid extrahiert. Der organische Extrakt wird nacheinander
mit verdünnter Salzsäure, mit einer wäßrigen verdünnten Natriumbicarbonatlösung
und dann bis zur Neutralität der Waschwässer mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält rohes 3a,21-Diacetoxy-1
lß-hydroxy-20,20-bis-acetoxymethyl-5ß-pregnan (XII), das man ohne Reinigung für
die folgende Verfahrensstufe verwendet.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Der oben erhaltene Rückstand wird in 21,5 ccm Aceton aufgenommen,
die erhaltene Lösung auf 0 bis +5° abgekühlt und innerhalb ungefähr 10 Minuten 0,33
ccm einer Lösung von 13,5 g Chromsäureanhydrid, 11,5 ccm konzentrierter Schwefelsäure
und 50 ccm Wasser zugegeben.
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Man rührt 20 Minuten bei etwa -,' 5°, fügt dann 2 bis 3 ccm Methanol
zu und neutralisiert schließlich mit einem großen Überschuß an trockenem Natriumbicarbonat.
Man filtriert dann, wäscht das Filter mit Aceton und dampft das Filtrat und das
damit vereinigte Waschaceton im Vakuum zur Trockne ein. Man erhält das rohe 3a,21-Diacetoxy-ll-oxo-20,20-bis-acetoxymethyl-5ß-pregnan
(XIII), das man ohne weitere Reinigung für die folgende Verfahrensstufe verwendet.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
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Der vorstehend erhaltene Rückstand wird in 8,2 ccm Methanol gelöst.
Man fügt dann 0,82 ccm einer 10n-Natronlauge hinzu, bringt die Reaktionsmischung
etwa 15 Minuten zum rückfließenden Sieden, kühlt dann auf 20° ab, verdünnt mit 8,2
ccm Wasser und neutralisiert die Lösung mit 0,6 ccm Essigsäure. Man verjagt dann
das Methanol durch Destillation unter leichtem Vakuum und kühlt dann auf -E-10°.
Man saugt dann die erhaltenen Kristalle ab und wäscht sie mit Wasser. Man erhält
263 mg 3a,21-Dihydroxy-11-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan (XIV) vom F.=243'
und 247 bis 248°; [oc]ö = -E-40° (c = 0,5 °/o, Äthanol). Stufe I. 1'-(3a-Hydroxy-11-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
(XV) Man suspendiert .:0,36g 3a,21-Dihydroxy-I 1-oxo-20,20-bis-hydroxymethyl-5ß-pregnan
(XIV) in 8 ccm wasserfreiem Chloroform, fügt dann 0,36 ccm Orthoameisensäureäthylester
und 7 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Man rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur etwa
2 Stunden. Dann neutralisiert man durch Zugabe von Natriumcarbonat und dann von
Pyridin. Man filtriert schließlich die Reaktionsmischung, destilliert das Lösungsmittel
ab und versetzt den erhaltenen harzigen Rückstand mit Tetrachlorkohlenstoff, was
die Verfestigung des Produktes bewirkt. Man erhält 0,190 g der rohen Verbindung
XV, die man reinigt, indem man an »Florisil« chromatographiert und mit Methylenchlorid,
das 10/, Methanol enthält, eluiert, gefolgt von zwei Rekristallisationen des chromatographierten
Produktes in einer Mischung von 3 Volumen Methylenchlorid und 20 Volumen Äther.
Man erhält ein Produkt vom F. = 230°.
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Das Produkt ist in Benzol und Chloroform löslich, in Äther wenig löslich
und in Wasser unlöslich. Verdünnte wäßrige Säuren bewirken Zersetzung.
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Analyse: C"H"06 = 404,53 Berechnet ... C 71,25 °/o, H 8,97
°/o; gefunden ... C 71,5°/a, H 9,10/, .
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe
J. I'-(3"-Acetoxy-11-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
(XVI) Man löst 0,l03 g 1'-(31-Hydroxy-11-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
(XV) in einer Mischung von 0,8 ccm Pyridin und 0,3 ccm Essigsäureanhydrid und hält
3 Stunden auf Raumtemperatur. Am Ende der Reaktion fügt man Wasser zur Hydrolyse
des Essigsäureanhydrids zu. Man saugt den erhaltenen Niederschlag ab und wäscht
mit Wasser. Man erhält 0,1I2 g der rohen Verbindung XVI, die man aus Isopropylalkohol,
der Spuren von Pyridin enthält, umkristallisiert. F. = 243- C.
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Das Produkt ist in Benzol und Chloroform löslich, in Alkohol und Äther
wenig löslich, in der Mischung Propylenglykol-Wasser sehr wenig löslich und in Wasser
unlöslich. Verdünnte wäßrige Säuren bewirken Zersetzung.
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Analyse: C"H"0g = 446,56 Berechnet ... C 69,94°/a, H 8,58°/0; gefunden
... C 70,3 °/o, H 8,5 °/o.
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Die Verbindung wurde in der Literatur bisher noch nicht beschrieben.
Stufe K. 3:x-Acetoxy-ll-oxo-20,20-bishydroxymethyl-21-hydroxy-5ß-pregnan (I) In
einer Mischung;. von 0,14 ccm Methanol und 0,05 ccm 6n-Salzsäure suspendiert man
14 mg 1'-(3x-Acetoxy-11-oxo-5ß-androstan-17ß-yl)-3',5',8'-trioxa-bicyclo[2,2,2]octan
(XVI), rührt 30 Minuten und verdünnt dann mit Wasser. Der erhaltene Niederschlag
wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 12 mg der Verbindung
1, die nach Reinigen aus äthylacetat einen F. von 193° und dann 212° besitzt.