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Verfahren zur Herstellung ß,7-ungesättigter 3-Ketosteroide Die Herstellung
von ß,y-ungesättigten 3-Ketosteroiden ist ein bisher noch nicht in befriedigender
Weise gelöstes technisches Problem.
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Man kennt zwar Methoden zur Verschiebung der a,ß-ständigen Kohlenstoff
Kohlenstofl=Doppelbindung von 3-Ketosteroiden in die ß,y-Stellung. Ein solches Verfahren
wurde von J. I r i a r t e et a1. beschrieben, (vgl. Journ. Am. Chem. Soc., Bd.
81 [1958], S.436). Es ist jedoch recht umständlich, da es über mehrere Stufen führt.
Es liefert zudem nur Ausbeuten unter 100/, der Theorie. Ältere Methoden, bei denen
die ß,y-ständige Doppelbindung primär in ß,y-Stellung zur 3-Ketogruppe erzeugt wird
(vgl. deutsche Patentschrift 873 550 und C. D j e r a s s i et a1., Journ. Organ.
Cherri., 21 [l956], S. 1547), leiden darunter, daß bereits unter den Reaktionsbedingungen
sehr leicht eine teilweise Verschiebung der Doppelbindung aus der ß,y-Stellung in
die a,ß-Stellung eintritt.
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Es wurde nun gefunden, daß man bei einem einstufigen Verfahren und
mit überraschend hohen Ausbeuten, ausgehend von oc,ß-ungesättigten 3-Ketosteroiden,
zu den entsprechenden ß,y-ungesättigten 3-Ketosteroiden gelangt, indem man erstere
zweckmäßig in einem geeigneten Lösungmittel mittels Alkalimetallalkoholaten, vorzugsweise
mit solchen tertiäerer Alkohole, insbesondere mittels Kaliumtert.butylat, in die
zugehörigen Alkalimetallenolate überführt, wobei bereits die erstrebte Verschiebung
der Doppelbindung eintritt, das gebildete Enolat dann ohne vorherige Isolierung
unter schwachsauren Bedingungen zerlegt und die entstandenen Ketone in an sich bekannter
Weise, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels unter vermindertem
Druck, abscheidet und erforderlichenfalls in ebenfalls an sich bekannter Weise,
beispielsweise durch Chromatographie und/oder Umkristallisation, reinigt.
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Als Lösungsmittel für die Durchführung der erfindungsgemäßen Umsetzung
können sowohl mit Wasser mischbare, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, als auch mit
Wasser nicht mischbare, wie Benzol, verwendet werden.
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Als Ausgangsstoffe für das neue Verfahren eignen sich sowohl d 4-3-Ketosteroide,
z. B. Testosteron, d4-Androstendion Progesteron 17a-Methyl-testosteron, Cortison
und davon abgeleitete Verbindungen, wie die 17-Ester des Testosterons, 17,20; 20,21-Bismethylendioxy
- d 4 - pregnen - 3,11 - dion, als auch d 1-3-Ketosteroide, sofern sie am
y-ständigen Kohlenstoffatom noch wenigstens ein Wasserstoffatom tragen, z. B. 1-Methyl-.41-androsten-17ß-ol-3-on,
1,17a-Dimethyl-41-androsten-17ß-oI-3-on. Besondere Erwähnung verdienen die 19-Nor-Homologen
der A'- bzw. d4-3-Ketosteroide, da hier mehrere ß,y-Stellungen zur
Verfügung stehen. So können aus den 19-Nord 4-3-Ketosteroiden erfindungsgemäß je
nach den feineren Reaktionsbedingungen sowohl 45-3-Ketosteroide als auch 45(1o)-3_Ketosteroide
hergestellt werden. Ähnliches gilt für die 19-Nor-d 1-3-Ketosteroide, die sowohl
41(1o)_ als auch dl(l')-3-Ketosteroide bilden können, je nachdem, ob das 1-ständige
Kohlenstoffatom eine Seitenkette trägt oder nicht. Als »Säuren« zum Zerlegen der
Enolate wird man zweckmäßig schwache Säuren wählen, wie Oxalsäure, das Mononatriumsalz
der Bernsteinsäure oder das sogar besonders geeignete Ammoniumchlorid. Starke Säuren
sind ebenfalls verwendbar, sofern man streng darauf achtet, daß die Reaktionslösung
niemals p$ 7 überschreitet, da sonst eine mehr oder minder schnelle Rückverschiebung
der Doppelbindung in die a,ß-Stellung eintritt. Eine solche Rückverschiebung erfolgt
übrigens auch unter Einwirkung von Alkali in Methanol. Dagegen bewirkt Pyridin innerhalb
von 24 Stunden noch keine merkliche Rückverschiebung, so daß man also freie Hydroxylgruppen
der Verfahrensendprodukte ohne Schwierigkeiten verestern kann. Beispiel l 10g Testosteron
(34,7 mMol) werden in 600m1 absoluten Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird dann
auf 0°C abgekühlt. Im schwachen Stickstoffstrom werden unter Rühren langsam 70 mMol
Kaliumtert.butylat, gelöst in 70 ml tert.Butanol, zugetropft, und es wird dann 1/Z
Stunde nachgerührt.
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Zur Zersetzung gibt man 200 ml einer gesättigten Ammonchloridlösung
zu und rührt 20 Minuten nach. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abgezogen. Je nach
Aussehen der ausfallenden Substanz wird entweder abgesaugt oder die wäßrige Phase
mit Methylenchlorid extrahiert und aufgearbeitet. Die
Rohsubstanz
wird über die 25fache Menge Silicagel aus Methylenchlorid chromatografiert. Man
erhält nach Umkristallisieren aus Methanol etwa 5 g reines A'-Androsten-3-on-17-ol
mit einem Fp. 154 bis 156°C. Die Substanz ist im UV inaktiv, also frei von x,ß-ungesättigtem
Keton.
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Beispiel 2 990 mg Testosteron-17-acetat (3 mMoI) werden in 60m1 absolutem
Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf 0°C abgekühlt. Im schwachen Stickstoffstrom
werden unter Rühren 6 mMol Kaliumtert.butylat, in 6 ml tert.Butanol gelöst, zugegeben.
Anschließend verfährt man, wie im Beispiel l beschrieben.
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Ausbeute: etwa 330 mg reines 45-Androsten-3-on-17-ol-17-acetat. Schmelzpunkt:
145 bis 146°C. Die Substanz ist bei E21 UV-inaktiv.
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Beispiel 3 3,14g Progesteron (10 mMol) werden in 200m1 absolutem Tetrahydrofuran
gelöst und auf -20°C abgekühlt. Im schwachen Stickstoffstrom werden unter Rühren
20 mMol Kalium-tert.butylat, gelöst in 20 ml tert.Butanol zugetropft. Anschließend
verfährt man, wie im Beispiel 1 beschrieben.
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Ausbeute: etwa 1 g reines d5-Pregnen-3,20-dion. Schmelzpunkt:
172 bis 173°C. Die Substanz ist bei E241 UV-inaktiv.
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Beispiel 4 l0 g 19-Nor-17a-äthinyl-testosteron werden in 600m1 absolutem
Tetrahydrofuran gelöst, und die Lösung wird auf 0 ° C abgekühlt. Im schwachen Stickstoffstrom
werden unter Rühren 60 mMol Kalium-tert.butylat, in 60m1 tert.Butanol gelöst, zugegeben.
Anschließend verfährt man, wie im Beispiel 1 beschrieben.
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Ausbeute: etwa 6 g reines d5(s)-19-Nor-17a-äthinylandrosten-3-on-17-ol;
[x]n -31°C (Chloroform). Schmelzpunkt: 168 bis 170°C. Aus dem Drehwert folgt, daß
es sich um die reine d l(6)-Verbindung handelt. Die Substanz ist bei E24. UV-inaktiv.
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Beispiel s l0 g 1-Methyl-41-androsten-173-ol-3-on werden in 600m1
Tetrahydrofuran (absolut) gelöst, und die Lösung wird auf -20°C abgekühlt. Bei dieser
Temperatur werden 66,2 mMol Kalium-tert.butylat, gelöst in 66,2 ml tert.Butanol,
zugegeben. Während der Reaktionszeit läßt man einen schwachen Stickstoffstrom durch
die Lösung perlen.
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Nach einer halben Stunde wird die Reaktionslösung auf 0°C erwärmt
und mit 200 ml gesättigter Ammonchloridlösung neutralisiert. Das Tetrahydrofuran
wird im Vakuum abgezogen, die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert, dieses
neutral gewaschen, getrocknet und eingeengt.
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Ausbeute: 10,5 g. Schmelzpunkt: l53/155 bis 156°C. Nach Umkristallisieren
aus Essigester erhält man 7 g reines Material mit einem Schmelzpunkt 170 bis 172
° C.
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Im UV-Spektrum ist keine konjugierte Doppelbindung mehr nachweisbar.
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Durch Behandeln mit Natronlauge in methanvlischer Lösung erhält man
das Ausgangsmaterial quantitativ zurück. Bei der gebildeten Verbindung handelt es
sich daher um das 1-Methylenandrosten-17ß-ol-3-on.
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Beispiel 6 500 mg 1,17a-Dimethyl-d1-androsten-17ß-ol-3-on (1,57 mMol)
werden in 32 ml Tetrahydrofuran (absolut) gelöst. Man kühlt die Lösung auf -20°C.
ab und gibt unter Rühren und schwachem Stickstoffstrom 3,2 mMol Kalium-tert.butylat,
in 3,2 ml tert. Butanol gelöst, hinzu. Man rührt bei dieser Temperatur 30 Minuten
nach, erwärmt dann auf 0°C und fügt 32 ml gesättigte Ammonchloridlösung zu.
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Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhält man 488 mg
Rohprodukt. Nach Chromatographie an Silicagel (mit 100/, Wasser) erhält man 300
mg reines, bei E" inaktives Material. Es wird aus Isopropyläther umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 156 bis 157°C.
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Durch Behandeln mit Natronlauge kann es in das Ausgangsmaterial zurückgelagert
werden. Es handelt sich daher um 1-Methylen-I7a-methyt-androstan-173-ol-3-on.